Transcript Diapositiva 1

Avances en el
tratamiento del VIH
Mª. Paloma Geijo Martínez
MI-Infecciosas. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca
XI Congreso de la Sociedad de Medicina
Interna Madrid-Castilla la Mancha
Albacete. 21 de Junio de 2007
Desarrollo Reciente en
Antirretrovirales
A. Pacientes Naive. ¿Cuándo y
cómo comenzar TARV?.
B. Pacientes con TARV previo
Pruebas de Resistencia
C. Nuevos fármacos.
Caso Clinico (1)
 Varón, 38 años. VIH B3 desde 1999. Via sexual.
 Naive a AR
Fecha
CD4 (%)
C.Viral
(log)
Peso E. Oportunistas
(Kg)
03/2004
1ª
consulta
82 (6)
396.000
(5,60)
67
Herpes simplex
• ¿Tratamiento AR ?
• ¿Profilaxis ?
A. Pacientes Naive
A. Cuándo comenzar TARV.
Pacientes
Sintomáticos
Tratar a todos. (A)
(B y C de CDC):
< 200
Pacientes
Asintomáticos 200–350
(s. CD4 /mm3)
> 350
Tratar a todos.
- mayoría TARV (B)
- Diferir: CD4 estable pr. 350
y CVP <20.000 cop./mL
Diferir inicio TARV. (B)
 Cuando el paciente esté listo para comenzar.
IAS-USA International Panel. JAMA 2006 y Consenso GESIDA 07
A. Pacientes Naive
B.¿Como comenzar?HAART inicial) Gesida 2007
NNRTI ó IP
N-NtRTI
Preferente
TDF
ABC
ZDV
FTC
(+) ó
3TC
Alternativas
d4T
ddI
No IP ó NN: ABC + 3TC + ZDV
(+)
Preferente
EFV
LPV/r
fosAMP/r
Alternativas
NVP
ATV/r
SQV/r
ATV
NFV
B. Pacientes con TARV
previo (experimentados) y
Pruebas de Resistencia
B. Pacientes con TARV previo.
Motivos habituales de cambio TARV
1. Fracaso terapéutico.
2. Aparición de toxicidad o
intolerancia.
3. Falta de adherencia.
4. Simplificación de régimen
complejo a otro + sencillo.
Uso de Test de Resistencia TAR
Guía uso AR. GESIDA 07
Guía USA 06
RECOMENDADO
• Fallo virológico durante TAR.
• Supresión suboptima CV TAR.
• Infección HIV aguda, si TAR.
CONSIDERAR
• Infección HIV Crónica antes de
instaurar TAR.
A. Pacientes sin TAR previo
•
•
•
•
Mujeres embarazadas
Infección aguda por VIH
Profilaxis post-exposición
Pacientes que inician TAR
B. Pacientes pretratados
• En todos los fracasos.
NO RECOMENDADO
• 4 semanas post-suspensión AR.
• CV < 1000 HIV RNA c/ml
Genotipo / Fenotipo / Fenotipo virtual
1. Fracaso TARV.
Cambio ARV.
Si no añade ≥1 fármaco (a) a regimen fracasado (R),
probable desarrollo R rápida a toda pauta ARV.
Régimen posible trás 1º fracaso TARV
Previo
3 AN
Nuevo
- 2 AN + NN ó IP/r
R producidas
ó
(frec.) M184V
- 1 ó 2 AN + NN + IP/r
K65R.
2 AN +
1 NN
2 AN + IP/r
103N (todos NN)
2 AN +
IP ó IP/r
- 2 AN + 1 NN ó
30N (NFV), 50L (ATV) No cruzadas
- 2 AN + IP/r ó
50V (FPV), (LPV/r y pos TMC114)
- 1 ó 2 AN + 1 NN + IP/r
I47A (LPV y AMP).
AN (M184V, LT4V o K65R).
V82A, I54V y M46I/L (nuevas LPV/r)
1. Fracaso TARV.
Pacientes (MR). Exposición múltiple
• (Norma general), no suspender TAR,
pueden evitar – corto/medio plazo Deterioro inmunológico y progresión clínica.
