Transcript BOLI CROMOZOMIALE

Asist. Univ. Dr. Radu URSU
CLASIFICARE ANOMALII
CROMOZOMIALE
 Dupa modul de afectare a materialului cromozomial:
 Anomalii cromozomiale numerice


Poliploidii (± unul sau mai multe seturi haploide
complete de cromozomi)
Aneuploidii (± unul sau mai multi cromozomi –
monosomii, trisomii, …, polisomii)
 Anomalii cromozomiale structurale


Deletii, inversii, duplicatii, translocatii, cromozomi
inelari, …
pot fi echilibrate/neechilibrate
CLASIFICARE ANOMALII
CROMOZOMIALE
 Dupa nr. de celule afectate:
 Anomalii cromozomiale omogene
 Anomalii cromozomiale in mozaic
 Dupa tipul de cromozomi afectati:
 Anomalii cromozomiale autozomale
 Anomalii cromozomiale gonozomale
 Gravitatea afectarii fenotipice a anomaliilor cromozomiale
depinde de:
 Marimea dezechilibrului genetic


Poliploidii, trisomii cromozomi mari, monosomii
autozomale – LETALE
Gravitatea trisomiilor autozomale este d.p. cu
marimea cromozomului (tri13 > tri18 > tri21)
 Tipul de anomalie


Aneuploidii autozomale > aneuploidii gonozomale
Monosomii > trisomii
 Continut genic / cantitatea de eucromatina si heterocromatina a
cromozomului implicat

Benzi R+ > benzi G+
 Numarul celulelor afectate

Aneuploidii omogene > aneuploidii in mozaic (mozaic
autozomal > mozaic gonozomal)
ANEUPLOIDII
Autozomale:
 Trisomii:



Sdr. Down (trisomia 21)
Sdr. Edwards (trisomia 18)
Sdr. Patau (trisomia 13)
Gonozomale:
 Trisomii:



Sdr. Klinefelter (trisomia XXY)
Trisomia XXX
Trisomia XYY
 Monosomii
 Sdr. Turner (monosomia X)
SINDROMUL DOWN
(trisomia 21)
 Frecventa:
 1:650-1:800 nou nascuti vii (raport pe sexe masculin:feminin –
3:1)
 Tipuri
 trisomie 21 libera si omogena (92-95%)
 trisomie 21 libera si în mozaic
 trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata (intre
cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21)
 trisomie 21 partiala
SIMPTOMATOLOGIE
SEMNE CLINICE
 Statura mica (talie si greutate mai mici decit normal)
 Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 – 160 cm)
 Hipotonie musculara
 Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la
picioare largit
 Brahidactilie si clinodactilie auricular (angulare degetul 5)
 Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic – plica simiana, exces
de bucle cubitale, triradiu axial situat distal)
 Retard mintal (moderat, mai rar pana la sever)
TRASATURI FACIALE
 urechi deformate (mici si
displazice), jos implantate
 git scurt, cu exces de piele pe ceafa
 microcefalie cu occipitalul turtit
 pseudomacroglosie (protuzie
linguala cauzata de palatul ingust si
arcuit)
 punte nazala aplatizata, nas mic
 fante palpebrale oblice în sus si spre
exterior
 epicantus (pliu la nivelul unghiului
intern al ochiului)
 pete Brushfield (pete colorate la
nivelul irisului; nu afecteaza
vederea)
 fata rotunda, plana
 modificari dentare (dinti anormal
distribuiti, atipici)
ALTE SEMNE SI
MANIFESTARI ASOCIATE
• Afectare cardiaca
• Hipotiroidism
• Atrezie duodenala
• Afectiuni oculare
• Tulburari ale auzului
• Susceptibilitate pentru
infectii pulmonare
• Imperforatie anala
• Tulburari de fertilitate
• Intarziere de dezvoltare
psiho-motorie
DIAGNOSTIC
• Diagnostic clinic
• Diagnosticul citogenetic (cariotipul)
confirma (valideaza) diagnosticul clinic
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 determinate de malformatiile viscerale prezente.
 Infecţii respiratorii frecvente
 leucemie (risc de 15-20 de ori mai mare decit în populatia
generala)
 Dementa senila
 predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta de 40 de ani
SFAT GENETIC
 Varsta mamei reprezinta un factor de risc important de
aparitie a sdr. Down la nou-nascut
 Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie:
 trisomia 21 libera si omogena - risc mediu 1%;
 trisomiile în mozaic – risc nesemnificativ (<0,1%)
 trisomie prin translocatie neechilibrata - efectuarea
cariotipului si la ambii parinti
DIAGNOSTIC PRENATAL
 Triplul test (sapt 15-18) bazat pe depistarea în sângele matern
(trimestrul II de sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei
corionice umane (-hCG) si estriolului neconjugat (uE3); Down=
(AFP, -hCG uE3). Acuratete 70% si 5% rezultate fals pozitive
 Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A acuratete 81%;
 Dublu test = în primul trimestru de sarcina se pot det. PAPP-A
(Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -hCG
=acuratete de 85%
 Ecografic (sapt 11-14 de sarcina):semne de alarma transnucenta nucala
(edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului în a doua parte a
sarcinii
 Diagnostic de predictie: examenul citogenetic al amniocitelor (sapt
14-16) sau al celulelor din vilozitatiile coriale (sapt 9-12)
SINDROMUL EDWARDS
(trisomia 18)
 Frecventa
 1/5000-8000 nou-nascuti (80% sex feminin)
 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminati prin
avort spontan
SIMPTOMATOLOGIE
 Greutate mica la nastere
 Hipertonie musculara
 Contractura caracteristica la nivelul







