Transcript DIAGNOSTIC

Anomalii cromozomiale
CLASIFICARE
 In functie de modul in care afecteaza materialul
genetic:
 Anomalii cromozomiale numerice


Poliploidii (± unul sau mai multe seturi complete
de cromozomi)
Aneuploidii (± unul sau mai multi cromozomi –
monosomii, trisomii, polisomii)
 Anomalii cromozomiale structurale


Deletii, inversii, duplicatii, translocatii, cromozomi
inelari, etc.
Pot fi echilibrate/neechilibrate
Anomalii cromozomiale
CLASIFICARE
 In funcție de nr. celulelor afectate:
 Anomalii cromozomiale omogene (complete)
 Anomalii cromozomiale in mozaic
 In functie de tipul de cromozom afectat:
 Anomalii cromozomiale autozomale
 Anomalii cromozomiale gonozomale
 Severitatea afectarii fenotipice depinde de:
 Marimea dezechilibrului genetic:


Poliploidiile, trisomiile cromozomilor mari, toate
monosomiile autozomale – LETALE
Severitatea trisomiilor autozomale creste cu marimea
cromozomului in plus (tri 13 > tri 18 > tri 21)
 Tipul de anomalie:


Aneuploidii autozomale > aneuploidii gonozomale
Monosomii > trisomii
 Numarul de gene implicate / cantitatea de eucromatina (benzi G-) si
heterocromatina (benzi G+) de la nivelul cromozomului sau
portiunii de cromozom implicate
 Numarul de celule afectate:


Aneuploidii omogene > Aneuploidii in mozaic
Mozaic autozomal > mozaic gonozomal
ANEUPLOIDII
Autozomale:
 Trisomii:



Sd. Down (trisomie 21)
Sd. Edwards (trisomie 18)
Sd. Patau (trisomie 13)
Gonozomale:
 Trisomii:



Sd. Klinefelter (XXY)
Sd. Triplo-X (XXX)
Trisomie XYY
 Monosomii
 Sd. Turner (monosomie X)
SINDROMUL DOWN
(trisomia 21)
 Incidenta:
 1:650-1:800 nou nascuti vii
 raport pe sexe M:F = 3:1
 Tipuri:
 trisomie 21 libera si omogena (92-95%)
 trisomie 21 libera si în mozaic
 trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata (intre
cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21)
 trisomie 21 partiala
SIMPTOMATOLOGIE
SEMNE CLINICE
 Statura mica (talie si greutate mai mici decat normal)
 Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 – 160 cm)
 Hipotonie musculara
 Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la
picioare largit (“sandal gap”)
 Brahidactilie si clinodactilie deget auricular (angulare/curbare deget 5)
 Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic – plica/linie simiana)
 Retard mintal (moderat pana la sever)
TRASATURI FACIALE
 urechi deformate (mici si









displazice), jos implantate
gat scurt, cu exces de piele pe ceafa
microcefalie cu occiputul turtit
pseudomacroglosie (protuzie
linguala cauzata de palatul ingust si
arcuit)
punte nazala aplatizata (hipoplazie
os nazal), nas mic
fante palpebrale oblice în sus si
spre exterior (aspect “mongoloid”)
epicantus (pliu la nivelul unghiului
intern al ochiului)
pete Brushfield (pete colorate la
nivelul irisului)
fata rotunda, plana (“luna plina”)
modificari dentare (dinti anormal
distribuiti, atipici)
ALTE SEMNE SI MANIFESTARI
ASOCIATE
• Afectare cardiaca
• Hipotiroidism
• Atrezie duodenala
• Afectiuni oculare
•Tulburari ale auzului
•Susceptibilitate pentru infectii
pulmonare
• Imperforatie anala
• Tulburari de fertilitate
• Intarziere de dezvoltare psiho-motorie
DIAGNOSTIC
• Diagnostic clinic (semne si simptome)
• Diagnosticul citogenetic (cariotipul)
confirma (valideaza) diagnosticul clinic
EVOLUTIE si PROGNOSTIC
 determinate de malformatiile viscerale prezente
 Infecţii respiratorii frecvente
 Risc de leucemii (risc de 15-20 de ori mai mare decit în populatia
generala)
 Dementa (de tip senil)
 Predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta de 40 de ani
SFAT GENETIC
 Varsta mamei reprezinta un factor de risc important de
aparitie a sd. Down la nou-nascut
 Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie:
 trisomia 21 libera si omogena - risc mediu (statistic) de 1%;
 trisomiile în mozaic – risc nesemnificativ (<0,1%)
 trisomie prin translocatie robertsoniana neechilibrata –
indicatie pentru efectuarea cariotipului si la ambii parinti
DIAGNOSTIC PRENATAL
Teste de screening (valoare orientativa, nu diagnostica):
 Triplul test (sapt 15-18) bazat pe depistarea în sângele matern (trimestrul II de
sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane (-hCG) si
estriolului neconjugat (uE3)
Down= (AFP, -hCG si uE3)
Acuratete 70% (30% din cazuri nedepistate) si 5% rezultate fals pozitive
(“alarme false”)
 Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A
Acuratete 81%
 Dublu test = în primul trimestru de sarcina se pot determina PAPP-A
(Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -hCG
Acuratete 85%
 Ecografic (sapt 11-14 de sarcina): semne de alarma transnucenta nucala (edemul
cefei) si scurtarea femurului/humerusului în a doua parte a sarcinii
Diagnostic: examenul citogenetic (cariotip) al amniocitelor (sapt 14-16) sau al
celulelor din vilozitatile coriale (sapt 9-12)
SINDROMUL EDWARDS
(trisomia 18)
 Incidenta: 1/5000-8000 nou-nascuti (80% sex feminin)
 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminati prin
avort spontan
SIMPTOMATOLOGIE
 Greutate mica la nastere
 Hipertonie musculara
 Contractura caracteristica la nivelul







