Transcript Slide 1

A kalcimimetikum szerepe
a hemodializáltak sHPT kezelésében
Dr. Csiky Botond
egyetemi docens / orvos-igazgató
FMC Dialízis Centrum, Pécs
Pécsi Tudományegyetem ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum
Az előadás az Amgen
megbízásából készült.
A kalcimimetikum szerepe a
hemodializáltak sHPT kezelésében
Dr. Csiky Botond
FMC Dialízis Centrum, Pécs
PTE II.sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum, Pécs
Vázlat
A secunder hyperparathyreoidismus (sHPT) áttekintése
A secunder HPT hatása a csont és ásványianyag háztartásra
• Laboratóriumi eltérések
•
•
Csonttörés
Parathyreoidectomia
A secunder HPT cardiovascularis hatásai
• Calcificatio és bal kamra hypertrophia
• Halálozás
A secunder HPT következménye: EVOLVE
A secunder HPT a Krónikus VeseelégtelenségCsont- és Ásványanyag Zavar (CKD-MBD) része
Csont
betegség
Calcificatio
• Vascularis calcificatio
• Szöveti calcificatio
• Érfali merevség (stiffness)
• Emelkedett
- PTH
- Foszfor
- FGF-23
- Alkalikus foszfatáz
Secunder HPT
Laboratóriumi
eltérések
• Abnormális csont
morfológia
- Turnover
- Mineralizáció
- Tömeg
- Hosszanti növekedés
- Erő
• Csökkent
- 1,25(OH)2D3
- Kalcium
FGF-23 = fibroblast growth factor-23.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. Kidney Int. 2009;76 (Suppl 113):S1–S130.
A secunder HPT és a CKD-MBD hatása a csont és
ásványianyag háztartásra
Csont és ásványianyag
• Laboratóriumi eltérések
• Csonttörés
• Parathyreoidectomia
PTH veseelégtelenségben
1814 krónikus veseelégtelen beteg
keresztmetszeti vizsgálata
100
Betegek (%)
80
Kálcium< 8,4 mg/dL
Foszfor> 4,6 mg/dL
iPTH > 65 pg/mL
60
40
20
0
> 80
79–70
69–60
(n = 61) (n = 117) (n = 230)
59–50
49–40
39–30
29–20
(n = 396) (n = 355) (n = 358) (n = 204)
eGFR (mL/min/1,73 m2)
eGFR = becsült glomeruláris filtrációs ráta.
Átvéve: Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38., Figure 4.
< 20
(n = 93)
PTH szint és dializált betegek mortalitása
Nem illesztett
Case-mix
Case-mix & MICS
2,0
1,6
Referencia csoport
N ~ 40000 (95% CI)
1,4
*
1,2
1,0
0,8
N = 58058
1,5
1
0,6
0,0
Össz-halálozás kockázata (HR)
Halálozás relatív kockázata
(n = 34543)
1,8
< 150
150–300
300–600
> 600
Plazma PTH1
(pg/mL)
Cox time-dependent model.
MICS = malnutritio-inflammatio-cachexia szindróma.
1. Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218., Figure 5.
0,9
< 100
100– 200– 300– 400– 500– 600–
199.9 299.9 399.9 499.9 599.9 699.9
≥ 700
Szérum Intact PTH2
(pg/mL)
2. Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:771–780. ,Figure 4.
Halálozás relatív kockázata (95% CI)
Halálozási kockázat és a laboratóriumi
célértékek elérése
Három
cél
Két
cél
Egy cél
sem
Egy
cél
1,8
1.51
1.39
1,6
1.21
1,4
1.20
1.37
1.35
1.15
1,2
1.00
1,0
0,8
Mind
(Referencia)
iPTH
és P
iPTH
és Ca
Ca és P
P
iPTH
Ca
Egyik
sem
A csoportok a célok kiinduláskori értékei alapján lettek meghatározva
N = 22937
KDOQI™ a National Kidney Foundation, Inc. Védjegye.
*A célok a 2003-as KDOQI™ irányelveken alapultak: PTH 150 -300 pg/mL, Ca a normál tartományon belül
(gyakorlatilag az alsó határ 8.4 -9.5 mg/dL), foszfor 3.5 -5.5 mg/dL, és Ca x P < 55 mg2/dL2.
Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1423-1429.
Cinacalcet a dializált vesebetegek secunder
HPT-ának kezelésében

Laboratóriumi értékek
Laboratóriumi paraméterek változása
cinacalcet kezelés során (fázis III.-as vizsgálatok)
iPTH
Kontroll
Mimpara®
Median iPTH (pg/mL)
600
500
400
300
200
Kezelési céltartomány: 150–300 pg/mL
100
0
B
2
4
6
8
10
n=471
n=663
12
14
n=410
n=547
Szérum kálcium
10.2
16 18 20
Hetek száma
22
24
Median szérum kálcium (mg/dL)
700
Mimpara®
9.8
9.6
9.4
9.2
9.0
8.8
Kezelési céltartomány: 8.4–9.5 mg/dL
8.6
8.4
8.2
26
Kontroll
10.0
B
2
4
6
8
10
n=471
n=663
n=366
n=473
Mimpara®
22
24
26
n=368
n=471
Kontroll
Mimpara®
60
6.0
5.8
5.6
5.4
5.2
5.0
Kezelési céltartomány: 3.5–5.5 mg/dL
4.8
4.6
16 18 20
Hetek száma
Ca x P
65
B
2
n= 471
n= 663
4
6
8
10
12
n=409
n=547
14
16 18
Week
20
22
Átvéve:Moe S et al. Kidney Int 2005;67:760-771 , Figure 2.