mainii (degete strans flectate si
incalecate în mod caracteristic:
degetele 2 si 5 acopera 3 si 4)
Stern scurt
Episoade de apnee
Tulburari de deglutitie
Retard mintal sever
Picior în piolet (proeminenta
calcaneului) + „var equin” (picior rotat
anormal)
Haluce in dorsiflexie
malformatii cardiace (defect de sept
ventricular), cerebrale, renale (rinichi
in potcoava), vertebrale
ANOMALII FACIALE
• Dolicocefalie (cap alungit)
• Microcefalie
• Occipital proeminent
• Frunte tesita
• Microretrognatism
• Urechi jos implantate si hipoplazice (aspect de urechi “de faun”)
DIAGNOSTIC
 Clinic, confirmat de diagnosticul citogenetic (cariotip)
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 speranta de viata foarte mica (peste 90% mor în
primul an de viata)
SFAT GENETIC
 trisomie 18 completa - riscul de recurenta 1%
 Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau
absenta unei translocatii la parinti.
DIAGNOSTIC PRENATAL
 ecografic: intarzierea cresterii fetale,chisturi ale
plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezenţa
de malformatii majore
 triplul test:AFP, -hCG, uE3
 Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor
fetale
SINDROMUL PATAU
(trisomia 13)
 Frecventa:
 1/10000-20000 nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE
• Fisura labio-palatina
• polidactilie la nivelul mainilor si
picioarelor
• intarziere in crestere
• microcefalie cu suturi largi deschise
• defecte ale scalpului
• frunte tesita
• microoftalmie/anoftalmie
• nas bulbos
• urechi jos implantate
• par jos implantat
• displazie retiniana
• pumn strins cu degete incalecate
• malformatii:
1) Sistemul nervos central
(holoprosencefalie)
2) Sistem cardio-vascular (defecte de sept
ventricular)
3) Sistem uro-genital (polichistoza
renala, uter bifid, hipospadias)
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic:
 Microftalmie
 Fisura labio-palatina
 Polidactilie
 Anomalii cardiace
 Confirmat prin diagnostic citogenetic:
 trisomii complete – 80%
 trisomii libere si omogene – 20%
 trisomii partiale prin translocatii neechilibrate t(13q,14q) sau
t(13q,13q) - rare
 mozaicuri - rare
EVOLUTIE, PROGNOSTIC
 50% deces din prima luna de viata
 91% deces pana la varsta de 1 an
 Riscul de recurenta
 trisomii libere - <1%
 Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - în cazul t(13,13)
ajunge la 100%
DIAGNOSTIC PRENATAL
• Triplul test NU este elocvent
SINDROMUL KLINEFELTER
(trisomia XXY)
 Frecventa
 1/500-1000 nou-nascuti (sex masculin)
 PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LA
BARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% din
totalitatea cazurilor)
SIMPTOMATOLOGIE
 In perioada copilariei
 Doar suspiciune de diagnostic
 statura inalta, pe seama membrelor
 aspect gracil
 inadaptabilitate (sociala, scolara)
 Diagnosticul clinic de certitudine –
postpubertar:
 Talia crescuta pe seama membrelor
 Disociatie peno-orhidica – asocierea
microorhidismului (testicule mici)
si penis normal
 Sterilitate
 Dificultati de adaptare sociala
SEMNE CLINICE
 Disgenezie gonadica
 Absenta secretiei de testosteron
 Azoospermie (lipsa producerii de