• Objetivo: máx. supresión CV.
Actual NHS con nuevos fármacos:
<50 copias/ml
• Si situación inmun. estable: - esperar ≥ 2 AR
nuevos, virus (S) o remitir Centro fármacos experim.
Guía uso AR.GESIDA 07
Otros Motivos cambio TARV
2. Aparición de toxicidad o intolerancia.
AN (20-40%) T. mitocondr. (Lipoatrofia/Hiperlip.) Acidosis l.
NA (15-30%) Hipersensibilidad (Exantema)
IP (25-50%) R insulina (DM) e Hiperlipemia (lipoac. abdom).
1.
Considerar Tto. Sintomático (antieméticos,
antidiarreicos, etc.), si efecto adverso lo permite.
2.
Valorar cambio de fármacos = clase:
AN (D4T/AZT – TNF/3TC)
3.
NN (EFV, si SNC – NVP).
Valorar cambio de fármacos # clase: IP por NN o
vv. ó nuevas familias AR.
Alteración de distribución de grasa corporal
Evaluación
Diagnóstico
clínico
(deseable)
medida
objetiva
Composición
corporal
(s/. dispone
c/ centro)
Tratamiento
No medida satisfactoria.
(eficacia parcial y no exentas de riesgos):
• Generales (dieta, ejercicio): evitar >5% peso.
• Sustitución AR: IP o AN.
• Fármacos:
metformina ó H. crecimiento.
pioglitazona, 30 mg/d, 1 ensayo c.
• Cirugía plástica (relleno facial - lipoatrofia,
cirugía reductora - lipoacum.
(único tto. actual con resultados evidentes.
Medida + sencilla, segura y barata).
Otros Motivos cambio TARV
3.Fracaso TARV por falta de Adherencia
• Identificar causas
-
accesibilidad a fármacos,
depresión,
consumo de drogas,
falta de apoyo sociofamiliar, etc.).
corregirlas antes de nuevo TARV
• Considerar simplificar el tratamiento
(reducir nº pastillas o intervalo dosis).
Otros Motivos cambio TARV
4. Simplificación* TARV. 1996 - 2006
 LPV/rtv: 4 tabletas/ día, estables al calor.
 SQV: tableta 500 mg.
 T-20: Apar. Biojector® con aguja libre de gas.
 Estrategias STI. (interrupción programada ARV)
No se recomienda (gral).
Malos resultados (varios ensayos cl.)
 Inducción y mantenimiento:
- Nº ARV
vs
potencia + barrera genética.
Simplification TARV. Avances
• 3 TARV (2 comprimidos):
1. ZDV + 3TC (CombivirR),
2. ABC + 3TC (KivexaR)
(+) EFV (SustivaR) 600 mg.
3. TDF + FTC (TruvadaR)
• TARV 1 vez/día (régimen QD):
(ABC, 3TC ó TDF) + (FTC) + (EFV o ATVr)
(ddI + TDF: no utilizar hasta resultados concluyentes).
• Monoterapia con LPV/rtv: tras supresión
virológica con triple terapia.
Caso Clinico (2). Evolución
Varón, 38 años. VIH B3. Naive a AR
Fecha
Tratamiento
CD4 (%)
C.Viral (log)
Adher.
