Transcript M11_Obat Diuretik

1
1.
2.
3.
4.
5.
Referensi :
Beale, J.M. and Block, J.H., Wilson And Gisvold’s,
Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry,
Twelfth Edition, Wolters Kluwer, Lippincott Williams &
Wilkins.
International Journal “Bioorganic & Medicinal
Chemistry” ScienceDirect.
Foye, W.O., 1995, Prinsip–Prinsip Kimia Medisinal, Jilid
I, Edisi Kedua, Diterjemahkan oleh Rasyid, H. R, dkk.,
UGM Press.
Siswandono dan Soekardjo, B., 2008, Kimia Medisinal,
Edisi kedua, Cetakan kedua, Airlangga University Press.
Internet
2
ARTI DIURETIK

Diuretik : senyawa kimia yang meningkatkan laju
pembentukan urin.
Aorta
Tubulus kontortus proksimal
(1) Urin
primer
air, garam,
asam amino,
glukosa dan
urea
(2) glukosa, garam, air,
dan asam amino
(3) Tubulus
kontortus distal
Zat ≠ berguna
Urin sekunder
3
MEKANISME KERJA
4
No. 1–4 : tempat reabsorpsi Na+ berlangsung
DIURETIK SENYAWA GARAM ANORGANIK
Amonium klorida, amonium nitrat & kalsium klorida
 Efek diuretik lemah
asidosis hiperkloremik sistemik

Mekanisme Aksi :
5

Amonium klorida
≠ efektif (1-2 hari pemberian, ginjal
mengadakan kompensasi dg memproduksi NH3)
NH4Cl di klinik digunakan bersama diuretik lain
(diuretik turunan merkuri).
 Dosis oral : 1–1,5 g 4 dd.
 NH4Cl
ekspektoran (campuran obat batuk)
sekresi cairan saluran nafas shg mudah
dikeluarkan

6
OBAT DIURETIK GOLONGAN MERKURI
Penggunaan s. d
thn 1957
7
Mekanisme Aksi
Menghambat enzim sulfhidril
 Peran enzim sulfhidril: reabsorpsi aktif Na+ melintasi
selaput tubulus ginjal & kembali ke dalam peredaran
sistemik
 Penghambatan
tubulus proksimal & lengkung Henle

8
Diuretik lemah : ditambahkan pd
senyawa diuretik merkuri
Meningkatkan efek pelebaran
pembuluh darah perifer
Meningkatkan absorpsi senyawa
merkuri pd tempat penyuntikan
9
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
R1 : gugus aromatik, heterosiklik/ asiklik yg terikat pd
rantai propil melalui gugus karbamoil [
]
 Gugus R1 sangat menentukan distribusi & kecepatan
ekskresi diuretik.
 R2 : gugus metil/ etil (pengaruhnya kecil)
 X : Substituen yg bersifat hidrofil
 X : dapat gugus teofilin ( kecepatan absorpsi, toksisitas,
efek iritasi setempat & efek diuretik)
X : gugus tiol (SH) : mengurangi toksisitas jantung &
10
efek iritasi setempat

Penggunaan diuretik merkuri
Edema jantung kongestif, nefrosis kronik,
glomeronefritis & asites (sirosis hati)
 Klormerodin Hg 203
diagnostik lokalisasi tumor

Efek Samping
Efek toksik
 Merkurialisme, gejala : stomatitis, gingivitis, diare,
proteinuria (jarang)
 Reaksi hipersensitif berat (I.V): disertai pruritus, ruam,
asma, demam, mual, muntah & merah-merah
 Gangguan elektrolit (hipokalemia, hiponatremia &
hipokloremik alkalosis
Kejang2, tetani, lemah & psikosis

