Transcript doença de Alzheimer
D
EMÊNCIA
Prof. Marlon Santos
O
QUE É DEMÊNCIA
?
É a perda de funções cerebrais cognitivas, ou seja, importantes para o aprendizado e a realização de tarefas (memória anterógrada, linguagem, reconhecimento – gnosis, destreza praxis, raciocínio, solução de problemas).
C
AUSAS DE DEMÊNCIA
Mais comum: doença de Alzheimer (+50%) Demências tratáveis: Hipotireoidismo, deficiência de vitamina B12, neurossífilis, complexo de demência relacionado à AIDS, tumores cerebrais, hidrocefalia comunicante normobárica, alcoolismo e uso excessivo de BZDs Demências não tratáveis: Demência vascular multinfarto, doença de Binswanger, doença de Pick, doença dos corpúsculos de Lewy difusos, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva...
Pseudodemência (secundária à depressão maior)
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EMÊNCIA
Todo paciente com demência deve ser submetido à investigação de todas as causas tratáveis: TSH e T4 livre Dosagem de B12 sérica VDRL TC de crânio com e sem contraste
D
OENÇA DE
A
LZHEIMER
Epidemiologia: Acomete 5-10% dos pacientes acima de 65 anos e 20 40% daqueles acima de 85 anos.
D
OENÇA DE
A
LZHEIMER
Fatores de Risco: Idade avançada (>65 anos) História familiar positiva
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OENÇA DE
A
LZHEIMER
Quadro clínico: É uma síndrome demencial de evolução insidiosa Inicia-se com amnésia anterógrada e perda geográfica Segue-se: apraxia ideomotora (incapacidade de repetir e executar gestos) e construcional, diversos graus de afasia, acalculia e graus variados de agnosia...
Fases mais avançadas: déficit cognitivo grave, apatia e incapacidade de deambulação
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OENÇA DE
A
LZHEIMER
Fisiopatologia e histopatologia Trata-se de uma demência do tipo cortical Há uma destruição dos neurônios colinérgicos e outros.
Os neurônios do cortéx cerebral (especialmente dos lobos parietais e temporais, hipocampo e núcleo basal de Meynert): ficam depletados de acetilcolina e outros neurotransmissores.
A deficiência do funcionamento colinérgico está ligada à perturbação da memória, particularmente da memória recente.
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EUROFARMACOLOGIA DA MEMÓRIA
A
CETILCOLINA E A DA MEMÓRIA
N
EUROFARMACOLOGIA
Síntese da Ach Destruição e remoção da Ach Receptores da Ach Hipótese da deficiência colinérgica na amnésia
S ÍNTESE DA ACETILCOLINA (AC H )
• É formada nos neurônios colinérgicos a partir de 2 precursores: colina e acetilcoenzima A (AcCoA) Colina: Dieta e fontes intraneuronais AcCoA: Feita a partir da glicose na mitocôndria do neurõnio • Esses 2 substratos interagem com a enzima de síntese colina acetiltransferase (CAT) e produzem a Ach.
D ESTRUIÇÃO E REMOÇÃO DA ACETILCOLINA
• A Ach é destruída por um enzima chamada acetilcolinesterase (AChE) que converte a Ach em produtos inativos.
• A AChE é a enzima-chave que inativa a Ach nas sinapses colinérgicas • A colina formada pela quebra da Ach pode ser transportada de volta ao terminal nervoso colinérgico pré-sináptico por um transportador e ser reciclada para a síntese de Ach.
R ECEPTORES DE AC H
• São subdivididos principalmente em receptores colinérgicos nicotínicos (N – rápido inicio de ação) e muscarínicos (M1, M2 e MX- ligam-se à proteína G) • O receptor pós-sináptico M1 parece exercer papel-chave na mediação das funções da memória ligadas à neurotransmissão colinérgica.
H IPÓTESE DE DEFICIÊNCIA COLINÉRGICA NA AMNÉSIA
• Segundo alguns investigadores, é a deficiência do funcionamento colinérgico que está ligada à perturbação da memória. (Bloqueando receptores muscarínicos produziam distúrbios de memória semelhante ao do Alzheimer) • O núcleo basal de Meynert é a principal fonte de ACh cerebral e possui importantes conexões com o sistema límbico. Está localizado no prosencéfalo basal, onde se situam os corpos celulares colinérgicos dos axônios que se projetam pro hipocampo e amígdala, bem como através do neocórtex.
• Pensa-se que esses neurônios em particular sejam os mediadores da memória e de funções corticais superiores, tais como aprendizagem, solução de problemas e julgamento. Eles degeneram-se precoce e progressivamente no curso da doença e Alzheimer.
H IPÓTESE DE DEFICIÊNCIA COLINÉRGICA NA AMNÉSIA
• Pensa-se que outros neurônios colinérgicos no cérebro estejam envolvidos em funções cerebrais diferentes da memória.
• Estão incluídos: Interneurônios no estriado (envolvidos na regulação dos movimentos motores) e aqueles que surgem na área tegmental lateral e se projetam rostral e caudalmente, bem como para o cerebelo, com ampla variedade de funções.
O C URSO DA DOENÇA DE ALZHEIMER NÃO TRATADA
• É progressivo e descendente • Começa com sintomas muito leves e não diagnósticados (assinalando o inicio do processo no núcleo basal de Meynert) • Depois de cerca de 3 anos de sintomas não especificados, faz se o dx de d. Alzheimer (tempo em que o dano ao sistema colinérgico difundiu-se no mínimo para as projeções próximas do núcleo basal de Meynert: amígdala, hipocampo e cortex entorrinal). A pessoa perde grande parte da independência funcional.
