Déficits en sphingomyélinase

Olivier Lidove,

Au nom du Groupe CETNP - Lipidoses

Médecine Interne Hôpital Croix-Saint-Simon, 75020 Paris [email protected]

Réunion Nationale CETL 20 Juin 2013 Toulouse

Liens d’intérêt

• Billets d’avion et collaborations scientifiques : • GSK • Sanofi-Genzyme • Shire HGT

Groupe :

• • • • •

O Lidove, Médecine Interne I Durieu, Médecine Interne MT Vanier, Biochimie T Levade, Biochimie N Belmatoug, Médecine Interne

•

Et Groupe CETNP - Lipidoses

Niemann Pick type B

• • • • •

SMPD1 = sphingomyelin phosphodiesterase 1 = acid sphigomyelinase (ASM)

–

Cultured skin fibroblasts or leucocytes AR, 11p15.11p15.4

0.4 to 0.6/100 000 newborns 2 alleles A : type A; 2 alleles B : type B; 1 A and 1 B : type B R 608 del

– –

42% of patients 25% of all alleles

Niemann Pick type B

• •

Initial presentation

– –

Spleen 78% Liver 73% Symptoms

– – – –

Bleeding 49% Pulmonary infections 42% Shortness of breath 42% Joint/limb pain : 39%

McGovern MM, et al. Paediatrics 2008.

Treatment ?

• •

Stop tobacco Risk of coronary artery disease

–

Atherogenic lipid profile

•

No specific treatment is available

•

« Quality of life seems to be normal in some cases »

Niemann Pick (myélogramme)

pathologyoutlines.com

Radiographie thoracique

Just da Costa e Silva E. Pediatr Radiol 2007.

Risque de cirrhose

• 1 patient décédé à 31 ans • Plusieurs autres patients français en insuffisance hépatique • Littérature récente McGovern MM, et al. Genet Med 2013 [Epub ahead of print] Thurberg BL, et al. Am J Surg Pathol 2012;36:1234-46.

Splenectomie ?

Pas de fièvre Pas de ganglion IgM kappa monoclonale

Rupture spontanée de rate : quel traitement ?

Scintigraphie splénique en attente

Etudes précliniques

Recombinant Human Acid Sphingomyelinase (rhASM)

Sphingomyelin OH CH 2 OPO 3 CH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3 NH O

Acid Sphingomyelinase

OH CH 2 O NH

+

Ceramide O PO 3 CH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3 Phosphorylcholine

rhASM

• Over-expression of human cDNA in CHO cells • Purification of rhASM glycoprotein •

Preclinical studies in ASMKO mice provide proof of concept for ERT

– Dose-dependent reduction of sphingomyelin in organs – Establish biweekly dosing regimen for human use

Perspectives thérapeutiques: Enzymothérapie substitutive

• • Modèle murin avec inactivation du gène de la sphingomyelinase (qui a une forme neurologique) • Sphingomyélinase humaine recombinante (Genzyme)

Etude préclinique princeps

(2000) – Miranda et al, 2000 Faseb J : « Infusion of recombinant ASM into NP mice leads to visceral, but not neurological, correction of the pathophysiology » –

Effet sur atteinte systémique mais pas sur atteinte neurologique

Preclinical Toxicity Studies of rhASM

1 • IV rhASM decreased sphingomyelin levels in ASMKO mice in a dose dependent manner (liver, spleen > lung) • High doses of rhASM (≥10 mg/kg) resulted in the deaths of ASMKO mice, but not of normal animals – Cardiovascular shock, cytokine elevations – Liver inflammation/degeneration, adrenal hemorrhage • Toxicity appeared related to rapid sphingomyelin degradation • Several low doses followed by high dose rhASM prevented toxicity and death • NOAEL: Single dose = 0.3 mg/kg; Repeat dose > 3 mg/kg NOAEL – no observable adverse effect level 1 Genzyme data on file

Pourquoi la phase 1 a-t elle été retardée?

