Transcript Μερος 2ο
ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Ομιλήτρια: Γεωργία Καγκάλου Ειδικευόμενη Ιατρικής Βιοπαθολογίας ΑΧΕΠΑ Συντονίστρια: Δρ. Λεμονιά Σκούρα Επικ. Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ Επίκτητη ανοσία Ανοσία Φυσική Επίκτητη Επίκτητη ανοσία: Χυμική ( Αντισώματα ) Κυτταρική ( Τ-Λεμφοκύτταρα) • περιλαμβάνει την χυμική και την κυτταρική • προϋποθέτει επαφή με λοιμογόνο παράγοντα ή εμβολιασμό • διακρίνεται σε ενεργητική και παθητική • εκδηλώνεται με παραγωγή ειδικών αντισωμάτων και την ειδική κυτταρική ανοσιακή απάντηση Κυτταρική ανοσία Αποτελεί κομμάτι της επίκτητης ανοσίας Ειδικεύεται: • στην αντιμετώπιση ενδοκυττάριων λοιμώξεων από ιούς, βακτήρια, μύκητες και πρωτόζωα • στον έλεγχο της νεοπλασίας • στις αντιδράσεις μοσχεύματος ξενιστή Τα κύτταρα που διαμεσολαβούν στον τύπο αυτό της ανοσίας είναι τα Τ λεμφοκύτταρα Ιδιότητες επίκτητης ανοσίας 1. Αντιγονική εξειδίκευση Η διακριτική ικανότητα μεταξύ μικρών αντιγονικών διαφορών. Κάθε αντιγονικός υποδοχέας αναγνωρίζει μέχρι τρία αμινοξέα, από το πεπτίδιο, που συνδέεται με το MCH 2. Ποικιλομορφία Η αναγνώριση απείρων μορίων προς εξειδίκευση της δράσης της απέναντι σε άπειρα αντιγόνα Ο συνολικός πληθυσμός των λεμφοκυττάρων αποτελείται από πολλούς διαφορετικούς κλώνους. Κάθε κλώνος εκφράζει ένα αντιγονικό υποδοχέα, ο οποίος είναι διαφορετικός από τους υποδοχείς όλων των άλλων κλώνων Ιδιότητες επίκτητης ανοσίας (συν.) ο τρόπος με τον οποίο δημιουργείται η ποικιλότητα των Τ κυττάρων: Κλωνική επιλογή( clonal selection ) Οι κλώνοι των λεμφοκυττάρων, οι ειδικοί για διαφορετικά αντιγόνα είχαν δημιουργηθεί πριν από την επαφή με τα αντιγόνα αυτά. Κάθε αντιγόνο προκαλεί μία ανοσοαπάντηση επιλέγοντας ένα συγκεκριμένο κλώνο, ώστε να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίησή του 3. Ανοσολογική μνήμη η ενίσχυση και επιτάχυνση της ανοσιακής απόκρισης σε επανάληψη της αντιγονικής πρόκλησης 4. Διάκριση ιδίου από το μη ίδιο η βασική ικανότητα αυτοπροστασίας και δημιουργίας ανοσιακής ανοχής προς ίδια συστατικά Προέλευση Τ λεμφοκυττάρων Τα Τ λεμφοκύτταρα προέρχονται από τη διαφοροποίηση του πολυδύναμου αρχέγονου κυττάρου ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Πρωτεύοντα λεμφικά όργανα θύμος και μυελός των οστών Δευτερεύοντα λεμφικά όργανα λεμφαδένες σπλήνας λεμφικός ιστός των βλεννογόνων ( MALT, mucosa-associated lymphoid ), στον οποίο υπάγονται: • ο λεμφικός ιστός του εντέρου ( GALT, gut-associated lymphoid tissue ) • ο λεμφικός ιστός των βρόγχων ( BALT, bronchus-associated lymphoid tissue ) Ωρίμανση Τ λεμφοκυττάρων Η ωρίμανση των Τ λεμφοκυττάρων λαμβάνει χώρα στον θύμο φλοιός: ανώριμα θυμοκύτταρα, επιθηλιακά, μακροφάγα (κάθαρση θυμοκυττάρων, που υφίστανται απόπτωση ) •μυελός: ώριμα