24
26
n=363
n=466
Median Ca x P (mg2/dL2)
Median szérum foszfor (mg/dL)
Kontroll
14
n=412
n=555
Szérum foszfor
6.4
6.2
12
55
50
45
Kezelési Céltartomány: <55 mg2/dL2
40
B
2
n=471
n=662
4
6
8
10
12
n=408
n=545
14
16 18
Week
20
22
24
26
n=363
n=466
A secunder HPT és a CKD-MBD hatása a
csont és ásványianyag háztartásra
Csont és ásványianyag
• Laboratóriumi eltérések
• Csonttörés
• Parathyreoidectomia
A csont és ásványianyag háztartás rendellenességei
fokozzák a csonttörés kockázatát
Renalis osteodystrophia (ROD) a veseelégtelenség 3-5
stádiumában manifesztálódik
 ROD a csont strukturális egységének elvesztésével,
fokozott törékenységgel és törésekkel társul
 Csonttörések gyakorisága dializált betegekben 10% 47%; >50 év esetén 50%
 A csípőtáji törés gyakorisága 4,4x magasabb, mint az
átlagnépességben

Alem AM, et al. Kidney Int. 2000;58:396–399.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. Kidney Int. 2009;76 (Suppl 113):S1–S130.
Csípőtáji törés előfordulása haemodializáltak
között és az átlagnépességben
DOPPS
Átlagnépesség
8000
6667
Nők
7000
Férfiak
6000
1538
1470
2439
690
526
200
40
312
1190
30
320
1000
535
2000
985
3000
559
3136
4000
3280
5000
100
Csípőtáji törés éves előfordulása,
per 100 000 beteg
A DOPPS (2002-2003) és a US Department of Health and Human Services (2000) adatai
alapján a csípőtáji törés gyakorisága az Egyesült Államokban
0
55-64
65-74
75-84
85+
45-54
Korcsoportok
Átvéve: Jadoul M. Kidney Int. 2006;70:1358-1366., Figure 1.
55-64
65-74
75-84
85+
Csonttörések kockázata a PTH szint függvényében
PTH < 150 pg/mL (P < 0.01)
PTH 150 to 300 pg/mL
PTH > 300 pg/mL (P < 0.001)
Törésmentesség valószínűsége
(%)
100
90
80
70
462 hemodializált beteg
60
50
0
12
24
36
Megfigyelési idő (hónap)
Átvéve: Iimori S, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:345-351.Figure 1/A
48
60
Dializált betegek túlélési esélye csípőtáji törést
követően
1,00
Törés nélkül
Töréssel
Túlélés
0,75
0,50
0,25
0,00
0
1
3
2
Idő (év)
N = 7636 dializált beteg töréssel
N = 22896 dializált beteg törés nélkül
Átvéve: Mittalhenkle A, et al. Am J Kidney Dis. 2004;44:672-679, Figure 1/A
4
5
Cinacalcet a dializált vesebetegek secunder
HPT-ának kezelésében

Cinacalcet hatása a csonttörésekre
Cinacalcet hatás a csonttörés kockázatára
Eseménymentesség valószínűsége
1,00
0,95
0,90
P = 0,04
0,85
4 hasonlóan tervezett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat
Placebo
0,80
Cinacalcet
0,75
Hét
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Placebo n = 487
470
445
419
404
383
367
314
136
132
120
117
112
109
Cinacalcet n = 697
656
614
574
554
513
485
392
132
131
125
115
110
106
Minden beteg standard kezelésben részesült foszfát kötők és D-vitamin vonatkozásában ha szükség volt rá.
Átvéve:Cunningham J, et al. Kidney Int. 2005;68:1793-1800., Figure 1/C
A secunder HPT és a CKD-MBD hatása a
csont és ásványianyag háztartásra
Bone
Mineral
Csont
és and
ásványianyag
Laboratory abnormalities
•• Laboratóriumi
eltérések
Fracture
•• Csonttörés
Parathyroidectomy
•• Parathyreoidectomia
Mellékpajzsmirigy hyperplasia
Szekréció
Szintézis
Hyperplasia progressziója
Monoclonalis:
Polyclonalis:
PTH szint/
Betegség súlyossága
VDR
VDR
CaR
CaR
FGFR1
FGFR1
Klotho
Klotho
Normális
Adaptív
Diffuz
Hyperplasia
Percek
Órák/Napok
Pathologiás
Korai
Göbös
Nodularitás
Hetek/Évek
A progresszív mellékpajzsmirigy hyperplasia
növekvő sejtszámmal, mirigy mérettel, és göbök kialakulásával jellemezhető
Átvéve: Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F264.,
Átvéve: Komaba H, et al. Kidney Int. 2010;77:232-238.