spermatozoizi)
ce
determina
sterilitate masculina primara si
definitiva
 Hipoplazie testiculara
 Activitate sexuala normala
 valori FSH si LH crescute
 Caractere sexuale secundare masculine
slab dezvoltate
 Pilozitate pubiana redusa si cu aspect
ginoid (feminin)
 Pilozitate faciala, axilara si tronculara
absente / slab reprezentate
 Conformatie de tip feminin a corpului
(solduri
late,
umeri
ingusti,
adipozitate de tip ginoid)
 Ginecomastie
 Voce inalta
SEMNE CLINICE
• Dezvoltare psiho-sociala
• Timiditate
• Lipsa de maturitate
• Dificultati de adaptare in
societate
• Dezvoltare intelectuala
• Normala sau spre limita
inferioara a normalului
• Dislexie
• Dificultati de invatare
• In cazul de polisomii XY,
capacitatea intelectuala scade
cu cresterea numarului de
cromozomi X
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic – la pubertate
 Diagnostic clinic confirmat prin diagnostic
citogenetic:
 Cariotip
 47,XXY libera si omogena- 85%
 47,XXY in mozaic (46,XY/47,XXY) – 12-13%
 Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitive
 Diagnostic diferential:
 sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie)
 Sindromul Chapelle – sindromul barbatilor XX (cariotip
46,XX la persoane de sex masculin la care un segment de
pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine gena
pentru dezvoltarea sexuala masculina a fost translocat
pe cromozomul X)
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Speranta de viata
 Normala, la fel ca populatia genetala
 Tulburari de comportament, dificultati de integrare sociala
SFAT GENETIC
 Risc de recurenta - acelasi ca în populatia generala
SINDROMUL TRIPLU X
(trisomia X)
Frecventa:
 1/1000 de nou-nascuti de sex
feminin
 Una dintre cele mai frecvente
boli cromozomiale
Simptomatologie – postpubertar:
 Talie peste medie (inalta sau la limita superioara a
normalului)
 Dezvoltarea intelectuala (IQ), integrare social
 Normala sau la limita inferioara a normalului
 Probleme de vorbire
 Dificultati de invatare
 Integrare sociala acceptabila
 In caz de polisomii X – capacitatea intelectuala scade cu
cresterea numarului de cromozomi X
 Usoara dismorfie faciala necaracteristica
 Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari)
 Fante palpebrale oblice în sus si spre exterior, usor
mongoloide
 Epicantus
 Facies rotund
SIMPTOMATOLOGIE
 Dezvoltare psiho-motorie
 Dificultati de coordonare a miscarilor
 Deficienta a aptitudinilor motorii
 Tulburari menstruale
 Menarha precoce
 cicluri neregulate
 menopauza precoce
 Tulburari de reproducere
 Sterilitate
 avorturi spontane repetate
 pot fi si fertile putind avea copii normali sau cu trisomie
X sau XXY
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic – dificil de
stabilit; postpubertar
 Diagnostic citogenetic – de
certitudine
 Cariotip
 cel mai frecvent - trisomie
47,XXX libera si omogena
 testul Barr pozitiv
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Evolutie normala
 Speranta de viata cvasinormala
SINDROMUL TURNER
(monosomia X)
 Frecventa
 1/2500-3000 din nascutii de sex feminin
 95% din embrioni sunt avortati spontan
SIMPTOMATOLOGIE