Basal
3TC, ddI, EFV
82 (6)
396.000 (5,60)
3 meses
580 (34)
35.500 (4,55)
100%
6 meses
116 (9)
92.200 (4,96)
100%
Profilaxis
03/2004 - 06/2005
P. CARINII (1ª): Septrin forteR 1c, L,X,V
04/2004 - 07/2004
HONGOS: Fluconazol 200 1c/semanal
Caso Clinico (3). Resolución
Fecha / AR
3TC,ddI,EFV
6 meses
AZT, 3TC,
TDF, ATV/r
CD4 C.Viral
(%) (log)
116
(9)
278 < 50
(12)
24 meses
434 < 50
(17)
36 meses
GENOTIPO
RTI – NN
92.200 74V (ddI,ABC ) 100I (EFV)
(4,96) 184V (3TC/FTC) 103N (NN)
12 meses
FTC,TDF,
ATVr
GENOTIPO
RTI – AN
545 < 50
(22)
GENOTIPO
IP
71V (Polim)
D. Nuevos fármacos en
Pacientes experimentados
Nuevos Fármacos ARV - INVESTIGACIÓN
NRTIs
• Racivir (I/II)
• Apricitabine (II)
• Elvucitabine (II) (VM lar)
• GS-9131 (prodr GS 9148)
PIs
• Darunavir
TMC 114
•
•
Maturation Is
• MIV-210 (II) (+ VHB)
• PA-457
(Bevirimat) (II)
• EtravirineTMC 125
• RilpivirineTMC 278 (II)
(*) Acceso expandido
• CXCR4 Is
– AMD070 (I)
– KRH 3955 (I)
PPL-100 (I)
SPI-256 (I)
• KP1461 (I)
NNRTIs
Entry Is
Integrase Is
• MK-0518
(Raltegravir)
• GS-9137
(Elvitegravir) (II)
– KRH 3140 (I)
• CCR5 Is
 Maraviroc
 Nifeviroc (II) China
• Fusion Is


TRI-1144 (I)
TRI-999 (I) WS
• Attachment/CD4+
binding Is (Monoclonal)
•
•
PRO 140 (I)
TNX 355 (II)
Nuevos IP comercializados
Tipranavir/Rtv: RESIST
Ant. Genotipo 21 mutac.
50
Fenotipo Cohen
1 y 2
IAC 06. Parkin CROI 06.
45
40
30
30
TPV/r + ENF
TPV/r, no ENF
CPI/r + ENF
CPI/r, no ENF
30
(%)
22
20
20
14
13
+ T20
8
10
TPV/r 22.8% >
0
<400
<50
IP compar-CPI 10.2%
T20 (ptes. factores mal pronóstico)
Cooper D, et al. 12th CROI 2005, Boston, abstract 560
Nuevos IP. Acceso Expandido
Darunavir (DRV). Estudio POWER.
Effect of Baseline Resistance on Response
TMC-114 vs IP/r
11 mutations associated with
reduced response
• V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L, I54M, G73S,
L76V, I84V and L89V
Patients With HIV RNA
< 50 c/mL at Wk 24 (%)
100
80
Global:
64
60
50
47% vs 9%
67% vs 16%
• No ARVa OBR: 31% vs 0%
• T-20 (Naive):
42
40
22
20
0
HIV-1 RNA < 50 c/mL en sem 24 (%)
10
n=
67
94
113
58
41
0
1
2
3
≥4
Nº of Primary PI Baseline Mutations
DeMeyer S, et al. Antivir Ther. 2006;11:S83.
Papel de IPs de 2-Generation :
Darunavir y Tipranavir
• Elegirlos en funcion de test resistancia:
– Genotype: “Scoring systems” en evolucion
– Phenotype: ventaja potencial en ptes. con IPs
• Preferido DRV por < toxicidad, cuando no
hay clara diferencia en R.
• Resultados de ensayo DRV/r vs LPV/r,
despues 1º fallo, este verano.
Gallant. 9 HIV Management Update. John Hopckins. June 2007
NNRTIs. Acceso Expandido
Etravirine (TMC 125)
• ETV efectivo c/. muchas cepas NNRTI-(R).
• < Eficacia si > mutaciones NNRTI :
– No continuar EFV o NVP en 1 regimen nosupresivo.
• Resistencia Cruzada:
– Genotype: No “scoring system” actual.
– Phenotype: No valido hasta aprobar AR. No usar
fenotipos antiguos.
• Resultados ensayo DUET: este verano.
NNRTIs. Investigacion
Rilpivirine (TMC 278)
• Activo c/. virus NNRTI-resistente.
• Puede no ser activo c/. virus ETV-resistente
(y viceversa)
• Atractivo NNRTI 1 linea, QD. Potencia y PK.
• Potencial para coformulacion.