Egyszerű
göb
Parathyreoidectomia

KDIGO®:
 CKD 3-5D stádiumában, súlyos secunder HPT
esetén, amennyiben az nem reagál a gyógyszeres
kezelésre, parathyreoidectomia ajánlott.
 Azon betegekben akik parathyreoidectomián estek
át a legtöbb esetben a biokémiai paraméterek
javulása figyelhető meg.
 Secunder HPT-ben, randomizált, kontrollált klinikai
vizsgálatok hiányában nehéz összehasonlítani a
gyógyszeres és sebészi kezeléseket.
KDIGO® a National Kidney Foundation, Inc. védjegye
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. Kidney Int. 2009;76 (Suppl 113):S1–S130.
PTH szint és parathyreoidectomia
A Medicare, valamint a Dialysis Morbidity and Mortality Study (DMMS), 1, 3 és 4 hullám adatainak retrospektív
elemzésével, 10588 hemodializált beteg, átlagos követési idő 3,6 év
Parathyreoidectomia
illesztett előfordulási aránya
15
13,81
P < 0,0001
10
6,50
P < 0,0001
5
3,50
2,41
1,00
P = 0,0139
≤ 37
38-98
P = 0,0002
0
99-210
PTH (pg/mL)
Átvéve:Slinin Y, et al. Hemodial Int. 2007;11:62-71.
211-480
> 480
Combnyaktörés kockázata nagyobb
parathyreoidectomia után
Dialysis Outcomes Practice Patterns Study elemzése 8978 hemodializált, parathyreoidectomizált vagy nélküli beteg adatainak
feldolgozásával (2002-2004)
2,0
Combnyaktörés illesztett kockázaa
1,8
1,7
1,6
1,4
1,2
1,0
1,0
0,8
0,6
0,4
P = 0,02
0,2
0,0
Parathyreoidectomia nélkül
Átvéve: Jadoul M, et al. Kidney Int. 2006;70:1358-1366.
Parathyreoidectomiával
A hyperparathyreosis gyakran fennmarad vagy
visszatér parathyreoidectomia után
20 totális parathyreoidectomián átesett krónikus veseelégtelen beteg adatainak retrospektív vizsgálata a secunder HPT
kiújulásának vizsgálatára, átlagosan 46,8 hónap követési idő alatt
100%
Betegek aránya (%)
80%
75%
60%
35%
40%
15%
20%
0%
Dectable PTH Levels Recurrent Secondary Severe Recurrent
HPT
Secondary HPT
Recurrens secunder HPT = iPTH > 62 pg/mL
Súlyos recurrens secunder HPT = iPTH > 300 pg/mL
Átvéve: Stratton J, et al. Nephron Clin Pract. 2003;95:c15-c22.
Cinacalcet a dializált vesebetegek secunder
HPT-ának kezelésében

Cinalcalcet hatása a parathyreoidectomiára
A cinacalcet kezelés hatása a
mellékpajzsmirigy térfogatára
Átlagos (± SEM) mellékpajzsmirigy térfogat mérése ultrahangos vizsgálattal történt cinacalcet kezelés előtt és
a kezelés 26. valamint 52. hetében
Mellékpajzsmirgyek átlagos
térfogata (mm3)
P = 0,016
P = 0,12
1000
900
800
700
600
P = 0,048
P = 0,055
200
150
100
50
0
Kiindulás
26. hét
52. hét
Kiindulási térfogat < 500 mm3
(vizsgált mellékpajzsmirigy = 155)
Átvéve: Komaba H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:2305-2314.
Kiindulás
26. hét
52. hét
Kiindulási térfogat≥ 500 mm3
(vizsgált mellékpajzsmirigy= 155)
Cinacalcet kezelés hatása a
parathyreoidectomia szükségességére
Eseménymentesség valószínűsége
1,00
0,95
P = 0,0009
0,90
4 randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat
0,85
0,80
Placebo
Cinacalcet
0,75
Hét
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Placebo n = 487
475
461
444
426
411
396
240
153
146
136
134
132
128
Cinacalcet n = 697
670
639
601
584
552
526
275
152
143
137
128
127
121
Minden beteg standard kezelésben részesült foszfát kötők és D-vitamin vonatkozásában, ha szükség volt rá.
Átvéve:Cunningham J, et al. Kidney Int. 2005;68:1793-1800. ,Figure 1/A
Secunder HPT és CKD-MBD következményei
Cardiovascularis
• Kalcifikáció és bal kamrai hypertrophia
• Cardiovascularis halálozás
Coronaria kalcifikáció veseelégtelen betegekben
Coronaria kalcifikáció előfordulása
(%)
Három független klinikai vizsgálat igazolta, hogy a dializált vesebetegek
többségének van igazolt coronaria kalcifikációja*
90
83
80
70
64
60
50
40
40
30
20
10
0
Predializált
n = 851
Dialízis kezdete
N = 1292
Dialízis kezelés
N = 2053
*Coronaria kalcifikáció került megállapításra ha artériás vagy billentyűkalcifikáció volt észlelhető elektron sugár tomográfiával, vagy spirál CT-vel.
