Transcript Dra. Lilian Clara #2 - Control de Infecciones 2014

Candidiasis Invasivas
[email protected]
,
Candidiasis invasora
Candidemias
• Hemocultivos por cualquier
sistema.
• Detección más rápida por
métodos automatizados*:
–
–
–
–
–
84% en 48 h y
92% en 72 h
Ca y Ct 1° día
Cp 2°
Cg más lento
Latinoamérica
2010**
2005-2008*
2009-2012*
190920
224000
Candidemias
683
748
672
incidencia x
1000 ingresos
1,15
1,14
1,18
0,35-2,65
0,12-2,82
0,33-1,96
6%
Nro. HC
≠x centro
Especies más frecuentes
C. albicans
41,3
37,4
37,6
C. parapsilosis
24,3
28,3
22,5
C. tropicalis
19,9
15,9
17,6
C. glabrata
6,3
9,4
6,3
C. krusei
2,7
*Datos estudios multicéntricos. Red Micología GCBA 2005-12.
**Nucci et al. Epidemiology of candidemia in Latin America. PloS One 2013
•
Epidemiologia Candidemia LA
Candidemias
672 episodios 56%2009
Adultos/10
Latinoamerica
• Inci 1.1 1000/ adm
• Tto < 2 días 85.4 %
• TTO Primario % Fluco 65.8 % AmB 24 %
Resistencia : 6.5 % C G Fluco 3% , CLSI
• **Nucci et al. Epidemiology of candidemia in Latin America. PloS One
2013
Candidemias
• Sobrevida a 30 dias
• Tto AmB
• Adultos M 37.7%
• Adultos M 10%
• Neo
59.7 %
• Neo
54.9 %
• Adultos
61.9 %
• Adultos
14 %
• Ninos
73.7%
• Ninos
32.8 %
Candida spp: especies más frecuentes en Argentina (n=420)
•C. parapsilosis (26.0%)
•C. tropicalis (15.4%)
•C. albicans (38.4%)
80 %
•C. glabrata (4.3%)
•C. pelliculosa - C. guilliermondii (1.5%)
•C. dubliniensis (0.9%)
•C. lusitaniae - C. viswanathii (0.6%)
•C. krusei - C. haemulonii (0.4%)
•C. insconspicua - C. fermentati –C. fermentati – C. insconspicua C. kefyr (0.2%)
Rev Arg Microbiol 2011;43(3):176-185
Candidiasis
•
•
•
•
Alta Índice de sospecha (50% HC positivos)
Falta de dx temprano
Fondo de Ojo
Mortalidad atribuible 25-40%
RELACIONADA AL RETRASO DEL INICIO DE TTO
• < 12 horas 15 %
• 12-24 hs , 24-48 hs y >48 hs 35 al 41%
• Dificultades del tto habitual:
– Resistencia e interacciones con azoles
– Eventos adversos (IR con anfotericina)
Morrell Antimicrob Agent Chemother. 2005;49:3640-5
Garey KW, et al. CID. 2006; 43:25-31
Candidiasis :Examen clínico
Candidemia Persitente :Mortalidad , Focos
metastáticos, C tropicalis
Eco TE Siempre ?Positivo > 72 hs hemocultivo?
Neutropenico > 7 dias Imágenes
F ojo semanal
Duración TTO 14 dias del primer hemo negativo
Candidiasis diseminada
Slide 9
Factores Predisponentes
Candidiasis
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Neutropenia (más Tx alogénico MO temprano o GVHD)
Quimioterapia ( ↑LMA o MD)
Uso de ATB amplio espectro
Catéteres venosos centrales
Hemodiálisis o IRenal
APACHE elevado ARM
Cirugía previa (GI )
Colonización por Candida
Ancianos- DBT
Trasplante – Inmunosupresion
Internación UTI >7días
Glockner. Eur J Med Res. 2011. 16:167-79
Candidemia asociada a catéter
• Incidencia:
– con nutrición parenteral: 1.5% - 2.5%
– sin nutrición parenteral: 1.2 %
• Diagnóstico:
– técnica de Maki: sin correlación con recuento
• Candidemia / Inmunosupresion
Garey Clin Infect Dis 2006; 43:25–31
Retraso en inicio de tratamiento en pacientes con
shock séptico aumenta la mortalidad.
• 224 pacientes con shock
septico x Candida
• Tratamiento y control de la
fuente en las 1ras 24h:
Mortalidad 53% vs 97%
(P=<0,001)
• Retraso de tratamiento
OR 33.7
• Falta de control de la
fuente: OR 77.4
Kollef M, y col. CID. 2012;54:1739-46.
