UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO Farmacología

ANTIFÚNGICOS ANTITUBERCULOSOS

Presentado por:

 ALFARO ALFARO, Milagros  BRIONES PEÑA, Gisela  VALERA OLIVARES, Cinthya

La micosis de piel y mucosas constituyen un problema sanitario de alcance mayor en la población mundial de todas las edades, y se calcula que generan, al menos, del 5% al 10% de las consultas dermatológicas.

Las opciones terapéuticas para las infecciones fúngicas no han dejado de evolucionar desde mediados del siglo pasado, mejorando no sólo su eficacia y espectro de acción sino también su tolerabilidad, manejo y tiempo de tratamiento.

Los primero antifúngicos dotan de 1900 cuando se empleaba el ioduro potásico; entre 1940 y 1950 surgieron los tratamientos tópicos con acción fundamentalmente exfoliante y queratolítica y un débil poder antifúngico; en los años siguientes se desarrollaron los antifúngicos de uso tópico En la década de los 90 se incorporaron los triazoles, siendo el itraconazol el primer antifúngico oral con actividad sobre un espectro amplio de hongos. En pleno siglo XXI las investigaciones continúan y periódicamente aparecen nuevos agentes como el voriconazol, la caspofungina entre otros.

Dermatofitosis o tiñas • producidas por diversas especies de hongos: Epidermophyton,

Trichophyton y Microsporum

Candidiasis, • producidas por varias especies del género Candida: C. albicans, C. parapsilopsis, C. pseudotropicales, etc., siendo sin duda C. albicans la cultivada con mayor frecuencia. La infección por Candida puede aparecer en cualquier localización, pero su incidencia es mayor en diversas mucosas (orofaríngea, vaginal, rectal, etc.); la candidiasis cutaneomucosa, afecta a pacientes inmunodeprimidos o debilitados.

superficiales o sistémicas. • Las infecciones superficiales sólo afectan a la piel, cabello, uñas o membranas mucosas, mientras que las infecciones fúngicas sistémicas pueden afectar a todo el cuerpo.

micosis profundas y sistémicas • producidas por diferentes hongos, entre los que destacan:

Asperguillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidiosis, Mucor y Paracoccidiosis.

infecciones fúngicas sistémicas • están producidas a veces por inhalación, ingestión o inoculación de patógenos primarios, y a veces por invasión oportunista de comensales en pacientes con baja resistencia del huésped. Su prevalencia ha aumentado no sólo debido a la infección pandémica por el VIH, sino también a causa del uso elevado de drogas ilegales por vía parenteral en muchos países, y un mayor uso de antibióticos de amplio espectro e intervenciones médicas invasivas. En pacientes inmunodeficientes, las infecciones fúngicas sistémicas suelen ser diseminadas.

Clasificación general de los fármacos antifúngicos

Grupo farmacológico Comercializados Tipo de antifúngicos Nombre comercial I. Antibióticos fungistáticos

Anfotericina B Desoxicolato Anfotericina B Liposomal Anfotericina B Complejo Lipídico Fungizona® Ambisome® Abelcet®

I. Derivados imidazólicos

Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Voriconazol Panfungol® Canadiol® Diflucan® Vfend®

I. Pirimidinas fluoradas I. Equinocandinas

Fluorocitosina Caspofungina Cancidas®

No comercializados. Fases 2/3 Triazoles

Posaconazol (Schering Plough) Ravuconazol (Eisai)

Equinocandinas

Albaconazol (Uriach) Micafungina (Astellas) Anidulafungina (Vicuron) Aminocandina (Indevus)

Icofungipen Mycograb No comercializados (fases preclínicas) Nikkomicina Z Sordarinas Pradimicinas Dicationes aromáticos Análogos de anfotericina B: SPK-843 Anfotericina B cocleado Péptidos Anticuerpos monoclonales

ANTIBIÓTICOS La anfotericina B

Es un antibiótico poliénico lipofílico; es fungistático sobre un amplio espectro de hongos patógenos, como: Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Mucor, Absidia y Phicopes spp. Es activo sobre algas Prototheca spp. y sobreLeishmania

protozoa

Indicado para el tratamiento empírico de infecciones fúngicas graves, y se administra en combinación con flucitosina para el tratamiento de la meningitis criptocócica y la candidiasis sistémica.