1. Átvéve: Russo D, et al. Am J Kidney Dis. 2004;44:1024-1030; 2. Átvéve:Spiegel DM, et al. Hemodial Int. 2004;8:265-272; 3. Átvéve: Raggi P, et al. J
Am Coll Cardiol. 2002;39:695-701
PTH szint és coronaria kalcifikáció
197 dializált beteg coronaria arteria kalcifikációs (CAC) pontszámának elemzése
5000
Coronaria artéria kalcifikációs
score (HU)
4500
4000
P < 0,01
3500
3000
2500
2000
1872,7
1500
1000
500
1202,8
624,7
866,4
0
0 - 150
150 - 300
300 - 600
(n = 40)
(n = 51)
(n = 54)
iPTH csoportok (pg/mL)
HU = Hounsfield egység
Átvéve: Coen G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:3262-3267.
> 600
(n = 52)
Coronaria Artéria Calcificatiós (CAC) érték a
mortalitás független prediktora dializált betegekben
Esemény-vezérelt vizsgálat (%)
A Coronaria Artéria Calcificatiós érték, mint a mortalitás prediktora, 166 hemodializált betegnél
Rizikó számok
CAC 0
CAC 1-100
CAC 101-400
CAC 400+
100
CAC 0
Esemény előfordulás: 11,1% (2/18)
CAC 1-100
Esemény előfordulás: 18,7% (9/48)
80
60
CAC 101-400
Esemény előfordulás: 32,1% (9/28)
40
CAC ≥ 400
Esemény előfordulás: 41,7% (30/72)
20
0
0
12
24
18
48
28
72
16
42
21
59
15
35
17
44
Átvéve: Shantouf RS, et al. Am J Nephrol. 2010;31:419-425.
36
48
Követés (hónapok)
10
26
10
16
9
18
8
9
60
72
5
6
2
2
3
1
0
0
Vascularis kalcifikáció és a bal kamra hypertrophia
kialakulása
Vascularis
calcificatio
Coronaria
perfúzió
DBP
Érfali merevség
(Stiffness)
SBP
LV
afterload
Pulzus-hullám
terjedési
sebesség
•
A LVH összefüggést mutat a ritmuszavarok, hirtelen halál, szívelégtelenség és az
ischaemiás szívbetegség kialakulásával.
Átvéve: Taddei S, et al. Heart Fail Review. 2011;16:615-620.
LVH
Calcificatio és emelkedett pulzushullám terjedési
sebesség (PWV) kapcsolata a bal kamra
hypertrophiával
49 hemodializált beteg CT és echocardiographiás vizsgálata alapján
r = 0,439
P = 0,0014
LVMI (g/m2)
280
280
260
260
240
240
220
220
200
200
180
180
160
160
140
140
120
120
r = 0,467
P = 0,0006
100
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
PWV (cm/s)
PWV = pulse wave velocity (pulzushullám terjedési sebesség) ; ACI = aortic calcification index .
LVMI = Left ventricular mass index; cm/s = Centimeters/second
Átvéve: Nitta K, et al. Hypertens Res. 2004;27:47-52.
ACI (%)
SHPT és bal kamra hypertrophia
N = 130 hemodializált beteg1
N = 41 hemodializált beteg2
PTH < 100 pg/mL
240
300
LVM index (g/m2)
LVMI
210
180
150
120
90
r = 0,415
P ≤ 0,0001
PTH 100-280 pg/mL
PTH > 280 pg/mL
Összes beteg: r = 0,34, P = 0,03
PTH > 280 pg/mL: r = 0,62, P = 0,003
250
200
150
100
50
60
0
0
20
40
60
80
100
120
iPTH (pg/mL)
0
400
800
1,200
1,600
iPTH (pg/mL)
LVMI = left ventricular mass index (bal kamrai izomtömeg index)
1. Átvéve: Al-Hilali N, et al. Indian J Nephrol. 2009;19:153-157. 2. Átvéve: Randon RB, et al. Braz J Med Biol Res. 2005;38;1409-1416.
2,000
Bal kamra hypertrophia és mortalitás dializált
betegekben
Adjusted Cox Survival Curves
Dialysis Morbidity and Mortality Study Wave 2 analízise a bal kamra hypertrophia mortalitásra kifejtett hatására
2584 új dializált betegben
1,0
No LVH
0,8
LVH
0,6
0,4
0
100
200
300
400
500
600
700
Idő (napok)
Bal kamra hypertrophiás betegekben a halálozás kockázata 61% volt 1 év múlva (P < 0.01),
36% 2 év múlva (P < 0.05), és 29% a 2. év után (P < 0.01)
Az adatokat a vizsgálat kezdetén az életkorhoz, nemhez, és rasszhoz illesztették.