Neonatal
talie si greutate mai mici decit
normal
limfedem (acumulare de limfa
subcutanat) dur, nedureros,
tranzitoriu la nivelul mainilor si
picioarelor
gat scurt, cu exces de piele pe
ceafa si pterygium coli (pliu
cutanat pe fetele laterale a
gatului)
distanta intermamelonara mare
insertie joasa a par pe ceafa
malformatii (30-40% din cazuri)
 Renale
 Cardiace (coarctatie de aorta,
prolaps de valva mitrala,
bicuspidie aortica)
Postpubertar














Hipostatura:
Inaltime medie 130-150 cm (prin tratament
cu STH – hormon de crestere inceput la
varsta de 10 ani se pot castiga 6-10 cm in
inaltime)
Amenoreee primara si deficit de sexualizare
Datorita disgenezie gonadice
degenerescenta ovocitelor si inlocuirea
ovarelor cu bandelete fibroase)=sterilitate
primara si definitiva;
Daca degenerescenta e incompleta –
pubertate cvasinormala, cicluri neregulate,
menopauza precoce, sanse de sarcina
Absenta secretiei hormonilor sexuali
produce amenoree primara si dezvoltarea
deficitara a caracterelor sexuale secundare
glande mamare slab dezvoltate
pilozitate axilara si pubiana redusa
cresterea FSH si LH
Organe genitale externe cu aspect infantil
uter hipoplazic.
Terapia cu estrogeni inainte de pubertate
poate rezolva sau ameliora deficitul de
sexualizare
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic
 Diagnosticul clinic confirmat
de diagnosticul citogenetic
 cariotip
 test Barr
 Diagnostic clinic diferential:
 în copilarie: cu sd Noonan (hipostatura, facies caracteristic,
gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatii
congenitale de cord: stenoza pulmonara,cardiomiopatie
hipertrofica, DSV)
 la pubertate: alte cauze de intirziere pubertare
• Diagnostic prenatal:
• ecografic greu de stabilit(hygroma cysticum, hidrops fetalis,
malformatii cardiace sau renale)
• citogenetic de confirmare pe amniocite
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Evolutia normala
 Speranta de viata cvasinormala
 Probleme
in
cazul
malformatiilor
cardiace
si
renale
 Depistarea precoce permite
tratament cu STH si estrogeni
 Pot fi depistate: tiroidite
autoimune, HTA, obezitate,
diabet
zaharat
noninsulinodependent
SFAT GENETIC
 Risc de recurenta –
crescut fata
generala
de
putin
populatia
SINDROAME CU DELETII SI
MICRODELETII
DELETII
 Sindromul Cri du Chat (deletia 5p-)
 Sindromul Wolf-Hirschhorn (deletia 4p-)
MICRODELETII
 Sindromul Prader Willi (deletia 15(q11-q13) cromozomul
patern)
 Sindromul Angelman (deletia 15(q11-q13) cromozomul
matern)
SINDROMUL CRI DU CHAT
(deletia 5p-)
Frecventa
 1/50000 nasteri
SIMPTOMATOLOGIE
 retard mintal sever
 plâns caracteristic (tip tipat de
pisica) – se amelioreaza dupa
vârsta de 2 ani
 microcefalie
 facies rotund
 hiperterolism
 epicantus
 micrognatie
 urechi jos implantate
 malformatii
 cardiace
 urogenitale
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic – suspiciune de boala
 Diagnosticul clinic confirmat prin diagnostic
citogenetic
 Cariotip
 FISH
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Speranta de viata – in functie de malformatiile
prezente
SFAT GENETIC
 Risc minim pentru deletiile de novo, si variabil
pentru cele în care unul din parinti are translocatii
SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN
(deletia 4p-)
Frecventa
 1/50000 de nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE
 hipotrofie staturo-ponderala
marcata
 Facies cu aspect de “casca de
luptator grec” (arcade
sprincenare proeminente si
radacina nazala largita)
 microcefalie
 hiperterolism
 urechi jos implantate, helix
plat
 retard mintal
 malformatii cardiace (defecte
septale)
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic - suspiciune de boala
 Diagnostic citogenetic
 FISH - de certitudine
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Speranta de viata limitata
 Peste 30% mor din primul an
SFAT GENETIC
 Riscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste în
cazul translocatiilor)
SINDROMUL PRADER WILLI
del 15 (q11-q13) cromozomul patern
Frecventa
 1/10000-15000 nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE
 Hipotonie neonatala,
dificultati de supt
 Dismorfologie cranio-faciala
caracteristica
 Hiperfagie (datorata lipsei
centrului hipotalamic al
satietatii)
 Obezitate consecutiva
hiperfagiei
 Hipostatura (inaltimea medie
– cca. 150 cm)
 Hipogonadism
 Retard mintal moderat
 Tulburari de vorbire
 Tulburari de comportament
SINDROMUL ANGELMAN
del 15 (q11-q13) cromozomul matern
Frecventa
 1/10000-40000 nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE
 Retard mintal sever
 Microcefalie
 Tulburari motorii si de
echilibru
 Lipsa vorbirii
 Tulburari caracteristice
de comportament