La anfotericina B se debe administrar por vía parenteral, porque la absorción por vía gastrointestinal es escasa o nula En algunas infecciones, una respuesta satisfactoria sólo se obtiene tras varios meses de tratamiento continuo. La duración del tratamiento varía según la gravedad inicial de la infección y la respuesta clínica del paciente.

La nistatina

Antibiótico antifúngico poliénico derivado de Streptomyces noursei, es eficaz sobre infecciones producidas por un amplio grupo de levaduras y hongos similares a las levaduras. Su absorción es escasa por vía gastrointestinal y no se absorbe a través de la piel ni de las membranas mucosas tras su aplicación tópica. Se administra para la profilaxis y el tratamiento de las candidiasis.

La solución oral acuosa de yoduro potásico

Es un líquido claro con un sabor característico, muy salado.

Es eficaz sobre esporotricosis y ficomicosis subcutánea, que son infecciones fúngicas producidas por Sporothrix schenckii y Basidiobolus

haptosporus

En la esporotricosis subcutánea, la anfotericina B suele ser eficaz en pacientes que no toleran los yoduros. En la esporotricosis cutánea y extracutánea, se ha probado el itraconazol por vía oral como una alternativa al yoduro potásico.

La griseofulvina

Es un antibiótico fungistático derivado del Penicillium griseofulvum con actividad selectiva sobre los dermatofitos que producen las tiñas, Microsporum canis, Trichophyton rubrum y T. verrucosum. No tiene actividad sobre la pitiriasis versicolor ni en infecciones por cándida. No se recomienda en la profilaxis. Se requiere una estrecha vigilancia de la higiene y los posibles reservorios de la reinfección en la ropa, calzados y ropa de cama.

Se deposita de manera selectiva en las células precursoras de la queratina de piel, cabello y uñas, donde altera la mitosis de las células fúngicas y previene la invasión fúngica de las células recién formadas.

Natamicina

Es un antibiótico macrólido poliénico, con un espectro antifúngico superior al de la anfotericina B.

Su utilidad se manifiesta en las micosis oculares (queratomicosis), especialmente en las producidas por las especies Fusarium y Cephalosporium. Penetra pobremente en la córnea y es ineficaz en las formas profundas de las queratomicosis. Es mucho menos irritante que la anfotericina B en el globo ocular. Se emplea en suspensión al 5%.

IMIDAZÓLICOS

El fluconazol

Es un derivado imidazólico sintético activo por vía oral, posee actividad fusgistática sobre dermatofitos, levaduras y otros hongos patógenos.

Es ampliamente utilizado en el tratamiento de micosis gastrointestinales y sistémicas graves, así como en el tratamiento de infecciones superficiales El fluconazol también se administra para prevenir las infecciones fúngicas en pacientes inmunodeprimidos.

Ketoconazol

Es activo frente a varias especies de hongos que producen micosis profundas y diseminadas, pero en muchas de ellas su actividad por vía oral es inferior a la de la anfotericina B, por lo que queda como fármaco de segunda elección. Está especialmente indicado en las micosis de mucosas y piel por Candida Es eficaz en las micosis moderadas por Paracoccidioides y Blastomyces, hongos productores de cromomicosis, criptococosis no meníngea, histoplasmosis y esporotricosis

MICONAZOL

Es un fungostático de amplio espectro que se utiliza sobre todo por vía tópica en micosis superficiales, pero excepcionalmente puede ser eficaz en algunas profundas por vía I.V. Por vía tópica es eficaz en infecciones dermatofíticas del tipo de la tinea pedís, la tinea cruris y la tinea versicolor, así como en las candidiasis cutánea y vaginal, y en infecciones por Torulopsis glabrata; Por vía oral se utiliza para candidiasis bucofaríngeas e intestinales.

Por vía I.V se emplea sólo en algunas coccidioidomicosis y paracoccidioidomicosis que respondan mal a la anfotericina B o al ketoconazol.

ITRACONAZOL

Activo por vía oral, que posee actividad sobre muchos hongos patógenos: Coccidioides,

Histoplasma, Blastomyces, Candida albicans, Aspergillus y Cryptococcus.