Átvéve: Stack AG, et al. Am J Kidney Dis. 2002;40:1202-1210.
Cinacalcet a dializált vesebetegek secunder HPTának kezelésében

Cinalcalcet hatása a calcificatiora és bal kamrai
hypertrophiára (LVH)
ADVANCE vizsgálat
Előnyösebb
a cinacalcet csoport
Agatston Score
Volume Score
Előnyösebb
a kontroll csoport
Coronaria Arteria
Aorta thoracica
Aorta billentyű
Mitralis billentyű
-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
Stratum-adjusted Median Treatment Difference 95% CI (% Calcification Change)
Total coronaria arteria calcificatio score (Agatston módszer) volt az elsődleges végpont.
A csoportok közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.
Az elsődleges és másodlagos végpontok az Agatston score –on alapultak. Volume score értékek egy kiegészítő vizsgálat részei
voltak.
Átvéve: Raggi P, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:1327-1339.
Cinacalcet hatása a bal kamra izomtömeg
indexre az aorta pulzushullám terjedési
sebességre
Prospektív 12 hónapos vizsgálat : aorta pulzus hullám terjedési sebesség (PWV) és bal kamrai izomtömeg cinacalcet
terápia előtt és után, 21 hemodializált betegnél
LV Mass Index (g/m2)
250
200
166,6
156,1
150
100
50
0
Kiindulás
Követés
Átvéve: Bonet J, et al. Clin Nephrol. 2011;75:181-187.
Aorta Pulzushullám Terjedési Sebesség (m/sg)
P = 0,063
P = 0,03
12
10
9,35
8,66
8
6
4
2
0
Kiindulás
Követés
Secunder HPT és CKD-MBD cardiovascularis
következményei
Cardiovascularis
• Calcificatio és bal kamrai hypertrophia (LVH)
• Cardiovascularis halálozás
Cardiovascularis betegségek a halálozás
legfontosabb tényezői dializált betegekben
Dializált betegek halálozásának okai az USA-ban (2001-2007)1
33%
38%
Cardiovascular
CVA
Infection
Withdrawal
4%
10%
4%
11%
Malignancy
All others
CVA = Cerebrovascularis esemény
1. US Renal Data System. USRDS 2011 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. 2011.
2. Sarnak MJ, et al. Circulation. 2003;108:2154-2169.
Cinacalcet a dializált vesebetegek secunder
HPT-ának kezelésében

Cinalcalcet hatása a cardiovascularis mortalitásra
A cinacalcet kezelés alacsonyabb össz-, és
cardiovascularis mortalitással járt dializált,
sHPT-ban szenvedő betegekben
A cinacalcet kezelés mortalitásra kifejtett hatásának 26 hónapos prospektív
obszervációs analízise 19186 hemodializált betegnél.
1,2
Kockázat (95% CI)
1
P < 0.0001 minden összehasonlításban
összehasonlítva cinacalcetet nem szedő
betegekkel
Nem illesztett
Illesztett*
1,0
0,8
0,73
0,74
0,78
0,76
0,6
0,4
0,2
0,0
Non-Cinacalcet beteg
Összhalálozás
(n = 13 210)
Cinacalcet beteg
Összhalálozás
(n = 5976)
CV halálozás
*Illesztve demográfiai jellemzőkhöz, kísérőbetegségekhez, kórházi napokhoz, vérnyerési helyhez, és laboratóriumi eredményekhez.
Minden beteg kapott D-vitamin analógot.
Átvéve: Block GA, et al. Kidney Int. 2010;78:578-589.
EVOLVE™ vizsgálat felépítése
EVOLVE™ = Evaluation of Cinacalcet Therapy to Lower Cardiovascular Events.
EVOLVE™ vizsgálat felépítése
Vizsgálati populáció
• felnőtt
• Hemodializált
• iPTH  300 pg/mL
• Ca  8,4 mg/dL
• Ca x P  45 mg2/dL2
Placebo és standard kezelés (n = 1900)
Design – randomizált (1:1), kettős-vak, placebo-kontrollált
1882 Esemény; Terápiás hatás 20%; Alpha 0,044; Power 88%
Cinacalcet és standard kezelés(n = 1900)
Elsődleges végpont
Másodlagos végpont
Az eseményig eltelt idő:
• Klinikai csonttörések
Standard kezelés
tartalmazza:
• Mortalitás
• Parathyreoidectomia
• Vitamin D sterolok
• Myocardialis infarktus
• Cardiovascularis mortalitás
• Foszfátkötők
• Myocardialis ischaemia
• Stroke
fexibilis alkalmazását.
• Szívelégtelenség
• Cardialis esemény
• Perifériás vascularis
esemény
External Committees
• Executive Committee
• Clinical Endpoint Adjudication Committee (Duke)
• Data Monitoring Committee
• Independent Statistical Group (Frontier)
Összefoglalás:
Secunder HPT és CKD-MBD következményei
 Csont és ásványianyagcsere zavar:
• Biokémiai eltérések
• Törések
• Parathyreoidectomia
 Cardiovasculáris következmények:
• Coronaria artéria kalcifikáció
• LVH
A csont és ásványianyagcsere zavar és cardiovascularis
következményei a dializált betegek magas mortalitási rizikójával
járnak.