λεμφοκύτταρα, επιθηλιακά, μακροφάγα, δενδριτικά • τα διπλά αρνητικά Τ λεμφοκύτταρα μεταναστεύουν από τον φλοιό • ο μυελός περιέχει απλά θετικά Τ κύτταρα, τα οποία αφήνουν τον θύμο TCR (T cell receptor complex) αβ TCR ( 90% Τ κυττάρων ) • Ο αβ TCR είναι ένα ετεροδιμερές, που αποτελείται από δύο διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεινικές αλυσίδες α και β • η εξωκυττάρια περιοχή κάθε αλυσίδας αποτελείται από μία περιοχή V (Variable, μεταβλητή) και μία C (Constant, σταθερή) • στην V περιοχή κάθε αλυσίδας υπάρχουν τρεις υπερμεταβλητές περιοχές CDR, complementarity determining region, περιοχές καθορισμού συμπληρωματικότητας ( περιοχές επαφής με το Ag ) Σύνδεση TCR με αντιγόνο Τα Τ λεμφοκύτταρα υπόκεινται σε MHC περιορισμό Μόρια MHC είναι μεμβρανικές πρωτεΐνες τα τάξης Ι εκφράζονται σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα και τα τάξης ΙΙ στα APCs τα Τ βοηθητικά κύτταρα( CD4 )αναγνωρίζουν τα αντιγόνα σε συνδιασμό με τα MHC II, τα Τ κυτταροτοξικά( CD8 ), με τα MHC I Γένεση TCR Η έκφραση των αντιγονικών υποδοχέων των Τ λεμφοκυττάρων προκύπτει με τη διαδικασία του ανασυνδυασμού (TCR gene rearrangement) Ανασυνδυασμός: αναδιάταξη τμημάτων γονιδίων, που κωδικοποιούν τις μεταβλητές περιοχές των υποδοχέων μεταξύ των V και C περιοχών: • συνδετικά joining-J • ποικιλομορφίας diversity-D Η γονιδιακή περιοχή που κωδικοποιεί την αλυσίδα α βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14 και την β στο χρωμόσωμα 7 Ενζυμα που μετέχουν στη διαδικασία του ανασυνδυασμού Ανασυνδυάση ( recombinase ): αναγνωρίζει αλληλουχίες DNA εκατέρωθεν των V, D και J λιγκάση επανασυνδέει τα τμήματα του DNA που προκύπτουν από τη δράση της ανασυνδυάσης Εξωνουκλεάσες απομακρύνουν νουκλεοτίδια από τα V, D, J και έτσι δημιουργούνται νέες αλληλουχίες Τελική δεοξυριβονουκλεοτιδική τρανσφεράση, Tdt προσθέτει νέα νουκλεοτίδια κατά τον ανασυνδυασμό Η θέση VDJ κωδικοποιεί τα αμινοξέα της CDR3, η οποία είναι η πλέον μεταβλητή περιοχή και η σπουδαιότερη, για την αναγνώριση του Ag και με τον τρόπο αυτό μεγιστοποιείται η μεταβλητότητα στις περιοχές πρόσδεσης Ag των TCRs Ωρίμανση και επιλογή των Τ λεμφοκυττάρων η διαδικασία της ωρίμανσης λαμβάνει χώρα στο θύμο, όπου οι πρόδρομες μορφές τους μεταναστεύουν από το μυελό των οστών τα pro-T cells, διπλά αρνητικά (ανώριμες πρόδρομες μορφές ) δεν εκφράζουν CD4 ή CD8 αυξάνουν σε αριθμό υπό την επίδραση της IL7( παράγεται στο θύμο ) στο στάδιο αυτό εκφράζεται μόνο η β αλυσίδα του TCR με την έκφραση και της α αλυσίδας εκφράζεται ο πλήρης TCR στα διπλά θετικά θυμοκύτταρα εκφράζονται και οι δύο συνυποδοχείς CD4 και CD8 αδυναμία έκφρασης αντιγονικών υποδοχέων σε οποιοδήποτε στάδιο οδηγεί σε απόπτωση Ωρίμανση και επιλογή των Τ λεμφοκυττάρων τα κύτταρα των οποίων οι υποδοχείς