Mortalidad en Candidemias
1890 casos de infecciones del torrente sanguíneo por Candida (Estados
Unidos; 1995-2002)
59
60
50
43
50
40
37
28
30
20
10
0
C. albicans
C. glabrata
53.8%
18.5%
C. parapsilosis
C. tropicalis
C. krusei
11,4
11.1%
2,4%
Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 309-317.
C. glabrata
• Fluconazol
– 50%: S-DD (altas dosis/ concentraciones necesarias)
• Amphotericin B
– C. glabrata es diferente
Candida albicans
Candida glabrata
60%
30%
0%
0,03
0,06
0,125
0,25
0,5
1
Amphotericin B MIC
Rex JR, www.doctorfungus.com
Score de candida al lado de la cama EPCAN
•
•
•
•
Cohorte prospectiva multicéntrica (73 UTI)*
Cirugía al ingreso
(1 punto)
Sepsis severa
(2 puntos)
Colonización Multifocal
(1 punto)
Alimentación Parenteral
(1 punto)
>2.5 (riesgo 7.75, IC > 4.7 a 12.6)
* Vigilancia prospectiva N 1765 - España
CCMed 2006:730-736 EPSCAN
CANDIDIASIS EN TERAPIA INTENSIVA
Pacientes en riesgo (Score candida >2.5)*
+
Fiebre sin respuesta a ATB
+
Falla 1 parénquima:
Cultivo/s micológicos β dGlucan (PI)
*CCMed2006:730-736 EPCAN
Caso clínico 1
• Paciente de 64 años que fue operado de un Ca de colon, luego fue re-intervenido por
dehiscencia de anastomosis. Como consecuencia de ello presentó peritonitis y bacteriemia
por K.pneumoniae y sepsis que lo llevó a UTI. Hace 10 días internado en esa unidad,
inicialmente mejora del cuadro de sepsis y comienza nuevamente con Fº, deterioro de la
función renal, aumento de FAL, sin un foco clínico evidente
Se tomaron hemocultivos, se extrajo el catéter y se
envió la punta a cultivo. Todo fue negativo
¿Qué droga utilizaría para el tratamiento?
• “No hay un solo camino hacia la verdad en el
campo de la medicina, porque la ciencia y el arte
• de la medicina están en un cambio continuo,
• pudiendo estar los datos publicados ya obsoletos
• en ese momento y su interpretación sesgada de
• manera involuntaria”.
• Guias ESCIMID 2012
,
CANDIDEMIA UTIII
Hemocultivos (+) c/catéter : Extraer ?+ TTO ?
s/catéter :TTO SIEMPRE
Identificar especie ( s/tubo germinativo) C Glabrata
Incid: 2.2 % (881 Bacteriemias no repetidas/sin
contaminantes HIBA-2006 )
CID 2004;38:161-89
CANDIDIASIS INVASIVA
CANDIDIASIS INVASIVA
• Sonda Vesical: Si
Retirar sonda y recultivar
No Descartar obstrucción
• Tratamiento :Fluconazol
• Únicas drogas que concentran en orina Fluconazol y
Flucitosina : > 50 %
CID 2006;43 Suppl: 1 S28
Azole Spectrum of Activity vs. Candida species
Fluconazole
ITRA
VORI
C. albicans
S
S
S
C. glabrata
SDD-R
SDD-R
S-I
C. parapsilosis
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
C. krusei
R
SDD-R
S-I
C. lusitaniae
S
S
S
Interpretación de los puntos de corte (CLSI)
Adjusted clinical breakpoints for should be more
sensitive for detecting emerging resistance among
Candida species and provide consistency with
EUCAST clinical breakpoints.
C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis: S ≤ 2 mg/L
C. Glabrata y krusei: RESISTENTE
Antifúngicos
mano
Pared celular fúngica
1,3
Equinocandinas 1,6
glucanos
Membrana
Polienos 1,3 glucan
Celular
syntetasa
ergoster
Polienos
Azoles
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999
Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
Fluconazol
• Mec. de acción: (-) CytP450 fúngica, (-) de demetilación
de C14, (-) biosíntesis de ergosterol
• Administración: oral o EV
• Farmacocinética:
– absorción:
•  concentraciones luego de administración oral o EV
• biodisponibilidad: > 80%
– distribución:
•  concentración en tejidos y fluidos corporales (LCR: 50% a
100% de concentraciones plasmáticas)
– eliminación:
• renal (filtración glomerular): 80%
Triazoles Fungistáticos
Disponib
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
O/IV
O
O/IV
O
Orina LCR H.V
+
+
+
+
+
+
+
oral
IR
A.D
+
+
+?