Rövidített alkalmazási előírás
Mimpara 30 mg, 60 mg filmtabletta
Terápiás
javallatok A szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelése végstádiumú
veseelégtelenségben (ESRD [end-stage renal disease]) szenvedő betegeknél, fenntartó dialízis
terápia esetén. A Mimpara alkalmazható olyan terápiás gyakorlat részeként, amely szükség esetén
foszfátkötő szereket és/vagy D-vitamin szterolokat foglalhat magában.
Hypercalcaemia csökkentése:
• a mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél.
• a primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegeknél, akiknél a szérum kalciumszintek alapján
(ahogy az a vonatkozó kezelési protokollokban meghatározásra került) a parathyroidectomia javallt
lenne, de az klinikailag nem megfelelő/nem kivitelezhető vagy ellenjavallt.
Adagolás és alkalmazás Szájon át történő alkalmazásra. Javasolt a Mimpara-t étkezés közben vagy
röviddel azt követően bevenni, mivel vizsgálatok során kimutatták, hogy a cinakalcet biohasznosulása
étkezés során történő bevétel mellett fokozódik. A tablettákat egészben kell bevenni és nem szabad
kisebb részekre osztani. Májkárosodás Nem szükséges a kezdő adag módosítása, de a közepes
fokú, ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket a dózisemelés és a fenntartó kezelés során
szoros orvosi ellenőrzésben kell részesíteni.
Szekunder hyperparathyreosis Felnőttek és időskorúak (> 65 év) A javasolt kezdő dózis felnőtteknek
naponta egyszer 30 mg. A Mimpara adagját 2-4 hetes időközönként kell titrálni a napi egyszeri 180
mg maximális dózisig, a dializált betegeknél elérendő, az intakt PTH (iPTH) assay segítségével
meghatározott 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) parathormon (PTH) célkoncentráció eléréséhez. A
PTH értékeket a Mimpara bevételét követően legalább 12 órával kell meghatározni. A kezelés során
be kell tartani az aktuálisan érvényes kezelési protokollokat. A PTH értékét a Mimpara kezelés
megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1-4 héttel meg kell határozni. A PTH ellenőrzésére
a fenntartó kezelés alatt mintegy 1-3 havonta van szükség. A PTH koncentrációjának
meghatározására vagy intakt PTH (iPTH), vagy biointakt PTH (biPTH) assayt lehet alkalmazni; a
Mimpara-kezelés nem változtatja meg az iPTH és a biPTH közötti összefüggést. A dózistitrálás alatt a
szérum kalciumszintet gyakran kell ellenőrizni, valamint a Mimpara-kezelés megkezdése vagy
dózisának megváltoztatása után 1 héten belül. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a
szérum kalciumszintet kb. havonta kell meghatározni. Amennyiben a szérum kalciumszint a
normálérték alá csökkenne, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket, beleértve a kísérő terápia
módosítását is. Gyermekek és serdülőkorúak A Mimpara nem javasolt gyermekek és serdülőkorúak
számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Mellékpajzsmirigykarcinóma és primer hyperparathyreosis Felnőttek és időskorúak (> 65 év) A Mimpara javasolt kezdő
dózisa felnőtteknek naponta kétszer 30 mg. A Mimpara dózisát a szérum kalcium-koncentráció
normalizálása érdekében 2-4 hetes időközönként kell növelni a következő adagolási lépések szerint:
naponta kétszer 30 mg, naponta kétszer 60 mg, naponta kétszer 90 mg, naponta háromszor vagy
négyszer 90 mg, ahogyan az szükséges a szérum kalcium koncentrációnak a normálérték felső
határára vagy az alá történő csökkentéséhez. A klinikai vizsgálatokban a maximális dózis naponta
négyszer 90 mg volt. A Mimpara-kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának
megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell határozni a szérum kalciumszintet. A szükséges
fenntartó dózis elérését követően a szérum kalciumszintet 2-3 havonta kell meghatározni. A Mimpara
adag maximumra emelését követően a szérum kalciumszintet rendszeresen ellenőrizni kell; ha nem
sikerül fenntartani a szérum kalciumszint klinikailag releváns mértékű csökkenését, meg kell fontolni a
Mimpara-kezelés abbahagyását. Gyermekek és serdülőkorúak A Mimpara nem javasolt gyermekek és
serdülőkorúak számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Konvulzív görcsrohamok Klinikai vizsgálatokban a Mimpara-val kezelt betegek 1,4%-ában, míg a
placebóval kezelt betegek 0,7%-ában észleltek görcsrohamokat. Nem tisztázott, hogy mi a
görcsrohamok gyakorisága terén jelentett különbség alapja, de a szérum kalciumszint jelentős
csökkenése következtében a görcsküszöb alacsonyabbá válik. Hypotonia és/vagy a szívelégtelenség
rosszabbodása A posztmarketing biztonságossági megfigyelések során, károsodott kardiális funkciójú
betegekben, izolált, idioszinkráziás esetekben hypotoniát és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodását
jelentették, ahol nem lehetett teljesen kizárni, hogy az események összefüggésben álltak a cinakalcet
alkalmazásával, és amelyeket valószínűleg elősegített az alacsony szérum kalciumszint. A klinikai