αναγνωρίζουν συμπλέγματα MHC Iπεπτιδίου διατηρούν την έκφραση του CD8 και παύουν να εκφράζουν το CD4 τα κύτταρα που αναγνωρίζουν MHC II-πεπτίδιο διατηρούν το CD4 προκύπτουν μονά θετικά Τ κύτταρα είτε CD4, είτε CD8 Ωρίμανση Τ κυττάρων-θετική και αρνητική επιλογή θετική επιλογή είναι η διαδικασία της διάσωσης των διπλά θετικών κυττάρων από τον προγραμματισμένο θάνατο και η ωριμανσή τους σε απλά θετικά CD4 ή CD8 αρνητική επιλογή υφίστανται τα Τ κύτταρα των οποίων οι υποδοχείς αναγνωρίζουν το σύμπλεγμα ίδιο πεπτίδιο-MHC αρκετά ισχυρά ώστε να υποβάλλονται σε απόπτωση η υπόθεση της συγγένειας: • η επιλογή σχετίζεται με τη δύναμη της σύνδεσης των συμπλόκων πεπτιδίων-MHC με τον TCR των Τ κυττάρων • δράσεις χαμηλής συγγένειας διασώζουν τα κύτταρα από τον θάνατο και τα οδηγούν σε θετική επιλογή • δράσεις υψηλής συγγένειας οδηγούν σε απόπτωση και αρνητική επιλογή. Τα διπλά θετικά, των οποίων οι υποδοχείς αναγνωρίζουν έντονα ( ισχυρή σύνδεση του TCR ) τα συμπλέγματα MHC-πεπτιδίου υφίσταται αρνητική επιλογή και απόπτωση στο θύμο Λεμφαδένες • τα λεμφοκύτταρα της κυκλοφορίας εισέρχονται στο λεμφαδένα, μέσω των ειδικών υψηλών ενδοθηλιακών φλεβιδίων του παραφλοιού • ο μυελός περιέχει Τ και Β, καθώς και πλασματοκύτταρα • ο παραφλοιός περιέχει κυρίως Τ κύτταρα και δενδριτικά( APCs ) • ο φλοιός περιέχει συσσωματώματα Β κυττάρων (πρωτογενή λεμφοζίδια), τα περισσότερα ενεργοποιημένα (δευτερογενή λεμφοζίδια) και έχουν μία περιοχή ενεργού πολλαπλασιασμού ή βλαστικό κέντρο • κάθε βλαστικό κέντρο εμφανίζει δύο ζώνες, την κεντρική, που είναι η εστία παραγωγής λεμφοκυττάρων και την περιφερική Σπλήνας • συγκρατεί Ag, ελυτροφόρα βακτηρίδια και ιούς από το αίμα • απομακρύνει τα γηρασμένα αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια • αποτελείται από λευκό και ερυθρό πολφό • ο λευκός πολφός αποτελείται από αρτηρίδια περιβαλλόμενα από Τ λεμφοκύτταρα • τα Β κύτταρα είναι οργανωμένα σε λεμφοζίδια • τα βλαστικά κέντρα περιέχουν κύτταρα μνήμης, μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα Μετανάστευση Τ κυττάρων η είσοδος των παρθένων Τ κυττάρων στα περιφερικά λεμφικά όργανα απαιτεί την ύπαρξη δύο τύπων μορίων προσκόλλησης: • ιντεγκρίνες • οικογένεια των ανοσοσφαιρινών Ιντεγκρίνες: • δέχονται σήματα από χημειοκίνες, που παράγονται από τα APCs, μετά την επαφή τους με μικροοργανισμούς • οι χημειοκίνες συνδέονται με πρωτεογλυκάνες στο υψηλό ενδοθήλιο του τοιχώματος των αγγείων, στους λεμφαδένες και αναγνωρίζονται από υποδοχείς στα Τ κύτταρα( CCL21-CCR7 ), ( secondary lymphoid tissue chemokine ) LFA-1( lymphocyte function associated antigen) • είναι το αντιγόνο σχετιζόμενο με τη λεμφοκυτταρική λειτουργία, του οποίου ο προσδέτης στα APCs ονομάζεται ICAM, ( intercellular adhesion molecule ) διακυττάριο μόριο προσκόλλησης