Se ha utilizado, con buena respuesta, en el tratamiento de la meningitis por Coccidioides en infecciones resistentes al tratamiento convencional. Es también activo en la esporotricosis. Constituye, junto con e fluconazol, una alternativa a la anfotericina B.

VORICONAZOL

Es un derivado triazólico con actividad antifúngica sobre muchos hongos oportunistas incluyendo

Aspergillus spp, C. krusei

y C. glabrata resistentes a fluconazol. Estudios preliminares han demostrado su eficacia en el tratamiento de infecciones por hongos, entre las que se incluye las aspergilosis.

PREPARADOS DE APLICACIÓN TÓPICA

BIFONAZOL

Es de amplio espectro frente a las diversas especies de dermatofitos, incluidas las formas de levaduras (candidiasis) y otros micetos como Malasse furfur Se aplica localmente durante 3 semanas en la tiña de los pies e interdigital 2-3 semanas en la tiña de cuerpo, manos, 2 semanas en la pitiriasis versicolor y 2-4 semanas en las candidiasis cutáneas superficiales. A veces produce reacciones locales irritativas; puede haber hipersensibilidad a uno de los excipientes de la crema, el alcohol cetilesterílico. Se aplica en forma de crema, solución y polvo.

Es también eficaz frente a

Corynebacterium minutissimum

CLOTRIMAZOL

Se emplea en las infecciones dermatofíticas, incluida la tinea versicolor, las candidiasis cutáneas y las candidiasis de membranas mucosas y zonas mucocutáneas (áreas orocutánea, orofaríngea, perianal, vulvovaginal e interriginosa). Se administra en solución y crema.

La curación clínica requiere 2-4 semanas de aplicación tópica, dependiendo del sitio y de la extensión de la infección. En enfermos predispuestos a la candidiasis se ha utilizado profilácticamente con resultados positivos. Las reacciones adversas consiste en eritema, escozor, formación de ampollas y desprendimiento de la piel, edema, prurito, y urticaria.

ECONAZOL

Es aplicable en el tratamiento de la dermatofitos: tiña de los pies, inguinal, tiña del cuerpo, pitiriasis versicolor y candidiasis cutáneas superficiales: Las tiñas corporal e inguinal requieren 2 semanas de tratamiento, y la tiña de los pies hasta 4 semanas. Se aplica en forma de crema.

SULCONAZOL

Es muy activo en las dermatofitosis e infecciones por Candida y M. furfur. Se usa en crema al 1-2%, 2 veces al día durante 3 semanas. Parece más activo que el miconazol para reducir el eritema y el prurito.

TIOCONAZOL

Tiene buena actividad en aplicación tópica frente a Trichophyton, Epidermophyton, M. furfur y C. alicans.

Es también activo frente a algunas clamidia, tricomonas y bacterias grampositivas. Clínicamente ha mostrado mayor eficacia que otros imidazoles en las dermatofitosis superficiales y candidiasis de la piel y la vagina.

PREPARADOS DE APLICACIÓN SISTÉMICA

FLUCITOSINA

Es una pirimidina fluorada sintética con un espectro de actividad antifúngica reducido, sobre todo sobreCryptococcus y Candida spp. En hongos sensibles, se convierte en fluorouracilo por una citosina de aminasa. La flucitosina es mielosupresora, y unas concentraciones plasmáticas superiores a 75 microgramos/ml se han asociado a mielotoxicidad.

TERBINAFINA

Pertenece a un nuevo grupo de antifúngicos: las alilaminas. Aunque in vitro muestra un amplio espectro de actividad antifúngica, en la práctica clínica encuentra su máxima eficacia en el tratamiento de las infecciones dermatofíticas: tinea corporis/cruris y tinea pedis, tanto en las infecciones crónicas como recurrentes, en la candidiasis cutánea y en la pitiriasis versicolor. Es activa también frente a algunos protozoos (Trypanosoma cruzi, Leishmania mexicana). Se absorbe por vía oral y se distribuye por todos los tejidos alcanzando grandes volúmenes de distribución en los comportamientos central y periférico, por su gran lipofilia se acumula en la grasa y se fija al estrato córneo de la piel, pelo y uñas. La semivida de eliminación es de 11-16 horas, con una fase adicional de 900-100 horas. En administración tópica se absorbe menos del 5%.