• Parece tener ventajas en EA s. EFV (↓CNS,
rash, lipidos)
Pozniak A, et al. CROI 2007. Abst 143LB.
Inhibidor correceptores CCR5.
Acceso Expandido
Maraviroc
MOTIVATE 1 & 2: VL <400 (ITT, NC = F)
MVC QD + OBR (n = 232)
Placebo + OBR (n = 118)
100
100
MOTIVATE 1
90
MOTIVATE 2
90
80
80
P < .0001*
60.4%
54.7%
60
50
P < .0001*
40
31.4%
30
50
30
10
10
0
0
20
24
P < .0001*
40
20
8
12
16
Time (Wks)
61.3%
55.5%
60
20
0 2 4
P < .0001*
70
Patients, %
70
Patients, %
MVC BID + OBR (n = 235)
23.1%
0 2 4
8
12
16
Time (Wks)
20
24
* P values vs placebo at Week 24
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abst 104bLB.
Tropism at Screening in MVC Trials
MOTIVATE 1, 2, and A4001026
Trial 1026
Antiretroviral-naive
(n=1428)
X4
(0.3%)
MOTIVATE
Antiretroviral-experienced
(n=2560)
DM
(14.7%)
DM
(41.4%)
R5
(85%)
Europe, Australia,
South Africa, America
R5
(56%)
X4
(2.6%)
Coakley E, et al. International Workshop Targeting HIV Entry, 2006. Abst 8.
Europe, Australia,
North America
Papel de los Inhibidores CCR5
• Requiere screening: test comercial tropismo.
• Sensibilidad test: riesgo no detectar virus X4
• Virus R5: + prob. Ptes. con > nadir CD4
– Implicación: momento inicio TARV.
– Limitación: uso in cambio TARV tardío.
– Tolerancia a largo plazo (ptes. con otras opciones)
• No se debería usar como substituto de otros
agentes (ej,T-20) en un régimen supresivo.
Gallant. 9 HIV Management Update. John Hopckins. June 2007
Inhibidores de la Integrasa. Acceso Expandido
MK-0518 (Raltegravir)
BENCHMRK 1 & 2: VL <400 ITT, NC = F)
RAL + OBR
100
RAL + OBR
100
BENCHMRK-1
77%
% with VL <400
80
BENCHMRK-2
77%
80
60
P < .001 at Wk 16
60
P < .001 at Wk 16
40
40
43%
41%
20
20
0
0
0 2 4
8
12
Wks
16
24
0 2 4
8
12
Wks
16
24
P < .001
Cooper D, et al. CROI 2007. Abs 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abs 105bLB.
¿Cómo se usará Enfuvirtide -T-20?
• Muchos pacientes CV< 50 y T-20, substituir por
nuevo AR: Raltegravir > Etravirine > Maraviroc
• Pacientes con virus R5-tropic y/o virus (S) a DRV,
TPV, or ETV pueden no necesitar T-20.
• T-20 mejora resultados en TORO[1] , RESIST[2]
POWER[3] , MOTIVATE[4,5] y BENCHMRK[6,7]
• T-20 todavía necesario en pts muy experim. (v.
D/M-tropic, (R) cruzada a DRV, TPV, ETV)
1. Trottier. J Acq Imm Defic Syndr. 2005. 2. Farthing. ICAAC 2006. Abs H-1385.
3. Clotet. Lancet. 2007. 4. Nelson. CROI 2007. Abs 104aLB. 5. Lalezari .CROI
2007. Abs 104bLB. 6. Cooper. CROI 2007. Abs 105aLB. 7. Steigbigel. CROI
2007. Abs 105bLB.
Estimated Timeline for
New Antiretrovirals
Entry inhibitors
(anti-gp120, CCR5)
Elvitegravir
Raltegravir
Maraviroc
2006
2007
Etravirine
TNX-355
Integrase inhibitors
Bevirimat
2008
Maturation inhibitors
CXCR4
inhibitor
s
2009
2010
Rilpivirine
Apricitabine
PIs
NNRTI
NRTI
Gracias por la atención