LFA-1 •εκφράζονται σε όλα τα Τ κύτταρα • μετανάστευση των Τ κυττάρων, μέσω της κυκλοφορίας του αίματος • προσκόλληση των Τ κυττάρων στα κύτταρα στόχους VLAs( very late activation antigens ) • η έκφραση τους αυξάνει σε προχωρημένο στάδιο στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων • καθοδήγηση δραστικών Τ κυττάρων σε θέσεις φλεγμονής στους ιστούς ICAMs( intercellular adhesion molecules ) • συνδέονται με την ιντεγρίνη LFA των Τ κυττάρων • ICAMs-1, ICAMs-2: εκφράζονται στο ενδοθήλιο και στα APCs, μετανάστευση Τ κυττάρων • ICAMs-3: στα παρθένα Τ κύτταρα, προσκόλληση στα APCs Βιοχημικές οδοί ενεργοποίησης Τ κύτταρων • οι συνυποδοχείς CD4 και CD8 στα Τ λεμφοκύτταρα ενεργοποιούν την Lck πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης • η ενεργοποιημένη Lck φωσφοριλιώνει τα μόρια τυροσίνης που περιέχονται στα ITAMs (immunoreceptor tyrosine based activation motifs) αλληλουχίες ενεργοποίησης των ανοσουποδοχέων, πλούσιες σε τυροσίνη, των ζ και CD3 • τα φωσφοριλιωμένα ITAMs της αλυσίδας ζ γίνονται θέσεις εγκατάστασης μίας κινάσης της τυροσίνης την ZAP-70 (ζ associated protein of 70 KD) • η ZAP-70 φωσφορυλιώνεται από την Lck και ενεργοποιείται • σειρά φωσφοριλιώσεων και αποφωσφοριλιώσεων μορίων και μεταγραφικών παραγόντων ενεργοποιούν τo γονίδιo, που κωδικοποιεί την IL-2 Διαφοροποίηση Τ κυττάρων Τα παρθένα Τ λεμφοκύτταρα: • από τον θύμο φθάνουν σε λεμφαδένες, σπλήνα και MALT ( λεμφικός ιστός των βλεννογόνων ) και επιστρέφουν πάλι στην κυκλοφορία του αίματος • έρχονται σε επαφή με χιλιάδες δενδριτικά κύτταρα και με τα σύμπλοκα πεπτίδιο-MHC στην επιφάνεια των APCs • όταν δεν συναντούν τα ειδικά Ag φεύγουν από τους λεμφικούς ιστούς διαμέσου των απαγωγών λεμφαγγείων και επιστρέφουν στην κυκλοφορία • όταν αναγνωρίζουν το ειδικό Ag παύουν να μεταναστεύουν, πολλαπλασιάζονται οδηγούμενα σε κλωνική επέκταση και διαφοροποίηση προς δραστικά Τ λεμφοκύτταρα και κύτταρα μνήμης Ο ρόλος της IL-2 στον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων • η IL-2 παράγεται από το CD4 T κύτταρο μία έως δύο ώρες, μετά την ενεργοποίησή τους και δρα στο ίδιο το Τ κύτταρο • αρχικά η σύνδεση IL-2 με τον υποδοχέα της R είναι χαμηλής συγγένειας( 2 αλυσίδες ) • στη συνέχεια η σύνδεση IL-2R είναι υψηλής συγγένειας (3 αλυσίδες) • η IL-2 διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων Υποπληθυσμοί CD4 T κυττάρων Δράση των APCs στα Τ κύτταρα τα APCs παρέχουν τρία είδη σημάτων στα παρθένα Τ κύτταρα το σήμα 1 • αφορά στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων • προέρχεται από την σύνδεση του συμπλέγματος πεπτιδίου-MHC με τον TRC του παρθένου Τ κυττάρου σήμα 2 • προέρχεται από τους συνδιεγέρτες, οι οποίοι υποστηρίζουν την επιβίωση των Τ κυττάρων • οι κυριότεροι συνδιεγέρτες είναι τα