Lipp H.Mycoses 2008;51(suppl 1):7-18
Antimicrob Agents 2006;27:274-284
Int J
Fluconazol
• Mec. de acción: (-) CytP450 fúngica, (-) de demetilación
de C14, (-) biosíntesis de ergosterol
• Administración: oral o EV
• Farmacocinética:
– absorción:
•  concentraciones luego de administración oral o EV
• biodisponibilidad: > 80%
– distribución:
•  concentración en tejidos y fluidos corporales (LCR: 50% a
100% de concentraciones plasmáticas)
– eliminación:
• renal (filtración glomerular): 80%
Anfotericina
• Aumenta permeabilidad de membrana
• Fungicida
• Endovenosa
• De elección en embarazo
• Resistencia C lusitaniae y C beigelii (CIM ≥ 1
ug/ml)
• Aumento CIM C. krusei y glabrata
Pappas et al. Clin Infect Dis ; 2009 ; 42:503 -35
Rex. Mandell. Chapter 40 2011
Liposomas
•
•
•
•
Bicapa de fosfolípidos de una o varias capas
Porción hidrofílica e hidrofóbica
Anfotericina B en bicapa
Suero:
– HDL remueve bicapa
– Opsoninas presentan liposomas a SRE,
liposomas destruidos por fosfolipasas liberan
Anfotericina B
• Cuanto mas pequeños mayor vida media
• Se concentran en SRE
• La mayoría de la población pediátrica puede
recibir Anfotericina B con correcta
prescripción de expansión salina previa
• Aquellos que reciben drogas nefrotóxicas si es
preferible Anfotericina liposomal
• No hay suficientes datos que sostengan mayor
eficacia de Anfotericina liposomal (excepto en
Aspergilosis)
Equinocandinas
• Caspofungina Cancidas ®
• Anidulafungina Ecalta ®
• Micafungina
• Inhiben síntesis 1,3-beta-D-glucano
• Fungicida (incluye Candida spp. R fluco)
• Exclusiva ev, 1-2hs
EQUINOCANDINAS: LO BUENO
• Activas contra Candida y( Aspergilus)
• Poca toxicidad: no toxicidad renal, leve
hepática
• No interacción con drogas que se metabolizan
por el citocromo P450
• No resistencia cruzada con azoles ni polienos
• Activas contra especies de Candida
resistentes a azoles
• Actividad en biofilms
Denning JAC 49:889-91, 2002
Candidiasis Invasiva:
Impacto de Tratamiento
•
•
•
•
•
•
Revision CI eventos individuales(?) TRC
Base Datos y Preguntas (
Datos : N:1915 Mortalidad 31 %
Mal Pronostico : Apache/Edad /Inmunosupresion /
C tropicalis
Mejoran sobrevida ↓10 %: Extraccion Cateter (p0.0001y
Tratamiento Equinocandinas p0.02 -IC : ok
• Andes CID2012;54 :11
Biofilm y Caspofungina
• El 72% de las candidemias están relacionadas a Vías
centrales y a UCI.
• NPT es un factor de riesgo por contenido de glucosa.
• Formación de biofilm: C. tropicalis (71%), glabrata, albicans y
parapsilosis (22%)
• Equinocandinas tienen actividad contra el biofilm.
• La presencia de biofilm se asocia menor sobrevida (p<0.001)
Tumbarello M. J Clin Microbiol 2007. 45(6): 1843-50.
Fiori B. AAC 2011. 55(6): 3031- 35
Micafungina
• Efectivo en esofagitis por Candida en HIV + (doble ciego vs
fluco).
• Efectivo en aspergilosis o candidiasis de reciente dx o
refractarias (estudios no ciegos).
• Administración EV cada 24 hs.
• Dosis: 50 mg (C.albicans), 100 mg (Candida no albicans).
• Mejores resultados que FLU en profilaxis en TCPP.
• Activa en biofilms de Candida albicans, C.dubliniensis,
C.glabrata, C.krusei
• EA: diarrea, hiperbilirrubinemia, nauseas.
• Aprobada (FDA) para esofagitis por Candida (150 mg) y
profilaxis en NTP (50 mg).