vizsgálati adatok szerint a hypotonia a cinakalcet-et kapó betegek 7%-ában, és a placebót kapó
betegek 12%-ában fordult elő, a szívelégtelenség pedig a cinakalcet-et vagy placebót kapó betegek
2%-ában. Szérum kalcium A Mimpara kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegek esetében,
akiknek (albuminra korrigált) szérum kalciuma a normálérték alsó határa alatt van. Mivel a cinakalcet
csökkenti a szérum kalciumszintet, a betegeket gondosan ellenőrizni kell a hypocalcaemia esetleges
előfordulása tekintetében. Hypocalcaemia bekövetkezése esetén kalciumot tartalmazó foszfátkötő
szerek, D-vitamin szterolok és/vagy a dializáló oldat kalcium-koncentrációjának korrigálása
segítségével lehet emelni a szérum kalciumszintet. Amennyiben a hypocalcaemia továbbra is
fennmarad, csökkenteni kell a Mimpara dózisát, vagy abba kell hagyni annak alkalmazását. A
cinakalcet alkalmazása nem javallt nem dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. A
klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a cinakalcet-tel kezelt nem dializált, krónikus vesebetegségben
szenvedő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia (<8,4 mg/dl [2,1 mmol/l] szérum kalciumszint)
kockázata, a cinakalcet-tel kezelt dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel
összehasonlítva, valószínűleg az alacsonyabb kiindulási kalciumszintnek, és/vagy a maradék
vesefunkció meglétének köszönhetően. Általános Adinámiás csontelváltozások fejlődhetnek ki, ha a
krónikus szuppresszió miatt az iPTH segítségével mért PTH-szint tartósan a normálérték felső
határának másfélszerese alá csökken. Amennyiben a Mimpara-kezelésben részesülő betegeknél a
PTH-szint a javasolt céltartomány alá csökken, a Mimpara és/vagy a D-vitamin szterolok dózisát
csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni. Tesztoszteronszint A tesztoszteronszint
végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőknél gyakran található a normálérték alatt. Egy dializált,
végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával elvégzett vizsgálatban 6 hónap
elteltével a szabad tesztoszteronszint csökkenésének középértéke 31,3% volt a Mimpara-val kezelt
betegek esetében, míg 16,3% a placebo-csoportban. Ezen vizsgálat nyílt kiterjesztése egy 3 éves
periódus alatt nem igazolta sem a szabad, sem a teljes tesztoszteron-koncentráció további
csökkenését a Mimpara-val kezelt betegeknél. A szérum tesztoszteronszint említett csökkenéseinek
klinikai jelentősége nem ismeretes. Májkárosodás A cinakalcet plazmakoncentrációja közepes fokú ill.
súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh osztályozás) potenciálisan akár 2-4-szeresére is
megnövekedhet, ezért az ilyen betegek esetében a Mimpara óvatosan alkalmazandó és a kezelés
során szoros ellenőrzés szükséges. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp
laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a cinakalcet-re A
Mimpara dózisának módosítása válhat szükségessé az olyan esetekben, amikor a Mimparakezelésben részesülő beteget a CYP3A4 enzim valamilyen erős gátlószerével (pl. ketokonazol,
itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir) vagy indukálószerével (pl. rifampicin) kezdik el kezelni,
vagy az ilyen kezelés abbahagyására kerül sor.
Rövidített alkalmazási előírás
Az adag módosítása válhat szükségessé, ha a beteg dohányozni kezd, vagy abbahagyja a
dohányzást, ill. egy erős CYP1A2 gátlóval végzett egyidejű kezelés elindítása vagy abbahagyása
esetén, a CYP1A2 által közvetített metabolizmus indukciója következtében.. A cinakalcet hatása más
gyógyszerekre A cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere. Az egyidejűleg alkalmazott
gyógyszerek dózisainak korrekciója válhat szükségessé abban az esetben, ha a Mimpara
alkalmazása mellett individuálisan titrált, keskeny terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszereket
is adagolnak, amelyek lebontását elsősorban a CYP2D6 enzim végzi (pl. flekainid, propafenon,
metoprolol, dezipramin, nortriptilin, klomipramin). Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A cinakalcet terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai
információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat terhesség, szülés vagy születés utáni
fejlődés tekintetében. A Mimpara terhesség alatt csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható
előnyök meghaladják a magzatot fenyegető potenciális kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy a
cinakalcet kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Gondos előny/kockázat kiértékelés után el kell dönteni,
hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Mimpara-kezelést. Termékenység A cinakalcet
termékenységre kifejtett hatása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Az
állatkísérletekben nem volt a termékenységre kifejtett hatás.