mainii (degete strans flectate si
incalecate în mod caracteristic:
degetele 2 si 5 acopera 3 si 4)
Stern scurt proeminent
Episoade de apnee
Tulburari de deglutitie
Retard mintal sever
Picior în piolet (proeminenta
calcaneului) + „varus equinus” (picior
rotat anormal)
Haluce in dorsiflexie
Malformatii cardiace (defect de sept
ventricular), cerebrale, renale (rinichi
in potcoava), vertebrale
ANOMALII FACIALE
• Dolicocefalie (cap alungit)
• Microcefalie
• Occiput proeminent
• Frunte tesita
• Micro-retro-gnatism
• Urechi jos implantate si hipoplazice (aspect de urechi “de faun”)
DIAGNOSTIC
 Clinic, confirmat de diagnosticul citogenetic (cariotip)
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Speranta de viata foarte mica (peste 90% mor în primul an de
viata)
SFAT GENETIC
 Trisomie 18 completa - riscul de recurenta 1% (statistic)
 Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau absenta
unei translocatii la parinti.
DIAGNOSTIC PRENATAL
 Ecografic: intarzierea cresterii fetale, chisturi ale plexurilor
coroide, marirea cisternei magna, prezenţa de malformatii
majore
 Screening: Triplul test: AFP, -hCG, uE3
 Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor fetale
(Cariotip)
SINDROMUL PATAU
(trisomia 13)
 Incidenta: 1/10000-20000 nou-nascuti
SEMNE CLINICE
• Fisura labio-palatina
• polidactilie la nivelul mainilor si
picioarelor
• intarziere in crestere
• microcefalie cu suturi largi deschise
• defecte ale scalpului
• frunte tesita
• microftalmie/anoftalmie
• nas bulbos
• urechi jos implantate
• par jos implantat
• displazie retiniana
• pumn strins cu degete incalecate
• Malformatii:
1) Sistemul nervos central
(holoprosencefalie)
2) Sistem cardio-vascular (defecte de
sept ventricular)
3) Sistem uro-genital (rinichi
polichistic, uter bifid, hipospadias)
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic:
 Microftalmie
 Fisura labio-palatina
 Polidactilie
 Anomalii cardiace
 Confirmat prin diagnostic citogenetic (cariotip):
 trisomii complete, libere si omogene – 80%
 trisomii complete prin translocatii – 20%
 trisomii partiale prin translocatii neechilibrate t(13q,14q) sau
t(13q,13q) - rare
 mozaicuri - rare
EVOLUTIE, PROGNOSTIC
 50% deces din prima luna de viata
 91% deces pana la varsta de 1 an
 Riscul de recurenta
 Trisomii libere - <1%
 Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - în cazul t(13,13)
ajunge la 100%
DIAGNOSTIC PRENATAL
• Triplul test NU este elocvent
• Cariotip - diagnostic
SINDROMUL KLINEFELTER
(trisomia XXY)
 Incidenta: 1/500-1000 nou-nascuti (sex masculin)
 PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LA
BARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% din
totalitatea cazurilor)
SIMPTOMATOLOGIE
 In perioada copilariei:
 Doar suspiciune de diagnostic
 Statura inalta, pe seama
membrelor
 aspect gracil
 inadaptabilitate (sociala, scolara)
 Diagnosticul clinic – postpubertar:
 Talia crescuta pe seama
membrelor
 Disociatie peno-orhidica:
asocierea microorhidismului
(testicule mici) si penis
normal
 Sterilitate
 Dificultati de adaptare sociala
SEMNE CLINICE
 Disgenezie gonadica
 Absenta secretiei de testosteron
 Azoospermie
(lipsa producerii de
spermatozoizi) ce determina sterilitate
masculina primara si definitiva
 Hipoplazie testiculara
 Activitate sexuala normala
 Valori FSH si LH crescute
 Caractere sexuale secundare masculine slab
dezvoltate:
 Pilozitate pubiana redusa si cu aspect
ginoid (feminin)
 Pilozitate faciala, axilara si tronculara
absente / slab reprezentate
 Conformatie de tip feminin a corpului
(solduri late, umeri ingusti, adipozitate de
tip ginoid)
 Ginecomastie
 Voce inalta
SEMNE CLINICE
• Dezvoltare psiho-sociala
• Timiditate
• Lipsa de maturitate
• Dificultati de adaptare in
societate
• Dezvoltare intelectuala
• Normala sau spre limita
inferioara a normalului
• Dislexie
• Dificultati de invatare
• In cazul de polisomii XY,
capacitatea intelectuala scade
cu cresterea numarului de
cromozomi X
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic – la pubertate
 Diagnostic clinic confirmat prin diagnostic
citogenetic:
 Cariotip
 47,XXY libera si omogena- 85%
 47,XXY in mozaic (46,XY/47,XXY) – 12-13%
 Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitive
 Diagnostic diferential:
 sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie)
 Sindromul Chapelle – sindromul barbatilor XX (cariotip
46,XX la persoane de sex masculin la care un segment de
pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine gena
pentru dezvoltarea sexuala masculina –SRY– a fost
translocat pe cromozomul X)
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Speranta de viata: normala, la fel ca populatia generala
 Tulburari de comportament, dificultati de integrare sociala
SFAT GENETIC
 Risc de recurenta - acelasi ca în populatia generala
SINDROMUL TRIPLO-X
(trisomia X)
Incidenta: 1/1000 de nou-nascuti
de sex feminin
 Una dintre cele mai frecvente
boli cromozomiale
Simptomatologie – postpubertar:
 Talie peste medie (inalta sau la limita superioara a normalului)
 Dezvoltarea intelectuala (IQ), integrare sociala:
 Normala sau la limita inferioara a normalului
 Probleme de vorbire
 Dificultati de invatare
 Integrare sociala acceptabila
 In caz de polisomii X – capacitatea intelectuala scade cu cresterea
numarului de cromozomi X
 Usoara dismorfie faciala, necaracteristica




Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari)
Fante palpebrale oblice în sus si spre exterior, usor mongoloide
Epicantus
Facies rotund
SIMPTOMATOLOGIE
 Dezvoltare psiho-motorie
 Dificultati de coordonare a miscarilor
 Deficienta a aptitudinilor motorii
 Tulburari menstruale
 Menarha precoce
 Cicluri neregulate
 Menopauza precoce
 Tulburari de reproducere
 Sterilitate
 Avorturi spontane repetate
 Pot fi si fertile, putand avea copii normali sau cu trisomie X
sau XXY
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic – dificil de
stabilit; postpubertar
 Diagnostic citogenetic – de
certitudine
 Cariotip
 cel mai frecvent - trisomie
47,XXX libera si omogena
 testul Barr pozitiv
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Evolutie normala
 Speranta de viata cvasinormala
SINDROMUL TURNER
(monosomia X)
 Incidenta: 1/2500-3000 din nascutii de sex feminin
 95% din embrioni sunt avortati spontan
SIMPTOMATOLOGIE
Neonatal
 talie si greutate mai mici decat





normal
limfedem (acumulare de limfa
subcutanat) dur, nedureros,
tranzitoriu la nivelul mainilor si
picioarelor
gat scurt, cu exces de piele pe
ceafa si pterygium coli (pliu
cutanat pe fetele laterale ale
gatului)
distanta intermamelonara mare
insertie joasa a parului pe ceafa
malformatii (30-40% din cazuri)
 Renale
 Cardiace (coarctatie de aorta,
prolaps de valva mitrala,
bicuspidie aortica)
Postpubertar



1.
2.

