Transcript Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations

Antibiotikas
farmakodynamik
Inga Odenholt
Infektionskliniken
Malmö
Optimal antibiotic dosage
Efficacy
Toxicity
Resistance
Costs
Host
PHARMACOKINETICS
HOST
DEFENCE
Absorption
Distribution
Elimination
Antibiotic
PHARMACODYNAMICS
Microorganism
Effect of the antibiotic
at the site of infection
Hur har man utvecklat
doserings regimer tidigare?
• Helt farmakokinetiskt inriktat
• Oftast har man inte tagit hänsyn till protein
bindningen
• Betraktat alla antibiotika som en klass
• T>MIC så länge som möjligt eller höga
doser?
• Men- patienten vill väl bara ta antibiotika en
el två ggr per dag!
Farmakodynamiska
parametrar
• MIC/MBC
• Avdödningskurvor
• Koncentrationsberoende avdödning
vs. tidsberoende avdödning
Farmakodynamiska
Pharmacodynamic
parameters
parametrar
• Postantibiotisk effekt (PAE)
– In vitro
– In vivo
• Postantibiotisk sub-MIC effekt (PA SME)
– In vitro
– In vivo
Minimal inhibitory
concentration; MIC
The amount of antibiotic which
has to be added to a variety of
different microorganisms in
order to produce a publication
in a scientific journal
Koncentrations beroende
avdödning vs. tidsberoende
avdödning
Non-concentration dependent killing of teicoplanin against S. aureus
10
9
8
log10 cfu/ml
7
2xMIC
4xMIC
8xMIC
16xMIC
64xMIC
Control
6
5
4
3
2
1
0
3
6
9
12
15
18
21
24 h
Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306
10
9
8
log10 cfu/ml
7
2xMIC
4xMIC
8xMIC
16xMIX
32xMIC
Control
6
5
4
3
2
1
0
h
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Koncentrations beroende
avdödning vs. tidsberoende
avdödning
Generellt
• ß-laktam and glykopeptid antibiotika har en
tidsberoende långsam avdödning
• Kinoloner och aminoglykosider har en
koncentration beroende avdödning
Koncentrations beroende
avdödning vs. tidsberoende
avdödning
• Makrolider är i huvudsak
bakteriostatiska.
Postantibiotisk effekt in vitro
Postantibiotic effect of benzylpenicillin against S. pyogenes
9
8
7
log10 cfu/mL
2.3 h
Control
6
PAE
5
4
3
0
2
4
6
8
10
12
h
Odenholt et al. SJID, 1988
Postantibiotic effect;
PAE in vitro
Definition:
• Suppression of bacterial growth after short
exposure of organisms to antibiotics
PAE=T-C
T= The time required for the exposed culture to
increase one log10 above the count observed
immediately after drug removal
C= The corresponding time for the unexposed
control
Postantibiotisk effekt
in vitro
Längden är beroende av:
• Vilken klass av antibiotika
• Vilken bakterie
• Koncentrationen av antibiotikat
• Tiden för antibiotikaexponeringen
• Inokulatet storlek
Postantibiotisk sub-MIC effekt
in vitro
PA SME of telithromycin against H. influenzae
10
9
8
log10 cfu/mL
7
6
5
PAE
0.1xMIC
4
0.2xMIC
0.3xMIC
Control
3
2
1
0
3
6
9
12
15
18
21
24
h
Postantibiotic sub-MIC effect;
PA SME
Definition
• The effect of subinhibitory antibiotic
concentrations on bacteria previously exposed to
suprainhibitory concentrations
PA SME= TPA-C
• TPA=the time it takes for the cultures previously
exposed to antibiotics and thereafter to sub-MICs
to increase by one log10 above the counts observed
immediately after washing.
• C=corresponding time for the unexposed control
In vitro kinetik modeller
mg/L
The concentrations of amoxicillin enhanced
formulation, 875 mg t.i.d, 875 mg b.i.d. And 500
mg t.i.d.
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
2
4
6
8
10
Odenholt et al. Accepted in JAC
12 h
S. pneumoniae with a MIC of 1 mg/L
T>MIC 65%
T>MIC 43%
T>MIC 47%
T>MIC 73%
Intergration between
pharmacokinetics/
pharmacodynamics (PK/PD)
Log konc
Cmax
PK/PD parametrar
Cmax/MIC
AUC/MIC
T>MIC
AUC= Ytan
under konc.
kurvan
MIC
T>MIC
Tim
ß-laktam antibiotika
• Effekten beroende på T>MIC
Craig 1999
Craig 1999
Treatment of gonorrhoeae in men:
Comparison of Ampicillin with Penicillin-G
Eriksson, Acta Dermatovener, 1970,50: 451
Treatment failure
(%)
N= 833
341
329
3.4
8.8
3.0
343
9
8
7
6
5
4
3
2
1
1.7
0
Pc-G
2.2 MIU i.m.
2 g po
2 g po +
probenecid
Ampicillin
1 g x 2 with
5 h interval
NF-M 2001
Eradication of respiratory
tract pathogens
in relation to
the time that serum
conc.stays above MIC
‘Double Tap’ study: methodology
Days of treatment
1
4–5
10
Tympanocentesis
Culture
17
Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic
Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)
Bacteriologic Cure (percent)
100
80
60
40
Otitis Media
Sinusitis
20
0
0
20
40
60
80
Time Above MIC (percent)
100
Treatment and outcome of S. aureus bacteremia: A
prospective study of 278 cases
A.G.Jensen et.al. Arch Intern Med, 2002, 162: 25-32.