Las reacciones adversas por vía oral más frecuentes son molestias gastrointestinales, alteraciones cutáneas y sensación de cansancio y malestar.

YODURO POTÁSICO

Es el fármaco de elección en la esporotricosis cutaneolinfática, mientras que la anfotericina B lo es para las formas extracutánea y diseminada.

La dosis inicial es de 1ml de la solución saturada (1g/ml), la curación se consigue en unas 6-8 semanas, pero el tratamiento debe mantenerse unas 4 semanas más.

Puede producir intolerancia al yodo; sabor metálico, rinitis, coriza, salivación, lagrimeo, estornudo, sensación de quemazón en la boca y la garganta, irritación ocular, sialoadenitis y acné pustular.

Los agentes antifúngicos son utilizados ante infecciones de las mucosas de las cuales una de cuatro están relacionadas con hongos patógenos.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS.

El mecanismo de acción de los medicamentos que inhiben el crecimiento de hongos depende del lugar en el que actúen, lo cual está relacionado con la estructura química del antifúngico.

ACCIÓN DEL ANTIFÚNGICO SOBRE LA MEMBRANA CELULAR DEL HONGO

La membrana celular de la célula humana así como la de los hongos, desempeña una importante función en la división celular y en el metabolismo. Las complejas partículas lipídicas llamadas esterolatos, son aproximadamente el 25 % de la membrana celular. En las células de los mamíferos el colesterol es el esterol que predomina y en las células fúngicas el primario es el ergosterol. La diferencia del contenido de esteroles ha sido explotada como blanco de acción en los medicamentos antifúngicos. Sin embargo, el contenido de esterol de la célula fúngica y mamífera es diferente.

Dentro de ellos se tiene a los polienos, azoles y alilaminas.

POLIENO.

Los medicamentos que se encuentran en este grupo, se unen al ergosterol presente en la membrana celular fúngica donde se forman poros que alteran la permeabilidad de la membrana lo que permite una pérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes y divalentes, causas de la muerte celular .

AZOLES.

Estos inhiben a la citocromo P 450-3-A de la célula fúngica, a través de la inactivación de la enzima C-14-α-dimetilasa, con lo cual se interrumpe la síntesis del ergosterol en la membrana celular. Debido a la falta de ergosterol se comienzan a acumular esteroles tóxicos intermedios, aumenta la permeabilidad de la membrana y se interrumpe el crecimiento del hongo.

ALILAMINAS.

Trabajan de forma similar a los azoles, conceptualmente ellas inhiben la síntesis del ergosterol. Sin embargo, este grupo actúa en un paso temprano de la síntesis del ergosterol.

Las alilaminas inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, de esta forma disminuye la concentración de ergosterol, aumentan los niveles de escualeno, aumenta la permeabilidad de la membrana celular, se interrumpe la organización celular y disminuye el crecimiento del hongo.

ANTIFÚNGICOS QUE ACTÚAN SOBRE LA PARED CELULAR DEL HONGO

La pared celular del hongo es fundamental en su viabilidad y patogenicidad. Esta sirve como cubierta protectora, le provee morfología celular, facilita intercambio de iones, la filtración de proteínas y participa en metabolismo y catabolismo de nutrientes complejos. La distribución de estas proteínas y carbohidratos en la matriz está en relación con la función de la pared celular y los procesos de osmosis y lisis.

Desde el punto de vista estructural, la pared celular de los hongos está compuesta de un complejo protéico y polisacarídico cuya composición varía en dependencia de la especie de hongo. Los antifúngicos que actúan sobre ella lo hacen inhibiendo la síntesis de los glucanos a través de la inactivación de la enzima 1,3-beta-glucano sintetasa. La falta de glucanos en la pared celular la vuelve débil e incapaz de soportar el estrés osmótico, por lo que muere.

ANTIFÚNGICOS QUE ACTÚAN SOBRE EL NÚCLEO DE LA CÉLULA FÚNGICA

ANTIMETABOLITOS

Un clásico antimetabolito es la fluocitosina o 5 fluorocitosina. Este fármaco es transportado por la citosina permeasa en el citoplasma de la célula fúngica, donde se convierte en 5 fluorouracil (5-FU) por la citosina diaminasa. El 5-FU es fosforilado e incorporado dentro del RNA convirtiéndose en el dexosinucleotido, el cual inhibe a la timidilato sintetasa y de esta forma impide la síntesis de proteínas de la célula. También inhibe la síntesis de la proteína fúngica, reemplazando el uracil con 5-FU en el ARN fúngino.