11
OBAT DIURETIK GOLONGAN
FENOKSIASETAT
Ditarik, ESO:
fungsi ginjal abnormal
12
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
Aktivitas diuretik yang optimal akan tercapai :
13
MEKANISME KERJA
1
Memblok reabsorpsi
Na+ yang terfiltrasi
(30 %) pd lengkung
Henle
menghambat sistem
kotransport 1 Na+/
1 K+/ 2 Cldi membran luminal
(lengkung Henle &
sel makula densa)
14
MEKANISME KERJA
2. Memblok mekanisme umpan balik tubulo glomerular yg
akan menyebabkan penurunan akut GFR ketika aliran
cairan luminal ditingkatkan melalui segmen nefron yg
memiliki sel makula densa.
3. Meningkatkan aliran darah ginjal total dengan sesaat
meningkatkan pelepasan vasodilator prostaglandin di
dalam ginjal.
4. Menginduksi redistribusi sementara pd aliran darah
intraginjal yg memberikan kontribusi positif thd besarnya
diuresis.
15
Penggunaan
Edema yang menyertai gagal jantung kongestif, sirosis
hati dan sindrom nefrotik.
 Alternatif pengganti diuretik kuat yang hipersensitif
terhadap obat yang mengandung sulfamoil.

Efek Samping
Alkalosis hipokalemik : peningkatan pertukaran Na+
cairan luminal dengan ion K+ atau H+.
 Jangka pendek : kehilangan cairan elektrolit
 Jangka panjang : volume plasma berkurang
 Gejala gout (Adanya penurunan volume plasma :
terjadi peningkatan reabsorpsi zat terlarut, misal asam
urat).
 Hemoragi gastrointestinal
16

Metabolisme
17
OBAT DIURETIK GOLONGAN PURIN
18
Penggunaan
• Aminofilin : oral, i.m, i.v / suppositoria rektum
dosis : 0,1–0,5 g
• Aminofilin & teofilin : terutama efek bronkodilatasi
• Kafein : digunakan untuk efek stimulasi SSP
Diuretik golongan xantin tidak seefektif diuretik lain &
jarang digunakan sbg diuretik.
19
Akibat sifat diuretis xantin termetilasi
penelitian turunan
pirimidin (secara biokimia berhubungan dengan senyawa
purin in vivo.
Hasil : turunan urasil diketahui menimbulkan diuresis jika
disubstitusi dengan gugus 6-amino dan substituen 1,3-dialkil
20


Turunan purin & pirimidin
menghambat reabsorpsi
Na+ dan Cl- dalam tubulus proksimal tanpa
menimbulkan pengaruh yg berarti pd pH urin
Kehilangan klorida
hipokloremik alkalosis yg dapat
menghentikan diuresis
21
Senyawa Diuretik
Laju volume
urin
mL/menit
Onzet (jam) Durasi
(jam)
pH
Na+ K+
Cl(mEq/Liter)
HCO3-
Kontrol
1
–
–
6
50
15
60
1
Manitol (Osmitrol)
8
1 – 3 (I.V)
3–8
6,5
90
15
110
4
Diuretik Merkuri
7
1 – 3 (I.M)
12
6
150 8
160
1
Asam Etakrinat
8
½ (oral)
6–8
6
140 10
155
1
3
1 (oral)
6
6
150 15
160
1
(Endekcin)
Aminofilin
22
OBAT DIURETIK GOLONGAN PTERIDIN
• Inti pteridin
asam folat & riboflavin
• Mekanisme aksi : menghalangi reabsorpsi Na+ & sekresi K+
melalui tubulus distal
peningkatan ekskresi Na+ & Cldalam urin.
23
• Amilorid : basa cukup kuat; kebanyakan diuretik adl asam
lemah (pKa : 8,7).
• Mekanisme aksi : menghalangi reabsorpsi Na+ & sekresi
K+ melalui tubulus distal
peningkatan ekskresi Na+ &
Cl- dalam urin.
24
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
Aktivitas diuretik optimal tercapai apabila :
25
Triamteren:
Diberikan secara oral harian 100–200 mg
 Cepat diabsorpsi, onzet : 30 menit, puncak 2–6 jam
 Obat diekskresi melalui urin dalam 24 jam

Amilorid
Dosis oral harian 30 mg,
 Awal & lama kerja = triamteren


Kedua obat tersebut jika digunakan sendiri2 terjadi
hiperkalemia; dikombinasi dengan golongan benzotiadiazon
26
Kontraindikasi
Penderita ginjal/ penderita hiperkalemia
 Tidak diberikan tambahan kalium
hiperkalemia berat

Efek samping
Triamteren : K+ serum dan asam urat, hiperurisemia
 Amilorid :
K+ serum dan hiperurisemia negatif
 Efek samping jarang : mual, muntah, sakit kepala, mulut
kering, ruam kulit.