+ Risk factor -Risk factor
Died/total,% Died/total,%
Univariate
P
Focus not
eradicated
42/125
34%
4/61
7%
7.2
<0.001
Septic shock
18/38
47%
28/148
19%
3.9
0.001
Diclox daily
dose < 4g
40/142
28%
6/44
14%
2.5
0.07
Age > 60 y
32/96
33%
14/90
16%
2.7
0.006
Bensylpenicillin 1g x 3 iv
Efter 4 tim är serumkonc 1 mg/L totalt och 0.35 fritt
Halveringtid=45 min
4 tim
0.35
4.45 tim
0.15
5 tim
0.07
5.45 tim
0.035
6 x 3= 18 tim; 18/24=75%
Ger T>MIC på 75% för S. pneumoniae med MIC=0.03 mg/L
MIC för H. influenzae= 1 mg/L
37.5 % vid 1g x 3, 47% 1g x4, 56% för 3gx3.
Cefuroxime
Proteinbindning= 40%. Konc efter 4 tim=2.4mg/l fritt.
Halveringstid= 60 min.
MIC=0.03 mg/L S. pneumoniae, 1 mg/l för S. aureus
4 tim
2.4
5 tim
1.2
5x3=15/24=63%
0.75g x 3 ger T>MIC=100% för S. pneumoniae
0.75g x 3 ger T>MIC=63% för S. aureus
T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar
1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt.
MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae
MIC=0.03 mg/L
MIC=0.5 mg/L
T>MIC=25% vid dosering 1g x 2
8%
T>MIC= 29% vid dosering 2g x 2
12.5 %
T>MIC=38% vid dosering 1gx3
12.5%
T>MIC=44% vid dosering 2gx3
18.7 %
T>MIC=50% vid dosering 1gx4
16.6%
T>MIC för Heracillin vid olika doseringar.
MIC=0.125 mg/l för S. aureus
500 mg ger Cmax på 10-25 mg/l.
Proteinbindning=95% dvs 0.5-1.25 mg/l fritt
0
1
1.5
0.5
3
0.125
T>MIC=38% vid dosering 500 mg x 3
T>MIC=29% vid dosering 0.75g x 2
T>MIC=56% vid dosering 1g x 3
Amoxicillin
Cmax på 8 mg/l efter 500 mg och 14 mg/l efter 750 mg.
Proteinbindning=20%, halveringstid=60 min.
MIC för H. influenzae=0.25 mg/l och 1 mg/l.
MIC=0.25
750 mg x 2 =T>MIC 45%
MIC=1
T>MIC=28%
500 mg x 3 =T>MIC=63%
T>MIC=31%
Rekommenderade doser
• I Sverige doseras penicillin V traditionellt två
gånger om dagen. Med tanke på dessa medels korta
halveringstid, och att det är T>MIC som styr
effekten, har Referensgruppen för antibiotikafrågor
(RAF) publicerat nya rekommendationer för
dosering av dessa medel.
Där föreslås att preparatet doseras minst tre gånger
per dygn åtminstone i det initiala skedet av
sjukdomen (t ex så länge barnen är hemma från
daghem/ skola). Vid allvarliga infektioner, t ex
erysipelas och pneumokockpneumoni, bör 3dosering alltid användas. Flera lokala STRAMAgrupper följer idag de nya rekommendationerna.
Antibiotika beroende av T>MIC
•
•
•
•
•
•
•
Penicilliner
Cefalosporiner
Carbapenemer
Monobaktamer
Makrolider
Klindamycin
Oxazolidinoner
Aminoglykosider och kinoloner
• AUC/MIC eller Peak/MIC
Craig 1999
Craig 1999
Relationship between max. Peak/MIC ratio and the
rate
of
clinical
response
for
aminoglycosides
Response
Moore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93
rate, %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
2
4
6
8
10
Maximum Peak/MIC ratio
12
Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo
Gram-negative bacteraemia
Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984
Initial serum peak level
Died
Survived
< 5 mcg/ml
9 (21%)
34 (79%)
> 5 mcg/ml
1 (2%)
40 (98%)
P < 0.01
Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and
Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with
Serious Bacterial Infections
100
Percent Efficacy
Clinical
80
Microbiologic
60
40
20
0
0-62.5
62.5-125
125-250
250-500
>500
Ciprofloxacin
Cmax = 2.4 mg/l och Cmin= 0.3 mg/l vid dosen 500 mg,
Cmax= 4.3 mg/l och Cmin= 0.5 mg/l efter 12 tim vid dosen 750 mg.
Cmax=5.4 mg/l och Cmin= 0.7 mg/l vid dosen 1000 mg
Halveringstid= 4 tim, Proteinbindning= 30%.
P. aeruginosa MIC=0.5 mg/l
AUC/MIC (total)
500 mg x 2= 48 (MIC=0.5)
400 mg x 3 iv= 72
750 mg x 2= 88
1000 mg x 2=109
Levofloxacin
Cmax = 5 mg/l vid dosen 500 mg.
Cmin 24 tim=1 mg/l
Halveringstid= 7 tim,
Proteinbindning= 30%.
AUC=40.5
MIC för S. pneumoniae= 1-2 mg/L
AUC/MIC= 20!
Antibiotika beroende på
AUC/MIC eller peak/MIC
•
•
•
•
•
•
•
•
Kinoloner
Aminoglykosider
Azitromycin
Tetracykliner
Vancomycin
Ketolider
Streptograminer
Glykocylcykliner
time-dependent killing+
lång PAE (PA SME)