AGENTES MISCELÁNEOS

En esta clase se encuentra el griseofulvin, el cual inhibe la mitosis, al destruir el huso mitótico, necesario para efectuar la división celular.

ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA Y SEGUNDA LINEA

• La tuberculosis, es una de las enfermedades infecciosas más antiguas que afectan al ser humano, y es causada por bacterias pertenecientes al complejo Mycobacterium tuberculosis. De todas las enfermedades infecciosas, probablemente la tuberculosis ha sido la causante de mayor morbilidad y mortalidad en la historia de la humanidad.

Principios generales del tratamiento

• • El tratamiento de pacientes tuberculosos plantea diversas dificultades ya que existen poblaciones de bacilos de Mycobacterium tuberculosis diferentes en función de su ubicación y actividad metabólica.

Los bacilos que se alojan en las cavidades pulmonares tienen la capacidad de multiplicarse de forma activa en un ambiente aerobio. Así mismo esta Micobacteria por poseer una compleja pared celular constituida por lípidos, proteína y polisacáridos le confieren a esta una resistencia natural .

Antituberculosos y su clasificación

• • • Dependiendo del grado de eficacia y de los potenciales efectos adversos, dividimos a los antituberculosos en 2 grupos: Antituberculosos de primera línea Antituberculosos de segunda línea

• Los fármacos antituberculosos varían de acuerdo a su actividad bactericida (capacidad para matar grandes cantidades de bacilos que se metabolizan activamente), su acción esterilizante (capacidad para matar poblaciones especiales de bacilos que se metabolizan lenta o intermitentemente) y su capacidad para evitar la aparición de la resistencia adquirida.

• El esquema terapéutico ampliamente utilizado consta de dos fases: una inicial, intensa, diaria pero corta y otra menos intensa y más prolongada. La terapia DOTS (Directly Observed Therapy Short) recomendada por la organización mundial de la salud en pacientes con cepas sensibles consta de una combinación de Isoniazida, rifampicina, pirazinamida y estreptomicina o etambutol durante 2 meses, y luego una combinación de isoniazida y rifampicina por 4 meses.

•

Fármacos Antituberculosos de Primera Línea

Son los más eficaces con toxicidad relativamente baja.

Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol

Isoniazida

• • • • • • • • • • • • • Bacteriostatico sobre micobacterias en reposo.

Bactericida sobre micobacterias en reproducción.

Genera resistencias con facilidad como la monoterapia

Farmacocinética

Buena absorción oral Difunde con facilidad a todos los líquidos y células

Mecanismo de Acción

Inhibe la síntesis de ácidos micolicos

Efectos Indeseables

Hipersensibilidad Trastornos hematológicos Convulsiones en pacientes epilépticos Alteraciones hepáticas

Rifampicina

• • • • • • • • • • • • Antibiótico macro cíclico de amplio espectro (muy activo). Bactericida frente a formas tanto intra como extracelulares, genera resistencia rápidamente en monoterapia.

Farmacocinética Buena absorción oral Buena distribución por todo el organismo Metabolizción hepática generando metabolitos activos Actúa como inductor enzimático (estrógenos) Coloración anaranjada , sudoración.

Mecanismo de acción Inhibe la ARN polimerasa micobacteriana

Efectos Indeseables

Reacciones dermatológicas Ictericia, molestias gastrointestinales, rara vez lesión hepática grave.

Piracinamida

• • • • • • • • • Acción exclusiva sobre bacterias intracelulares macrófagas.

Desarrolla resistencias rápidamente como monofarmaco.

Mecanismo de acción desconocido.

Farmacocinética

Buena absorción gastrointestinal.

Distribución amplia en todos los tejidos.

Efectos Indeseables

Trastornos gastrointestinales inespecíficos.

Hepatotoxicidad – dosis dependiente ( fases iniciales tratamiento < 30 mg/kg/día)

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Etambutol

Tuberculostatico activo frente a formas intra y extracelulares.

Carece de efecto sobre otras bacterias.

Desarrolla resistencias rápidamente como monofarmaco.

