Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble INSERM U 578

La résistance bactérienne est-t-elle associée à une augmentation de la mortalité des infections graves?

Journée OUTCOMEREA Paris – 22 juin 2006

 Les taux bruts de mortalité liées aux infections graves sont constamment plus élevés en cas de résistance  Quand on n’est pas traité on meurt

Augmentation de la mortalité?

S Cosgrove, CID 2003:36, 53

 Les taux bruts de mortalité liées aux infections graves sont constamment plus élevés en cas de résistance  Quand on n’est pas traité on meurt

Des questions ???

Pourquoi ça n’est pas aussi simple?

Virulence et résistance bactérienne Le taux brut de mortalité es plus élevé et

pourtant les conséquences cliniques sont similaires

Facteurs de confusion entre BMR et mortalité L’inadéquation de l’antibiothérapie Population, exposée différente Estimation difficile

Antibiotic resistant bacteria are less virulent…

« when resistance occurs as a consequence of a genetic alteration in a housekeeping gene (ribosome function, cell wall construction, biosynthetic pathway, DNA machinery)…an evolutionary mechanism has deviated from its functional optimum. Resistance should have a direct cost in bacterial fitness. The location of antibiotic resistance in accessory gene elements probably reduces the « direct » costs, but at the expense of the indirect costs of the elements themselves.

In both cases, antibiotic resistance should have a fitness cost which might reduce bacterial virulence »

Martinez & Baquero – Clinical Microbiology reviews – 2002; 647-679

Virulence and resistance

Infecting dose 50 LD 50 MSSA N=7 4.7

8.2

MRSA N=13 7.1

9 p 0.001

0.001

Mizobuchi S- Microbiol Immunol 1994;38(8):599-605

16 clinical VRSA strains from seven countries were subjected to serial daily passage on free medium on medium with 4µg/ml of vancomycin

Parental (MIC 8) Sensitive (MIC 2) Resistant (MIC 9) Mu 50 strains use 2.3 more glucose than Mu50-P35  Increase in the energy expenditure  In the cell wall size (35.02 nm)  Increase in the doubling time (decrease in virulence)

Etude de la production d’enterotoxine A-D et TSST-1 181 souches MRSA cliniques et 100 souches MSSA .09

Comparaison du génome de trois souches de SDMR 2 souches de SDMR « nosocomiaux » et une souche de SDMR communautaire MW2 :

Présence de 18 toxines absentes des 2 autres souches Présence de l’entérotoxine H

En culture :

Surnageant, présence de 10 fois plus de cellules T activées Taux de croissance supérieur, temps de dédoublement de 23.5 min (vs 34.8 et 46.8)

Baba et al, Lancet 2002

Impact clinique de la résistance

The rate of complications associated with VAP is not different between MRSA and MSSA

Septic shock Acute renal failure Neurological alteration Hepatic alteration Respiratory distress DIC MRSA N=32 43% 50% 22% 13% 21% 3% MSSA N=54 33% 37% 17% 11% 37% 2%

Gonzalez et al – CID 99

Gravité différente ? Donc conséquences différentes?

Combes et al, AJRCCM 2004

Gravité différente ? Donc conséquences différentes?

Combes et al, AJRCCM 2004

Relation complexe entre résistance et mortalité

• Biais évidents • Biais cachés • Estimation incomplète

Facteurs de confusion

Facteur de risque d’IN Facteur de risque de colonisation Facteurs de risque de décès

Severité Procedures

Antibiotiques Durée d’exposition Adéquation des AB

Un facteur de confusion majeur est l’adéquation de l’antibiothérapie

AB adéquats

?

BMR Risque de DC

Pneumococcal bacteremia with especial reference to bacteremic pneumococcal pneumonia.

Austrian R & Gold J, Annals of Internal Medicine, 1964, 60: 759-776.

What is antibiotic resistant bacterias?

• Multiple resistant bacterias?

– MRSA, P.aeruginosa, A. baumannii, ESBL, ERV • Pan resistant bacterias? (tuberculosis) If panresistance Not treated  Risk of death

When bacterias are panresistant, infectious diseases always cause some degree of increase in the risk of death

MRB is associated with a higher rate of inadequate therapy

35 30 25 20 15 10 5 0 PA SA AS Other KP ES SP

Ranking of bacterial pathogens associated with inadequate antibiotic treatment (from Luna 1997, Alvarez Lerma 1996, Rello 1997, Kollef 1998) « Most episodes of inadequate antibiotic treatment were attributed to potentially antibiotic-resistant gram negative bacteria…S aureus was the second most cause of inadequate treatment, with most strains being methicillin resistant »

Kollef M – Clin Infect Dis 2003; 31:S131

Inappropriate initial AB therapy

Garrouste-Orgeas et al – Clin Infect Dis – 2006; 42:1118

Clin Infect Dis 1999; 29:1171

32 MRSA-P 22 Abx appropriate 10 Abx inapproriate 54 MSSA-P 41 Abx appropriate 13 Abx inapproriate 10 Deaths (100%) 63 episodes appropriately treated 22 glycopeptides 11 deaths (50%) 17 glycopeptides 12 Deaths (93%) 24 other 8 deaths (47%)

P=0.17

6 deaths (25%)

Vancomycin less effective in

S. aureus

pneumonia?

63 patients treated appropriately

Septic shock Vancomycin treatment aOR* 61,5 14,5 CI 95 % 5,7 – 672 1,4 – 146 Respiratory distress 8,3 1,5 – 46

Risk factor of death at the last step of the logistic regression

Gonzalez C et al.

Clin Infect Dis 1999; 29: 1171-1177.