Jarvis B. Drugs 2004;64:969-82
Chandrasekar PH. Clin Infect Dis 2006;42:1171-8
Pastor FJ. Rev Iberoam Micol 2009;26:42-48
EQUINOCANDINAS: LO MALO
•
•
•
•
Espectro limitado
Solo EV
Fungistática vs. Aspergillus
No se sabe eficacia en meningitis,
osteomielitis, & endocarditis
VORICONAZOL:LO BUENO
• Vía IV /Oral
• Activo contra levaduras y asperguillus*
• Buena disponibilidad oral (ayunas)
• No nefrotóxico (<5% exc Renal)
• *Sens Int Cand glabrata y krusei
VORICONAZOL: LO MALO
• Gran Variabilidad en metabolismo (genet)
• Contraindicación con anticonvulsivantesrifampicina,Sirolimus,Efavirenz
• Ajuste de Dosis con CYA Omep;ACO
• Necrosis hepática < 5%
• Ciclodextrina IV No dar <50 ml /clearance
Cambio a Azoles
• Reducción de costos
• Evita cambio de epidemiología y selección de cepas R
a equinocandinas
• Requisitos:
–
–
–
–
–
Mejoría clínica
Resolución fiebre
HC negativos (periodicos)
Sensibilidad (C. glabrata)
Adecuada función GI
• Tratamiento IV mínimo requerido: 10d (en estudios)
y 3-5d (IDSA)
CANDIDEMIAS
C albicans
C glabrata
Hemod: Ok
No Neutropenia
No Azoles
C Krusei
C parapsilosis
Sepsis
TTO Fluco /
AI
SI Equinocandinas /
Anfo B (Lipidicas?)
Fluco
Anfo Lip
(No caspo)
CIII
Slavin M Int med 2004; 34;192-200
Fluckiger U Swiss med Wkly 2006;136:447-63
Tratamiento empírico inicial en neutropenia
• En grupos alto riesgo: leucemias agudas y TCH
• Luego de 5 a 7 días de fiebre con ATB
• Esta intervención disminuyó la morbimortalidad
• Está dirigido a la Candidiasis, salvo marcadores de
infección por hongos filamentosos
Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl 7): 53 - 67
Guías IDSA 2009 – Candidemia
No neutropénicos
Equinocandina
 Enfermedad severa - UCI
 Exposición a azoles >10d
 Candinas son fungicidas
 Azoles son fungistáticos
 El clearence es más rápido
con candinas
 Los hemocultivos nega_
tivizan antes con Candinas
Pappas, CID 2009; 48: 503
Reboli A. BMC Inf Dis 2011; 11: 261
ECIL 2009
TRATAMIENTO INICIAL.
Población general
Hematológicos
Equinocandinas (Anidulafungina, Caspofungina,
Micafungina)
Fluconazol
(paciente estable, sin exposición a azoles)
Anfo liposomal (Ambisome®) (AI)
Otras anfotericinas lipídicas (AII)
Voriconazol
(paciente sin exposición a azoles)
.
Maertens J, BMT, 2011.
ESCMID 2011
TRATAMIENTO INICIAL.
Equinocandinas (Anidulafungina, Caspofungina,
Micafungina) (AI)
Anfo liposomal (Ambisome®) (BI)
Voriconazol (BI)
Recomendación MARGINAL : Fluconazol (CI), ABCL
(Abelcet®) (CII)
NO DAR:
Anfo B convencional (DI)
ABDC (Amphotec®) (DII)
Itraconazol (DII)
Posaconazol (DIII)
Guías ESCMID 2012 (OH – TCH)
•
•
•
•
•
•
•
•
Caspofungina 70/50 mg/d
ANFO –Liposomal 3 mg/k/d
ANFO – Complejo lipídico 5 mg/k/d
Fluconazol 400 mg/d *
Itraconazol 2.5 mg/k *
Voriconazol 200 mg/12 hs
Micafungina 100 mg/d
Anidulafungina *
AI
AI
CI
DII
BI
BI
BII
NR
* No hay datos en TCH y OH
CASPOFUNGINA IGUAL EFECTIVIDAD QUE ANFOTERICINA
LIPOSOMAL Y CON MEJOR TOLERANCIA/SEGURIDAD
Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl 7): 53 - 67
AJUSTE /I RENAL/HEPATICA
Polienos Fluco Vor Caspo
Hepática No
No Si Si
Renal
No
Si
Si No
CID 2006:43 (sdup1) 528-533
Dosis y Costos
Anfotericina
Droga
Anfotericina
Desoxicolato
Complejos
Lipídicos
Dosis
Costo x Día
0.5-0.7 mg/kg
$ 160
5mg/kg
$ 17034
(Abelcet®)
Liposomal
3-mg/kg
$ 16064
(Ambisome®)
Deray. J Antimicrob Chemother 2002; 49:37.41
Walsh. Clin Infect Dis 1998; 26:1383–96.