•

Résultats inattendus lors des essais précliniques sur la souris ASM-ko

– Doses très élevées (≥ 10 mg/kg) de rhASM tuent les souris ASM-ko mais pas les non atteintes • Choc cardiovasculaire, élévation des cytokines • Inflammation/dégénération hépatique, hémorragie surrénale – Cause: dégradation rapide de la sphingomyéline – Plusieurs injections de faibles doses précédant une forte dose: prévention –

Définition des doses sans effet adverse

(NOAEL): • Dose unique: 0.3mg/kg ; ultérieure: 3mg/kg

Etudes cliniques

Phase 1 Study Patient Flow

Screening/Baseline Inpatient Monitoring Mid-study Assessments Final Assessments -180 -1 0 1 2 3 Time (days) 14 rhASM infusion 28 31 Safety Review 37

Niemann-Pick B : phase I

Design et objectifs :

single ascending dose study to evaluate the safety and pk profile of single doses of rhASM in ASMD patients  Janvier 2007 -> fin Mars 2009 ; 11 adultes  1 seul centre (Mount Sinaï Hospital, New York)  Doses : – 0.03 et 0.1 mg/kg (3 patients / dose) – 0.3 et 0.6 mg/kg (2 patients /dose) – 1 mg/kg (1 patient)  Tolérance, pK, pD  Résultats présentés à plusieurs congrès et réunions d’associations NP (US et UK) en 2010 et 2011.

24

Plasma Ceramide Levels

20 18 16 14 12 10 8 6 4

Patient # - Dose mg/kg

012112 - 1.0

012010 - 0.6

012313 - 0.6

010807 - 0.3

011509 - 0.3

010304 - 0.1

010605 - 0.1

010906 - 0.1

010202 - 0.03

010503 - 0.03

010401 - 0.03

1.0

0.6

2 0 Pre 15m End Infusion 15m 30m 45m 60m of Infusion 2h 3h 4h 6h

Timepoint

8h 12h 18h 24h 48h 72h Day 14 Normal range 1.5 - 8 µg/mL 25

C-Reactive Protein Levels

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Pre-Infusion

Patient ID - Dose

012112 - 1.0

012010 - 0.6

012313 - 0.6

010807 - 0.3

011509 - 0.3

010304 - 0.1

010605 - 0.1

010906 - 0.1

010202 - 0.03

010503 - 0.03

010401 - 0.03

24 h 48 h

Timepoint

72 h Day 14 Day 28 Normal level < 8.5 mg/L 26

Total Bilirubin Levels

5 4.5

4 3.5

3 2.5

2

Patient # - Dose mg/kg

012112 - 1.0

012010 - 0.6

012313 - 0.6

010807 - 0.3

011509 - 0.3

010304 - 0.1

010605 - 0.1

010906 - 0.1

010202 - 0.03

010503 - 0.03

010401 - 0.03

1.5

1 0.5

0 Screen Pre-Inf 12h 24h 36h 48h

Timepoint

60h 72h Day 14 Day 28 Normal level < 1.2 mg/dL

Phase 1 – Summary

• rhASM was bioactive

in vivo

• Drug-related AEs after single doses of rhASM – Dose-related (≥ 0.3 mg/kg) – Mostly moderate, transient – Constitutional symptoms began 12-24 hrs post-dose – Hyperbilirubinemia and acute phase reactants peaked at 48 hrs post-dose and resolved by Day 14 • No cardiovascular or adrenal hormone dysfunction • Maximum tolerated single dose was 0.6 mg/kg – Dose-limiting toxicity was hyperbilirubinemia • rhASM had a prolonged t1/2 in plasma (10-15 hr)