1.
2.
3.
4.
5.
6.
Hipostatura: Inaltime medie 130-150 cm (prin
tratament cu STH – hormon de crestere
inceput la varsta de 10 ani se pot castiga 6-10
cm in inaltime)
Amenoreee primara si deficit de sexualizare
Datorita disgeneziei gonadice:
Degenerescenta ovocitelor si inlocuirea
ovarelor cu bandelete fibroase=sterilitate
primara si definitiva;
Daca degenerescenta e incompleta –
pubertate cvasinormala, cicluri neregulate,
menopauza precoce, sanse de sarcina
Absenta secretiei hormonilor sexuali produce
amenoree primara si dezvoltarea deficitara a
caracterelor sexuale secundare
Glande mamare slab dezvoltate
Pilozitate axilara si pubiana redusa
Cresterea FSH si LH
Organe genitale externe cu aspect infantil
Uter hipoplazic.
Terapia cu estrogeni inainte de pubertate
poate rezolva sau ameliora deficitul de
sexualizare
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic
 Diagnosticul clinic confirmat
de diagnosticul citogenetic
 cariotip
 test Barr
 Diagnostic clinic diferential:
 în copilarie: cu sd. Noonan (hipostatura, facies caracteristic,
gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatii
congenitale de cord: stenoza pulmonara, cardiomiopatie
hipertrofica, DSV)
 la pubertate: alte cauze de intarziere pubertara
• Diagnostic prenatal:
• ecografic greu de stabilit (hygroma cysticum, hidrops fetalis,
malformatii cardiace sau renale)
• citogenetic de confirmare pe amniocite
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Evolutia normala
 Speranta de viata cvasinormala
 Probleme in cazul malformatiilor
cardiace si renale
 Depistarea precoce permite tratament
cu STH si estrogeni
 Pot fi depistate: tiroidite autoimune,
HTA, obezitate, diabet zaharat noninsulinodependent
SFAT GENETIC
 Risc de recurenta – putin crescut fata de
populatia generala
Sindroame datorate deletiilor si
microdeletiilor
DELETII:
 Sd. Cri du Chat (5p-)
 Sd. Wolf-Hirschhorn (4p-)
MICRODELETII:
 Sd. Prader Willi: microdeletie pe cr. 15(q11-q13) patern
 Sd. Angelman: microdeletie pe cr. 15(q11-q13) matern
SINDROMUL CRI DU CHAT
(deletia 5p-)
Incidenta: 1/50000 nasteri
SIMPTOMATOLOGIE
 retard mintal sever
 plâns caracteristic (tip tipat de
pisica) se amelioreaza dupa vârsta de
2 ani
 microcefalie
 facies rotund
 hipertelorism
 epicantus
 micrognatie
 urechi jos implantate
 malformatii
 cardiace
 urogenitale
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic – suspiciune de boala
 Diagnosticul clinic confirmat prin diagnostic citogenetic
 Cariotip
 FISH
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Speranta de viata – in functie de malformatiile prezente
SFAT GENETIC
 Risc minim pentru deletiile de novo (90%), si variabil pentru
cele în care unul din parinti are translocatii
SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN
(deletia 4p-)
Incidenta:
1/50000 de nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE
 hipotrofie staturo-ponderala marcata
 Facies cu aspect de “casca de
luptator grec” (arcade sprancenoase
proeminente si radacina nazala
largita)
 Microcefalie
 Hipertelorism
 urechi jos implantate, cu helix plat
 retard mintal
 malformatii cardiace (defecte septale)
DIAGNOSTIC
 Diagnostic clinic - suspiciune de boala
 Diagnostic citogenetic
 FISH - de certitudine
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
 Speranta de viata limitata
 Peste 30% mor din primul an
SFAT GENETIC
 Riscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste în cazul
translocatiilor)
SINDROMUL PRADER WILLI
del 15 (q11-q13) cromozomul patern
Incidenta
 1/10000-15000 nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE
 Hipotonie neonatala, dificultati de supt
 Dismorfologie cranio-faciala
caracteristica
 Hiperfagie (datorata lipsei centrului
hipotalamic al satietatii)
 Obezitate consecutiva hiperfagiei
 Hipostatura (inaltimea medie cca. 150cm)
 Hipogonadism
 Retard mintal moderat
 Tulburari de vorbire
 Tulburari de comportament
SINDROMUL ANGELMAN
del 15 (q11-q13) cromozomul matern
Incidenta
 1/10000-40000 nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE
 Retard mintal sever
 Microcefalie
 Tulburari motorii si de
echilibru
 Lipsa vorbirii
 Tulburari caracteristice de
comportament