• Em mais 3 a 6 anos, o progresso neurovegetativo inclui o neocortex difusamente. O paciente provavelmente estará institucionalizado.
• E em mais 3 anos, morrerá.
I
MPACTO DOS NA
T
RANSTORNOS DE
N
EUROTRANSMISSÃO
C M
EMÓRIA OLINÉRGICA
Como a doença de Alzheimer destrói os neurônios colinérgicos e outros, levando a perda de memória.
O diagnóstico da d. de Alzheimer ainda é anatomopatológico, e não clínico. É definido pela presença, no neocórtex de : Placas neuríticas com núcleos de beta-amilóides e apolipoproteína A (apoA) Emaranhados neurofibrilares de proteína tau anormalmente fosforiladas
P LACAS NEURÍTICAS COM NÚCLEOS DE AMILÓIDE
Lesões extracelular es Seu número está fortemente relacionado à função cognitiva Muitas são formadas progressiva mente nos neurônios colinérgico do núcleo basal de Meynert.
E MARANHADOS NEUROFIBRILAR ES
Constituído de proteína tau anormalmente fosforilada e enroladas juntas.
Acredita-se que essas proteínas interfiram no funcionamento dos nervos na doença de alzheimer, particularmente, dos neurônios colinérgicos.
H
IPÓTESE DA CASCATA DE AMILÓIDE NA DOENÇA DE
A
LZHEIMER
Parte 1
• A principal teoria contemporânea sobre as bases biológicas da doença de Alzheimer centra-se na formação do beta-amilóide.
• Talvez a d. Alzheimer seja essencialmente uma doença na qual o depósito anormal de beta-amilóide chegue ao ponto de destruir os neurônios: • Ou por excesso de formação de beta-amilóide ou de muito pouca remoção deste Uma idéia é que os neurônios apresentem uma anormalidade no DNA que codifica a proteína precursora de amilóide (PPA) e assim inicie uma cascata química letal nos neurônios, começando com a formação da PPA alterada
P ARTE 2
• Uma vez formada a proteína precursora de amilóide (PPA), esta leva a formação de depósitos de beta-amilóide
P ARTE 3
• Uma vez que os depósitos de beta-amilóide são formados a partir da PPA anormal, o passo seguinte é a formação de placas e emaranhados pelos depósitos de beta-amilóide no neurônio
P ARTE 4
• A formação de inúmeras placas neuríticas causa finalmente a interrupção do funcionamento e até a morte do neurônio
P ARTE 5
• A formação de inúmeros emaranhados neurofibrilares também vai causar, por fim, a interrupção do funcionamento e até a morte do neurônio.
O UTRA VERSÃO PARA A HIPÓTESE DA CASCATA DE AMILÓIDE :
• Erro na proteína que se liga ao amilóide e o remove.
• Essa proteína é chamada de APO-E.
• No caso da “boa” APO-E, ela se liga ao beta-amilóide e o remove, prevenindo o desenvolvimento da doença de Alzheimer e da demência
APO-E RUIM
• Nos paciente com Alzheimer é possível que tenham uma anormalidade no seu DNA, que causa a formação de uma versão “ruim” ou defeituosa da proteína APO-E.
• Nessa caso, a APO-E ruim não pode se ligar ao beta-amilóide, deixando, então, de remover a amilóide do neurônio.
• Consequentemente, o beta-amilóide se acumula, forma placas e emaranhados • O neurônio perde sua função e morre.
T
RATAMENTO
A doença de Alzheimer é incurável.
O tratamento é baseado no: Uso de inibidores da colinesterase Sintomáticos (para alterações de comportamento) Relação paciente, familiares e cuidadores
I
NIBIDORES ANICOLINESTERÁSICOS
O funcionamento neuronal colinérgico é um dos primeiros a alterar-se na d. Alzheimer A abordagem mais bem-sucedida capaz de: Estimular o funcionamento colinérgico nos pacientes com Alzheimer Melhorar a memória
Consiste em inibir a destruição da acetilcolina por meio da inibição da acetilcolineterase
I
NIBIDORES ANTICOLINESTERÁSICOS
Principais: Tacrina Donepezil Rivastigmina Galantamina Memantina* (antagonista NMDA)
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ACRINA
(10-20
MG
, VO, 6/6
H
)
Primeiro medicamento aprovado pelo FDA É um inibidor central da colineterase Atua: Elevando os níveis cerebrais de Ach Aumentando a atividade colinérgica cerebral Vantagem: Eficaz no tratamento de Alzheimer com demência leve a moderada Desvantagem: Efeito moderado nos déficits globais da cognição Hepatotoxicidade
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EMANTINA
Primeiro medicamento aprovado para a doença de Alzheimer de moderada a grave.
É um antagonista do receptor do glutamato (NMDA) Vantagens: Melhora a cognição Reduz o tempo dasto dos cuidadores no manejo do paciente Demonstram melhora quando associado ao donepezi, já em uso.
M
EMANTINA
Principais efeitos colaterais: Tontura, confusão, cefaléia e alucinação.
Apresenta poucas interações medicamentosas Como iniciar o tratamento?
Inicias com 5mg/dia, ir aumentando 5mg por semana até a dosagem-alvo de 20mg/dia (÷ 2 tomadas)