Nemkívánatos hatások, mellékhatások Szekunder hyperparathyreosis A leggyakrabban jelentett
nemkívánatos hatás a hányinger és hányás volt, amely sorrendben a Mimpara-val kezelt betegek
31%-át, illetve 27%-át érintette. A betegek többsége esetében a hányinger és a hányás enyhemérsékelt súlyossági fokú, átmeneti jellegű volt.
További nemkívánatos hatások: Gyakori: anorexia, szédülés, paraesthesia, bőrkiütés, myalgia,
asthenia, hypokalcaemia, csökkent tesztoszteronszint. Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók,
görcsrohamok, dyspepsia, hasmenés. Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis A
Mimpara biztonsági profilja ezeknél a betegpopulációknál általában összhangban van a krónikus
veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében megfigyeltekkel. A leggyakoribb mellékhatások
ezeknél a betegpopulációknál a hányinger és a hányás voltak. Nem gyakran görcsrohamokat
jelentettek. Posztmarketing tapasztalat Cinakalcet-tel kezelt, károsodott kardiális funkciójú betegeknél
a hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodásának izolált, idioszinkráziás esetei fordultak elő.
Allergiás reakciók, beleértve az angioedemát és urticariát. Előfordulási gyakoriságuk a rendelkezésre
álló adatokból nem állapítható meg. Túladagolás Dialíziskezelésben részesülő betegeknél napi
egyszeri 300 mg-ig megnövelt dózisokat biztonságosan alkalmaztak. A Mimpara túladagolás
hypocalcaemiához vezethet. Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a hypocalcaemia okozta
panaszokat és tüneteket, illetve tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Mivel a cinakalcet
nagymértékben kötődik fehérjékhez, ezért a hemodialízis nem hatásos a túladagolás kezelésére.
Inkompatibilitások: Nem értelmezhető.
Felhasználhatósági időtartam 4 év.
Különleges tárolási előírások: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Csomagolás: 28 db filmtabletta
A forgalomba hozatali engedély számai: EU/1/04/292/002, 006
A szöveg ellenőrzésének dátuma: 2012. február 21.
Kiadhatóság: Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.
Rendelhetőség: Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett
alkalmazható gyógyszerkészítmény.
http://www.ogyi.hu/listak
Ár: A Mimpara 30 mg filmtabletta 28x fogyasztói ára, kiemelt, indikációhoz kötött TB támogatása és
térítési díja az Eü. 100% 39/b pont alapján: fogyasztói ár: 50 765 Ft, TB támogatás: 50 465 Ft, térítési
díj: 300 Ft.
A Mimpara 60 mg filmtabletta 28x fogyasztói ára, kiemelt, indikációhoz kötött TB támogatása és
terítési díja az Eü. 100% 39/b pont alapján: fogyasztói ár: 100 638 Ft, TB támogatás: 100 338 Ft,
terítési díj: 300 Ft.
A 90 mg-os hatáserősség nincs magyarországi forgalomban.
Forrás:
Árak és támogatások:
http://www.oep.hu/portal/page?_pageid=35,34923&_dad=portal&_schema=PORTAL
Elérési útvonal:
www.oep.hu/Szakmai kezdőlap/Gyógyszer/Gyógyszerek, gyógyszerpiac/Publikus Gyógyszertörzs
(PUPHA)/Publikus gyógyszertörzs – végleges >> Frissítés ideje: 2012. május 21./Publikus
gyógyszertörzs – 2012. június 1. >> Közzététel ideje: 2012. május 21. Érvényesség kezdete: 2012.
június 1.
Eü. pont:
32/2004. (IV. 26.) ESzCsM r. 2. sz. mell. Az emelt, kiemelt indikációhoz kötött támogatási kategóriába
tartozó gyógyszerek, indikációs területek és a felírásra jogosultak köre. Érvényesség kezdete: 2012.
május
1.
Közzététel
ideje:
2012.
április
24.
Készítmények
felsorolása:
http://www.oep.hu/pls/portal/docs/PAGE/SZAKMA/OEPHUSZAK_EUSZOLG/GYOGYSZER/INDIK%C
3%81CI%C3%93HOZ%20K%C3%96T%C3%96TTEN/E%C3%9C%20T%C3%81MOGAT%C3%81SI
%20LISTA%20%202012_05_01.PDF
Kijelölt intézmények:
www.oep.hu/Szakmai
kezdőlap/Gyógyszer/Gyógyszerek,
gyógyszerpiac/Indikációhoz
kötött
készítmények/Listák/Kijelölt intézmények 2012. március 1. Közzététel ideje: 2012. március 8.
http://www.oep.hu/pls/portal/docs/PAGE/SZAKMA/OEPHUSZAK_EUSZOLG/GYOGYSZER/INDIK%C
3%81CI%C3%93HOZ%20K%C3%96T%C3%96TTEN/KIJEL%C3%96LT%20INT%C3%89ZM%C3%8
9NYEK%20LIST%C3%81JA%2020120301.PDF
Alkalmazás előtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási előírást!