μόρια Β7, δύο πρωτεΐνες η Β7-1( CD80 ) και η Β7-2( CD86 ) και αναγνωρίζονται από τον υποδοχέα CD28 στα Τ κύτταρα Δράση των APCs στα Τ κύτταρα σήμα 3 το τρίτο σήμα προέρχεται από τους συνδιεγέρτες, που σχετίζονται με την διαφοροποίηση των Τ κυττάρων, σε διαφορετικά είδη δραστικών Τ κυττάρων Th1 και Th2 • αντιγονική διέγερση των CD4 T λεμφοκυττάρων με σύγχρονη παρουσία IL-12 ή και IFN-γ είναι αποτέλεσμα διέγερσης των ΝΚ και των μακροφάγων από ιική ή βακτηριδιακή λοίμωξη και οδηγεί στη δημιουργία Th1 κυττάρων • η εξέλιξη των CD4 T λεμφοκυττάρων σε Th2 ευνοείται όταν η αντιγονική διέγερση συμβαίνει με σύγχρονη παρουσία IL-4 • Η πηγή της IL-4 ενδέχεται να είναι τα σιτευτικά κύτταρα, σε πρώιμη φάση της ΕΑΑ, πριν την ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων Th1 και Th2 νοσήματα με υπεροχή της Th1 τύπου ανοσοαπάντησης είναι: • οι περισσότερες ιογενείς λοιμώξεις και • τα νοσήματα υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου υπεροχή της Th2 τύπου ΕΑΑ διαπιστώνεται: • στα νοσήματα άμεσης υπερευαισθησίας τύπου Ι • αλλεργικά νοσήματα και • σε λοιμώξεις από παράσιτα Δράση Th1 τα Th1 συνθέτουν κυρίως IL-2, IFN-γ και TNF και είναι υπεύθυνα: • για τις κυτταρικού τύπου αντιδράσεις, υπερευαισθησία τύπου IV • ενεργοποίηση κυτταροτοξικότητας από CD8 T κατασταλτικά λεμφοκύτταρα • συγχρόνως προάγουν τη δράση των μακροφάγων Ενεργοποίηση των μακροφάγων μέσω των Τ κυττάρων • τα μακροφάγα προσλαμβάνουν μικροοργανισμούς σε ενδοκυττάρια κυστίδια, τα φαγοσώματα, τα οποία συντήκονται με τα λυσοσώματα και σχηματίζουν τα φαγολυσοσώματα • οι πρωτεΐνες των μικροοργανισμών στα κυστίδια αυτά υφίστανται επεξεργασία και κάποια πεπτίδια του μικροοργανισμού παρουσιάζονται από μόρια MHC II στην επιφάνεια των μακροφάγων • τα δραστικά CD4 T κύτταρα τα ειδικά για τα πεπτίδια αυτά αναγνωρίζουν τα συνδεδεμένα με τα MHC-πεπτίδια • τα Τ κύτταρα απαντούν εκφράζοντας στην επιφάνειά τους ένα δραστικό μόριο, τον προσδέτη του CD40( CD40L ), ο οποίος συνδέεται με τον υποδοχέα CD40, που εκφράζεται στα μακροφάγα • ταυτόχρονα τα Th1 κύτταρα εκκρίνουν την κυτταροκίνη IFN-γ, η οποία συνδέεται στον υποδοχέα της στα μακροφάγα και τα ενεργοποιεί Ενεργοποίηση των μακροφάγων μέσω των Τ κυττάρων • η σύνδεση της IFN-γ στον υποδοχέα της, μαζί με τη δέσμευση του CD40 ξεκινούν βιοχημικές οδούς μεταβίβασης σήματος, οδηγούν στην παραγωγή μεταγραφικών παραγόντων, οι οποίοι ενεργοποιούν τη μεταγραφή γονιδίων ( κωδικοποιούν λυσοσωματικές πρωτεινάσες και ένζυμα, που διεγείρουν τη σύνθεση μικροβιοκτόνων δραστικών ουσιών ) • τα μακροφάγα διεγείρονται από την IFN-γ προωθούν την παραγωγή νιτρικού οξειδίου( NO) και ριζών οξυγόνου (Ο2-) • επίσης τα μακροφάγα αυξάνουν την έκφραση των μορίων MHC II και συνδιεγερτών, τα οποία οδηγούν σε περαιτέρω