Essai de phase I : Conclusion

• Des niveaux élevés de

produits de dégradation de la sphingomyéline

le céramide) semblent induire une

réponse inflammatoire

le métabolisme de la

bilirubine

(tel et interférer avec • Plusieurs

biomarqueurs de suivi de la tolérance

– Céramide – Bilirubine – CRP, IL-8, calcitonine….

ont été identifiés •

Argumentaire en faveur de l’administration de doses croissantes chez un même patient

pour diminuer l’apparition d’EIs => essai de phase 1b

Phase 1b

“ An open-label Multicenter, ascending dose study of the tolerability and safety of recombinant Acid Sphingomyelinase (rhASM) in patients with Acid Sphingomyelinase Deficiency (ASMD)»

• Obj : evaluate safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rhASM • 6 patients • Countries : UK (Manchester St Mary’s Hospital), US (Mount Sinai, NY) • FPI : April 2013 • Participants will receive rhASM of an initial dose of 0,1mg/kg, followed by several dose escalations, as tolerated, up to 3,0 mg/kg. All doses are given 2 weeks apart.

• Study duration : 26 weeks •

Upon completion of the 6 month trial, participants may have option to continue receiving rhASM on a long-term basis under an extension protocol

Recombinant Human Acid

Sphingomyelinase (rhASM) for ASM Deficiency (Niemann-Pick Disease) Phase 2 Trial (SPHINGO00709)

Phase 2 – Design Overview • Study objectives : to evaluate the safety, efficacy, and pharmacokinetics of different doses of rhASM administered intravenously every 2 weeks for 52 weeks • Study design : phase 2, multinational, multicenter, randomized, open label, repeat-dose, dose-comparison study • Study duration : • Screening : up to 60 days • Treatment period : 52 weeks • Post-treatment period : up to 37 days • Samples size : at least 15 patients • Countries : US, UK, France, Germany, Italy, Brazil, Chile • First patient in : Jan 2014 32

Phase 2 – Endpoints

•

Primary Efficacy Endpoint - % reduction in spleen volume (MN) by MRI

– 15 patient Trial (5 per arm) is powered (>90%) to detect a clinically meaningful reduction in spleen volume (>20%) and dose responsiveness (linear trend test by ANOVA) – Assumptions - spleen volume reductions of 30, 45, and 60% (0.3, 1, and 3 mg/kg), standard deviation 10%, 15% dropouts, two-sided p<0.05

•

Secondary Endpoints

– Liver volume - MRI – Pulmonary imaging – CXR, HRCT – Pulmonary function tests - % predicted DLco/FVC/FEV1/TV – Exercise capacity by cycle ergometry - % predicted maximum workload, O2 consumption, and CO2 production – Physician global assessment – Efficacy biomarker – chitotriosidase – Hematology – platelet count, hemoglobin, WBC

Phase 2 : inclusion

• Plus de 18 ans • Déficit en sphingomyélinase acide • 20 < patient >= 80% DLCO • Rate > 6N – splénectomie partielle • Test grossesse négatif • Contraception efficace

Phase 2 : exclusion

• Co-morbidité sévère (INR > 1.5, plaquettes < 60 000, HTAP, valvulopathie, FEVG < 40%, transaminases > 250, bilirubine > 1.5 mg/dl) … • Greffe (moelle, foie) • Splénectomie • Traitements hépatotoxiques (dont statines) • Certains psychotropes • Allaitement • …

Remerciements

Centre de Référence Maladies Lysosomales (Coordination : Dr Nadia Belmatoug) Hôpital Beaujon, Clichy Dr Jerôme Stirnemann Dr Frédéric Sedel Prof. Bruno Crestani, Pneumologie, Bichat Prof. Jean-Pierre Laissy, Radiologie, Bichat Dr. Pascal Jacquenod, Radiologie, Croix St Simon

Remerciements à Genzyme pour les informations détaillées concernant les résultats de la phase 1

Tableaux cliniques



Macrophage Gaucher type 1



Cellule endothéliale Fabry Niemann-Pick type B