27
OBAT DIURETIK GOLONGAN SULFONAMIDA
• Sulfanilamida (infeksi bakteri)
efeknya diuresis ringan
cirinya: adanya Na+ & sejumlah besar HCO3- di urin.
• SA efeknya lemah di ginjal, dosis untuk dapat menimbulkan
efek diuresis yg memadai
efek samping besar .
28
Mekanisme Aksi
Inhibitor karbonat anhidrase (CA) di ginjal
29
Mekanisme Aksi
30
Pembentukan kompleks dan penghambatan enzim
karbonat anhidrase pada sisi aktif melalui ikatan hidrogen
31
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
Sulfonamida Heterosiklik sederhana
5) koefisien lipid
tertinggi & nilai
pKa terendah
aktivitas inhibitor
CA & diuretik
terbesar
32
Meta-disulfamoilbenzen
Secara I.V
memiliki
aktivitas
inhibitor CA
Oral : diuretik buruk ditarik
Aktivitas = Asetazolamida, namun kloruretik
33
Penggunaan

Penggunaan utama : pengobatan glaukoma
CA (enzim penting mata): pembentukan cairan mata
Penghambatan enzim ini
Laju pembentukan cairan mata
tekanan
intraokular pd glaukoma
Profilaksis mabuk ketinggian akut
 Obat tambahan tx epilepsi
 Membasakan urin (mempercepat ekskresi asam lemah
berbahaya tertentu melalui ginjal.
 Membantu kelarutan asam lemah endogen (asam urat)
di urin.
34

Efek Samping
Terjadinya asidosis metabolik akibat kehilangan HCO3- di
ginjal.
 Hipokalemia akibat kehilangan K+ di ginjal.
 Penurunan sampai GFR 20 %
 Parestesias (kesemutan)
 Kantuk
 Kelelahan
 Anoreksia
 Gangguan GI
 Batu pada kandung kemih
penurunan laju ekskresi
sitrat melalui urin
 Memperburuk gejala sirosis hati

35
OBAT DIURETIK GOLONGAN BENZOTIADIAZIN
Pengembangan diuretik
gol sulfonamida
36
Diuretik Tiazida
Nama Generik
Klorotiazida,
USP
Benztiazida,
USP
Nama
R
Dagang
Diuril
–Cl
Exna,
Hydrex
R1
–H
–Cl
37
Diuretik Hidrotiazida
Nama Generik
Hidroklorotiazida,
USP
Hidroflumetiazida,
USP
Bendroflumetiazida,
USP
Triklormetiazida,
USP
Metiklotiazida, USP
Politiazida, USP
Siklotiazida, USP
Nama Dagang
HydroDIURIL,
Esidrix, Oretic
Saluron,
diucardin
Naturetin
Naqua,
Metahydrin
Enduron,
Aquatensen
Renese
Anhydron
R
–Cl
R1
–H
R2
–H
–CF3
–H
–H
–CF3
–H
–Cl
–CHCl2
–H
–Cl
–CH2Cl
–CH3
–Cl
–Cl
–CH2–S– CH2–CF3
–CH3
–H
38
Mekanisme Aksi

Memblok reabsoprsi Na+ & Cl- dalam tubulus kontortus
distal dg menghambat sistem kontransport Na+ / Clterikat-membran luminal.

Semua golongan obat ini menyebabkan kehilangan 58 %
Na+ yang terfiltrasi melalui urin.
Penggunaan
Pengobatan edema : gagal jantung kongesif ringan s.d
sedang, sirosis hati, sindrom nefrotik.
 Senyawa utama untuk tx hipertensi.
 Diabetes insipidus, asidosis, hiperkalsiuria

39
Hubungan Struktur dan Aktivitas
40
Efek Samping
Gugus sulfamoil : rx hipersensitif (urtikaria, demam).
 Hipokalemia : akibat peningkatan ekskresi Na+ di ginjal.
 Penurunan curah jantung, sedikit penurunan volume
plasma & tekanan darah.


Hiperkalsemia / hiperurisemia (jangka panjang)
Adanya penurunan volume plasma diimbangi dg
reabsopsi cairan luminal & zat terlarut pd tubulus
proksimal (Ca2+ dan asam urat).
41
42