ενεργοποίηση των παρθένων CD4 T κυττάρων Δράση Th2 τα Th2 όταν αναγνωρίζουν Ag συνθέτουν IL-4, IL-5, IL-6 και IL-10 ( σημαντικοί παράγοντες ενεργοποίησης και διαφοροποίησης των Β λεμφοκυττάρων ) • η IL-4 διεγείρει την παραγωγή Abs IgE από τα Β λεμφοκύτταρα • η IL-5 ενεργοποιεί τα ηωσινόφιλα • ελμινθικές λοιμώξεις: τα ηωσινόφιλα συνδέονται με τους περιβεβλημένους από IgE έλμινθες, οι οποίοι φονεύονται από τις πρωτεΐνες των κοκκίων των ηωσινοφίλων Th1/Th2 • H Τh1/Τh2 κυτταρική ρύθμιση είναι καθοριστική για την έκβαση των λοιμώξεων ιδιαίτερα των ενδοκυττάριων, καθώς και για την παθογένεση αλλεργικών και αυτοάνοσων νοσημάτων • η IFN-γ που συνθέτουν τα Th1 αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των Th2 • Η IL-10 που συνθέτουν τα Th2 αναστέλλει την έκπτυξη των Th1 Th 17 κύτταρα • είναι το υποσύνολο των δραστικών Τ κυττάρων, που ειδικεύεται στην απάντηση σε λοιμώξεις με εξωκυττάρια βακτήρια και μύκητες • αναπτύσσονται παρουσία IL-6 , η οποία παράγεται από τα δενδριτικά κύτταρα και TGFβ και απουσία IL-4 και IL-12 • όταν τα Th17 κύτταρα αφήσουν τους λεμφαδένες και μεταναστεύσουν στις θέσεις της λοίμωξης συναντούν τα αντιγόνα των παθογόνων και διεγείρονται ώστε να παράγουν κυτταροκίνες • εκφράζουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT, ο οποίος οδηγεί στην έκφραση των κυτταροκινών της οικογένειας των IL-17, όπως IL-17A και IL-17E, γνωστή και ως IL-25 Th 17 κύτταρα-η δράση της IL-17 Ο υποδοχέας για την IL-17 εκφράζεται στους ινοβλάστες, τα επιθηλιακά κύτταρα και κερατινοκύτταρα η IL-17 ωθεί τα κύτταρα αυτά να εκκρίνουν: • κυτταροκίνες, όπως IL-6 • χημειοκίνες CXCL8 και CXCL2 • τον G-CSF( colony stimulating factor, αιμοποιητικός παράγοντας των κοκκιοκυττάρων) • τον GM-CSF( granulocyte macrophage colony stimulating factor ) οι G-CSF και GM-CSF δρουν ώστε να αυξήσουν την παραγωγή των ουδετεροφίλων και των κοκκιοκυττάρων στο ΜΟ και να προωθήσουν την διαφοροποίηση των μονοκυττάρων σε μακροφάγα και τα CD8 Τ κύτταρα παράγουν IL-17 ως απάντηση στη φλεγμονή συνεργατικά με την IL-17 δρα η IL-22, ώστε να προωθήσει την έκφραση αντιμικροβιακών πεπτιδίων, από τα κερατινοκύτταρα της επιδερμίδας Treg κύτταρα ( regulatory T cells ) • αντιπροσωπεύουν το 10-15% των CD4 T κυττάρων στην κυκλοφορία • εκφράζουν τον μεταγραφικό παράγοντα FoxP3 και τους δείκτες CD4 και CD25 • καταστέλλουν τις ανοσιακές απαντήσεις της χυμικής και κυτταρικής ανοσίας (δράση αντίθετη με αυτή των Th17, που προάγουν τη φλεγμονή) • συμμετέχουν στη δημιουργία ανοσοανοχής έναντι δικών μας αντιγόνων • προλαμβάνουν απαντήσεις που σχετίζονται με την αυτοανοσία • ο FoxP3 παρεμβαίνει στην έκφραση του γονιδίου της IL-2 ο ρόλος της IL-6: τα Treg παράγονται παρουσία TGF-β και απουσία IL-6 (παράγεται παρουσία παθογόνων). Απουσία