10 9 8 7 6 5 4 0

Bactericidal titer nafcillin

vs

. vancomycin

MIC x 4 4 8 12 16 Control Nafcillin Vancomycin 20

P<0.01

24

Small PM

et al

– AAC 1990; 34:1227

E L F v a n c o

Vancomycin in the BAL fluid

from Lamer et al AAC 1993

Résistance: plus d’antibiotiques miracles…

• • • • Utilisez l’ensemble de l’information (examen direct, ecologie, AB préalables)

Timsit et al – Intensive Care Med 2001; 27:640

– Dans ces conditions taux d’adéquation idem: MSSA: 86.1% vs MRSA: 76.8, p=0.2

Zahar et al – Clin Infect Dis2005

Consultation infectiologues

Byl et al – Clin Infect Dis 1999; 29:60

Traitement initial large et désescalade secondaire

Trouillet et al – AJRCCM 1998; 157:531

En cas de niveau de résistance exceptionnelle utlisez la pharmacocinétique et les dosages

Schentag JJ – Crit Care Med 2001; N100

Kim et al CID 2003

Interaction gravité-adéquation des antibiotiques

% DC 60 50 40 30 20 10 0 56 59 LOD>4 37 7 LOD<=4 Inadéquate adéquate

Clec’h C et al – Intens Care Med; 2004; 30:1327

Facteurs de confusion

Facteur de risque d’IN Facteur de risque de colonisation Facteurs de risque de décès

Durée de séjour

Durée de séjour avant pneumonie nosocomiale à SARM

Gonzalez 1999 Rello 1994 (ventil.) Pujol 1998 (Ventil.) Pujol 1998 (Hôpital) Combes 2004 (Ventil.) Zahar 2005 (Ventil.) DS (jours) MSSA 7.2

8.1

6 9.7

10 6 MRSA 24.3

11.9

18.7

26.2

19 12 <.01

Dans les PAVM, la durée de Ventilation est un facteur de risque indépendant de DC

Combes AJRCCM 2004

<0.0001

0.002

Dans toutes ces études le taux brut de mortalité était supérieur pour les SARM…

Duration of MV before VAP is an independent outcome predictor

Factor OR (95% CI) P value Age 1.03 (1.01-1.05) 0.004

MV duration prior VAP Day 1 ODIN score Methicillin resistance

1.04 (1.01-1.06) 0.02

1.91 (1.35-2.71) 1.36 (0.66-2.82) 0.0003

0.4

Hospital mortality (Table E7 – electronic supplement)

AJRCCM 2004; 170:786

Durée de séjour avant bactériémie à SARM

• La durée de séjour avant bactériémie à

S. aureus

est un facteur de risque de meticilino-résistance et de décès…

Blot 2002 Craven 83 French 90 Harbarth 98 Hershow 92 Lewis 85 Marty 93 Misushima 94 Mylotte 96 Pujol 94 Romero-Vivas 95 Selvey 2000 Soriano 2000 LOS (days) MSSA 10 28 8.4

8 8 19 15 23 3.2

14 14 6 8.3

MRSA 29 40 21.4

32 18 20 23 43 15.3

27 32 16 18

P<0.005

Length of stay before bacteremia

Hurley JC – Clin Infect Dis 2003; 37:866-868

Le but de toute procédure d’appariement et d’ajustement..est de comparer des populations en tout point similaire sauf la methicillino-résistance . Et moi 20.!!!

J’ai 6 jours…

Outcomerea study group (65 MSSA, 69 MRSA VAP)

Length of ICU stay before SA-VAP

4 2 0 12 10 8 6 18 16 14 MRSA MSSA 3-4 5-6 7-8 9-10

Duration of MV before VAP ICU death Hospital death

11-12 13-14 15-16 17-18 19-20

Day of the S. aureus - VAP

21-22

MRSA-VAP 12 (8-21) 34 (49.3) 41 (59.4)

23-24

MSSA-VAP 6 (4-14) 19 (29.2) 26 (40.0)

25-27 28-30 31-34

p 0.0002

0.0177

0.0246

>=35

Zahar et al; Clin Infect Dis 2005; 41 :1224-31

In studies in which previous duration of ICU stay was taken into account MRSA VAP was not associated with an increase in the risk of death

ICU death: Hospital death: OR= 1.51 (0.56-4.08), p=0.42

OR=0.98 (0.36-2.66), p=0.96

Zahar et al – 2005

In studies in which treatments followed these guidelines Methicillin resistance was not associated with an increase in the risk of death

28-day mortality: OR=1.72 (0.73-4.05) p=0.22

(appropriate treatment only) Combes et al 2004

ICU death OR=0.82 [0.1-6.95] p=0.85 hospital death OR=0.506 95%CI [0.06-4.13] p=0.52

(appropriately treated subgroup only) Zahar et al – 2005

• Bactériémie: étude exposés-non exposés – Appariement sur la durée de séjour préalable, la gravité, les comorbidités, l’âge – Mortalité hospitalière =34% dans les deux groupes OR DC= 1 (0.4-2.5) – Pas différences entre les deux groupes : • Durée de séjour, • Durée de traitement, • Gravité de l'infection • Complications

Harbarth S et al- Arch Intern Med 1998

Résistance et mortalité

• Les bactéries résistantes sont moins virulentes • Les patients avec des BMR sont différents • La panrésistance est exceptionnelle • L’antibiothérapie peut être optimisée Association false

Diapositives http://www.outcomerea.org

• Des gènes de virulence peuvent être associés à des gènes de resistance • L’antibiothérapie inadéquate tue • En cas de pan-résistance A ssociation true