Costos
Triazoles
Droga
Fluconazol IV
VO
Costo x Día
400 mg: $ 600
200mg 140
Voriconazol IV
VO
400 mg: $ 45750
$ 2600
Posaconazol
800 mg/d: $ 4800
Prof $4000
COSTO COMPARATIVO DE ANTIFUNGICOS
DOSIS DIARIAS
Anfotericina B: 1 (160) $)
Fluconazol parenteral  2 veces mas (286)
Caspofungina 29 veces más (4655)
Anidulafungina 26 veces
1816)
Voriconazol 27 veces mas(4324) oral :738
Posa conazol 4864 /dia
Anfotericina ABLC o liposomal: 90veces más
Profilaxis de Candidiasis
• En TCPP: FLU (400mg/d), POS (200 mg c/8hs) y MCF
(100mg/d)
• En pacientes con NTP prolongadas: FLU (400 mg/d), POS
(200 mg c/8hs), CASP (50 mg/d) o ITRA (200 mg c/12 hs)
• En TOS (hígado, páncreas, intestino delgado):
– FLU: 200 a 400 mg/d
– ANFBLip: 1 a 2 mg/kg/d
• En pacientes adultos postquirúrgicos o de alto riesgo en
UCIs con alta incidencia de candidiasis ↑2 % :
– FLU: 400 mg/d
J Infect Dis. 1995;171:1545-1552
N Engl J Med. 1992;326:845-851
Clin Infect Dis. 2009;48:503-535
Clin Infect Dis 2009; 48:503–35
“El amor entra por los ojos
y las infecciones por las manos”
Dra. Liliana Clara HIBA
E-mail: [email protected]
Anfotericina lipidicas
• >dosis con < efectos adversos ECIL Anfo B
contraindicada en asperguillosis
• Preferencia x ergosterol 10 a 1
• ABCL <relac lip 7anfo
• Tamño >
• AUC <
• >i renal
• Vd
• Vida media >
Tratamiento
Candidemia
Trat definitivo
No neutropénicos
Neutropénicos
Trat empírico
No neutropénicos
Neutropénico
Primera elección
Alternativo
Fluconazol
Equinocandinas
AI
LAMB l
Voriconazol
AI
Equinocandinas
LAMB
AII
Fluconazol
Voriconazol
BIII
Equinocandina
Fluconazol
BIII
LAMB
DAMB
BIII
LAMB AI
Equinocandinas AI
Voriconazol BI
Fluconazol
Itraconazol
BI
Pappas. CID 2009:48 503-35
Anfo lipidicas
Fluconazole Prophylaxis Prevents Intra-abdominal
Candidiasis in High-risk Surgical Patients
Slide 67
Crit Care Med 1999, 27:1066-1070
Candida spp: cuando hacer estudios de
sensibilidad?
• Opinión de expertos:
– En forma rutinaria: para FLU frente a cepas de C.
glabrata
– Otras especies:
–si falla al tratamiento
–Sospecha de R a azólicos
– C.albicans es usualmente S a FLU por lo que no es
necesario hacer estudio de sensibilidad en forma
rutinaria
Clin Infect Dis 2009; 48:503–35
Patogénesis de candidiasis
Endógena (principal mecanismo):
• 1) Colonización o infección local
• 2) Deterioro de integridad de mucosa intestinal
•
(isquemia, malnutrición, trauma, hipotensión,
corticoides)
• 3) Penetración de seudohifas
• 4) Candidemia
Exógena:
• Asociada a NPT
• Manos del personal (C. parapsilosis mas frecuente)
• Candida spp sobrevive en sup. inanimadas hasta 1 hora
CIM y Triazoles en Candidemia
– Identificar Candida a nivel de especie es útil: > 95% de
C.albicans son sensibles a Fluconazol
– C. tropicalis, C. parapsilosis: mayoría sensibles a fluconazol
– C. krusei: absolutamente resistente a FLU, se puede utilizar
otro triazólico, especialmente voriconazol
• C. glabrata: común en Europa y USA, especialmente
donde FLU es muy utilizado
• Resistencia 25–50%, dependiendo de definición