παθογόνων ευνοείται η διαφοροποίηση των Treg ( προλαμβάνονται ανεπιθύμητες ανοσοαπαντήσεις ) Th17 και Treg κύτταρα οι οδοί διαφοροποίησης προς Th17 και Treg κύτταρα βασίζονται σε μηχανισμούς, που υπήρχαν στο πρωτόγονο ανοσιακό σύστημα ( πρωτεΐνες παρόμοιες με τον TGF-β και IL-17 στα ασπόνδυλα ) βασικής σημασίας για τη διατήρηση της ισορροπίας των λεμφοκυττάρων στους ιστούς και κυρίως στο βλεννογόνο του εντέρου και τους πνεύμονες, όπου χρειάζεται άμεση απάντηση TFh κύτταρα (T follicular helper cell) η παροχή βοήθειας στα Β κύτταρα, για παραγωγή αντισωμάτων: • βασική λειτουργία των CD4 T κυττάρων • σημείο που διευκρινίστηκε πρόσφατα τα T λεμφοζιδιακά κύτταρα για την ανάπτυξή τους απαιτούν: • την IL-6 • τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl6 (απαιτείται για την έκφραση του CXR5 υποδοχέα της χημειοκίνης CXCL13, που παράγεται στα λεμφοζίδια ) εκφράζουν τον ICOS, indusible co-stimulator, επαγώγιμος συνδιεγέρτης (ο συνδέτης του εκφράζεται στα Β κύτταρα). Ποντίκια που δεν εκφράζουν τον ICOS παρουσιάζουν σοβαρή διαταραχή στις απαντήσεις με παραγωγή αντισωμάτων, που εξαρτώνται από τα Τ κύτταρα η δράση των TFh κυττάρων λαμβάνει χώρα στα λεμφοζίδια των περιφερικών λεμφαδένων, όπου συναντώνται με τα Β κύτταρα και αλληλεπιδρούν με αυτά Αλληλεπιδράσεις βοηθητικών Τ και Β κυττάρων στους λεμφικούς ιστούς τα βοηθητικά CD4 T κύτταρα αναγνωρίζουν Ag, που παρουσιάζονται από τα APCs και ενεργοποιούνται, ώστε να πολλαπλασιαστούν και να διαφοροποιηθούν σε δραστικά κύτταρα τα δραστικά αυτά κύτταρα αρχίζουν να μεταναστεύουν προς τα λεμφοζίδια τα παρθένα Β λεμφοκύτταρα, τα οποία βρίσκονται στα λεμφοζίδια αναγνωρίζουν Ag στις θέσεις αυτές (τα Β και Τ κύτταρα αναγνωρίζουν διαφορετικούς επιτόπους του ίδιου Ag) έτσι τα Β κύτταρα ενεργοποιούνται και αποχωρούν από τα λεμφοζίδια οι δύο πληθυσμοί κυττάρων συναντώνται στα όρια του λεμφοζιδίου και εκεί αλληλεπιδρούν Μηχανισμοί ενεργοποίησης των Β λεμφοκυττάρων μέσω των βοηθητικών Τ κυττάρων τα βοηθητικά Τ κύτταρα αναγνωρίζουν πεπτιδικά Ag, που παρουσιάζονται από τα Β κύτταρα και συνδιεγέρτες, όπως τα μόρια Β7, των Β κυττάρων τα Τ κύτταρα ενεργοποιούνται, ώστε να εκφράσουν CD40L και να εκκρίνουν κυτταροκίνες, που και τα δύο συνδέονται με τους υποδοχείς τους, στα ίδια Β κύτταρα και τα ενεργοποιούν ( πολλαπλασιασμός, διαφοροποίηση και παραγωγή Abs) επίσης παράγονται μνημονικά Β κύτταρα και πλασματοκύτταρα με μακρά διάρκεια ζωής, σημαντικά για τη συντήρηση των επιπέδων των Abs στον ορό και για την μακράς διάρκειας ανοσία Ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των CD8 T κυττάρων ένα CD8 T κύτταρο αναγνωρίζει πεπτίδια συνδεδεμένα με MHC I και δέχεται συνδιεγερτικά σήματα από ένα επαγγελματικό APC, αν αυτό φιλοξενεί ένα κυτταροπλασματικό μικροοργανισμό σε