Útil ante microorganismo resistentes a otros fármacos.

Farmacocinetica

Buena absorción gastrointestinal ( 70-80 %) Se concentra en los eritrocitos

Mecanismo de Acción

Desconocido

Efectos Indeseables

Son pocos los efectos que se pueden observar .

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Antituberculosos de Segunda Línea

• • • Son menos eficaces y más tóxicos • Con actividad bactericida- Aminoglucósidos ( Kanamicina y Amikacina)

Drogas con actividad bactericida baja – Fluoroquinolonas

Drogas con efecto bacteriostático (Cicloserina – Ácido Para Aminosalicílico (PAS)

Aminoglucósidos

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KANAMICINA Y AMIKACINA

Son agentes bactericidas tanto in vivo como in vitro contra la micobacteria tuberculosa. Este efecto se debe valorar cuando hay resistencia a la estreptomicina. Es común la resistencia cruzada entre kanamicina y amikacina.

La dosis óptima es de 15 mg/kg de peso, usualmente de 750 mg a 1 g diariamente por 5 días por vía intramuscular profunda. La duración del tratamiento es de 3 a 4 meses, si es necesario administrar la droga en la segunda fase se hará 2 o 3 veces por semana a la misma dosis con monitoreo de las reacciones secundarias.

Efectos adversos

Ototoxicidad, sordera o vértigo. Debe ser reducida la dosis en los pacientes con IRC para evitar la acumulación de la droga. No se deben utilizar en el embarazo .

Fluoroquinolonas

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OFLOXACINA Y CIPROFLOXACINA

Son agentes bactericidas débiles de la familia de las fluoroquinolonas. Las evidencias sugieren que su eficacia es equivalente cuando una de ellas es utilizada sólo con otras drogas efectivas. No tienen reacción cruzada con otros agentes antituberculosos, pero sí entre ellas.

Se presentan en forma de tabletas, 200 mg de ofloxacina y 250 mg de ciprofloxacina. La dosis usada es de 600-800 mg (3 ó 4 tabletas) de ofloxacina o 1 000-1 500 mg de ciprofloxacina durante la fase inicial. Si la dosis de 800 mg no es tolerada se puede reducir a 400 mg de ofloxacina durante la segunda fase.

Reacciones secundarias

Trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos) o síntomas del SNC (mareos, cefalea, cambios de carácter y raramente convulsiones). No se deben utilizar en el embarazo y en niños en crecimiento pues pueden empeorar el mismo por su acción sobre los cartílagos.

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Drogas con efecto bacteriostático

CICLOSERINA O TERIZIDONA

Es bacteriostática en la dosis usual. Terizidona es una combinación de 2 móleculas de cicloserina. Este antibiótico no tiene resistencia cruzada con otras drogas.

La dosis es administrada en tabletas de 250 mg de cicloserina y 300 mg de terizidona. La dosis máxima es de 15 a 20 mg/kg, la usual es 500 a 750 mg de cicloserina y 600 mg de terizidona. Pocos pacientes toleran más de 750 mg diarios y en la segunda fase más de 500 mg/día, se divide en 2 dosis diarias.

Reacciones secundarias

Mareos, convulsiones, cefaleas, temblor, insomnio, confusión, depresión. El mayor riesgo es el intento suicida, se deben monitorear las reacciones del sistema nervioso central. La piridoxina puede disminuir estas manifestaciones. Se debe evitar su uso en pacientes con historia de epilepsia, enfermedad mental o alcoholismo.

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Ácido Para Aminosalicílico. (PAS)

Es un agente bacteriostático, su principal valor fue como efectiva compañía de la isoniazida para prevenir la resistencia a esta última, fue usado mucho hace 30 años, pero raramente hoy. Su presentación puede ser en tabletas de 0,5 g o granúlos en paquetes de 4g.

La dosis diaria es de 150 mg/kg o 10 a 12 g diarios en 2 dosis. Hay evidencias de que 4 g cada 12 horas de la preparación granular se asocia con un buen nivel en sangre y buena tolerancia.

Reacciones secundarias

Trastornos gastrointestinales y dermatológicos, disfunción hepática. La administración prolongada en grandes dosis puede producir hipotiroidismo que es reversible al suspender la droga. Debe evitarse en los pacientes con falla renal.