ορισμένες λοιμώξεις τα APCs μπορεί να φαγοκυτταρώσουν μολυσμένα κύτταρα και να παρουσιάζουν τα Ag των μικροοργανισμών σε CD8 T αλλά και σε CD4 T κύτταρα τα βοηθητικά Τ κύτταρα στη συνέχεια παράγουν κυτταροκίνες, που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των CD8 T κυττάρων επίσης τα βοηθητικά αυτά κύτταρα μπορεί να ενεργοποιήσουν τα APCs, ώστε να τα καταστήσουν επαρκή στο να διεγείρουν τα CD8 T κύτταρα τα CD8 T λεμφοκύτταρα που διεγείρονται από το αντιγόνο διαφοροποιούνται σε κυτταροτοξικά κύτταρα( CTLs ), τα οποία μπορούν να φονεύσουν τα μολυσμένα κύτταρα, που εκφράζουν το Ag Δράση CD8 T κυτταροτοξικών κυττάρων • τα CD8 T κύτταρα προσκολλώνται μέσω ιντεγκρινών στα κύτταρα στόχους και αναγνωρίζουν πεπτιδικά Ag συνδεδεμένα με MHC I • ακολουθεί εξωκυττάρωση του περιεχομένου των κοκκίων των CTLs • η πρωτεΐνη περφορίνη δημιουργεί πόρους στη μεμβράνη του κυττάρου στόχου, αφού πολυμεριστεί , παρουσία ιόντων ασβεστίου • τα ένζυμα θρυμματίνες ή γρανένζυμα εισέρχονται στο κύτταρο στόχο από τους πόρους και ενεργοποιούν τα ένζυμα κασπάσες( απόπτωση ) Κύτταρα μνήμης • ένα μέρος από τα ενεργοποιημένα, από Ag Τ λεμφοκύτταρα διαφοροποιείται σε μακράς διάρκειας ζωής Τ κύτταρα μνήμης • επιβιώνουν ακόμη και μετά την εξάλειψη της λοίμωξης, δηλαδή όταν παύουν να υπάρχουν το Ag και η φυσική ανοσοαπάντηση • χαρακτηρίζονται από τους δείκτες CD45+RO • η ισχύς της ανοσολογικής μνήμης φαίνεται ότι εξαρτάται από την κατά διαστήματα νέα επαφή με το Ag • η IL-7 απαιτείται για την επιβίωση των CD4 και των CD8 Τ μνημονικών ( εκφράζουν τον υποδοχέα της IL-7Rα ή CD127 ) • η IL-15 είναι απαραίτητη για την μακράς διάρκειας επιβίωση των CD8 T κυττάρων, ενώ ο ρόλος της για τα CD4 T κύτταρα διερευνάται Δύο τύποι μνημονικών κυττάρων Τα central: • εκφράζουν CCR7 και CD40L • παραμένουν στο λεμφικό ιστό • σε διέγερση από Ag ταχέως χάνουν την έκφραση του CCR7 και διαφοροποιούνται σε effectors Τα effector (δραστικά): μεταναστεύουν στους ιστούς και εκφράζουν υποδοχείς χημειοκινών τυπικούς των Th1 κυττάρων, όπως (CCR5 ) και τωνTh2 (CCR4) Τα Τ κύτταρα μνήμης αποτελούν μία δεξαμενή λεμφοκυττάρων που αναμένουν την επάνοδο της λοίμωξης, οπότε δρουν ταχύτατα, παράγοντας κυτταροκίνες ή φονεύοντας μολυσμένα κύτταρα Συνεργασία CD4 και CD8 κυττάρων • οι ενδοκυττάριες λοιμώξεις απαιτούν για την αντιμετώπισή τους τη συνεργασία CD4 και CD8 κυττάρων • τα CD4 Τ κύτταρα αναγνωρίζουν Ag που προέρχονται από τα βακτήρια που καταφεύγουν στα φαγοσώματα και ενεργοποιούν τα μακροφάγα ώστε να τα φονεύσουν • τα CD8 T κύτταρα αναγνωρίζουν Ag που προέρχονται από τα κυτταροπλασματικά βακτήρια και με σειρά μηχανισμών προκαλούν την απόπτωση του μολυσμένου από το βακτήριο κυττάρου • η συνεργασία αυτή έχει ως αποτέλεσμα την εξάλειψη της πηγής της λοίμωξης