Beschleunigung der Identitätsprüfung von Rohstoffen mit handgehaltenen Ramanspektrometern

Dr. Dietmar Keutel analytica 2012, München 19. April 2012 analyticon instruments gmbh Dieselstr. 18 D 61191 Rosbach v. d. Höhe

Identitätsprüfung

Ist dies das Material, das es sein soll?

Mat: ABC Batch: 123 ID Prüfung a uf „ABC“ PASS Mat: ABC Batch: 123 Akzeptiert Abgelehnt 

Allgemeiner, „trivialer“ Test in der QS in vielen Branchen (Wareneingang, Produktion, Endkontrolle, ..)



Im Bereich Pharma / GMP regulatorische Anforderung 2

Identitätsprüfung im GMP-Umfeld EG-GMP-Leitfaden 5.30:

„Mit geeigneten Verfahren und Maßnahmen sollte die Identität des Inhalts eines jeden Behältnisses mit Ausgangsstoffen sichergestellt werden . …. “

Ergänzende Leitlinie für die Probenahme von Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterial:

„Die Identität einer gesamten Charge von Ausgangsstoffen kann normalerweise nur sichergestellt werden, wenn Proben aus allen Behältnissen entnommen und an jeder Probe Identitätsprüfungen durchgeführt werden. ….

Erheblicher, oft unterschätzter Aufwand für Hersteller!



Bei Ausweitung auf gebindeweise 100%-Kontrolle

 

Bei Anwendung auf Wirk- und Hilfsstoffe Bei Packmittelprüfung 3

Methoden zur ID Prüfung

  

Nasschemisch



aufwändig!

Physikalisch (Schmelzpunkt, pH, opt . Drehung, …)



aufwändig, oft wenig spezifisch Chromatographisch aufwändig (Dünnschicht, HPLC, …)

 

Spektroskopisch (FT IR, NIR, ….)

 

in den meisten Fällen verbunden mit Gebindeöffnung, Probenahme, ggf. Transport, Messung



Ramanspektroskopie: Potential zur Vereinfachung!

4

Schwingungsspektroskopische Methoden

USP 1120, Ph.Eur. 2.2.48

Raman Mittleres Infrarot

(FT-IR) USP 197, Ph.Eur. 2.2.24

Nahinfrarot

(NIR) USP 1119, Ph.Eur. 2.2.40

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Schwingungsspektroskopische Methoden



Absorption / Reflexion: FT-IR (Grundschwingungen), NIR (Ober- und Kombinationsschwingungen)

Alle Wellenlängen eingestrahlt Einige Wellenlängen absorbiert 

Streuung: Raman (Grundschwingungen)

Eine Wellenlänge eingestrahlt (Laser) Einige Wellenlängen emittiert (gestreut)

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Schwingungsspektren Raman

hervorragende Selektivität einfaches Sampling

FTIR

hervorragende Selektivität erfordert Kontakt / Präparation Beispiel: Glukose-Monohydrat

NIR

geringere Selektivität einfaches Sampling

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Wellenzahl

(cm -1 )

5000 6000 7000 8000 9000 10000 7

Schwingungsspektren: FT-IR & Raman

Glucose, wasserfrei Glucose-Monohydrat Glucose, wasserfrei Glucose-Monohydrat

8

Raman – gestern und heute Laser Spektrometer 9

Raman: Prinzipaufbau der Handspektrometer

Dispersives Spektrometer Peltier-gekühlte CCD Ramansonde Fokusierende Optik Abbildende Spiegel Gitter Gitter-Stabilisierter Laser Kollimierende, fokussierende Optik Laser Substrat

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Warum Raman?

Zu untersuchender Stoff  

Messung von Feststoffen und Flüssigkeiten ohne Probenpräparation Die fokussierende Optik ermöglicht die Messung durch transparente Verpackungen!

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Workflow der Identitätsprüfung Unload Materials Examine Specs and Label against bill of Lading Book batch into LIMS Sample Batch/ Containers Sample transport to QA/.QC Lab Book Samples into Lab Store in lab awaiting testing Wait for batch to get to front of testing line Prepare sample Run ID method (Wet Chem or FTIR)

Traditioneller ID-Ablauf

Disposition of Batch into LIMS 2nd Reviewer Approval Material Release TruScan RM Analysis Batch or containers Labeling with LIMS barcode

“Handheld” Raman ID-Ablauf

-

6 Schritte eliminiert mittels Zeiteinsparung ca. 1-2 Tage “Handheld workflow”

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Raman: Selektivität / Spezifizität



EP 2.2.48: Raman Spectrometry

“Raman is complementary to infrared spectrometry in the sense that the two techniques both probes the molecular vibrations in a material.” “Raman Spectra can be obtained from solids, liquids and gases either directly, or in glass containers or tubes generally without prior sample preparation or dilution” “The selectivity of the database which makes it possible to identify positively a given material and distinguish adequately from other materials in the database is to be established during the validation procedure”

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Raman: Selektivität / Spezifizität

500 Glucose-Monohydrat Glucose, wasserfrei Fructose Saccharose Lactose-Monohydrat Glucosamin- HCL 1000

Ramanverschiebung

( D 1500 cm -1 ) Trehalose 2000

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Selektivität: Algorithmen auf Grundlage von Wahrscheinlichkeitsverfahren Sind diese zwei Spektren identisch??

700 600 500 400 300 200 100 0 -100

Butylacrylat- Referenz getestetes Material

500 1000 1500 2000

Ramanverschiebung

( D cm -1 ) 2500 3000

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Selektivität: Algorithmen Entscheidend: Fokus auf Unterschiede, nicht Ähnlichkeit

700 600 500 400 300 200 100

Butylacrylat getest etes Material

0 -100 500 1000 1500 2000

Ramanverschiebung

( D cm -1 ) 2500

Trotz Ähnlichkeit sind diese Spektren nicht identisch!

Das getestete Material ist Hydroxypropylacrylat.

3000

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Systemlogik

Messung Sind Aspekte der Messung

unterschiedlich

zum Referenzmodell?

PASS

(kein Widerspruch)

NEIN JA Suspekt

(Raman zeigt einen Unterschied) Referenz (Bibliothek)

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Systemlogik – die Entscheidung Ist der (multivariate) Unterschied zwischen Messung und Referenz größer, als es die (bekannte) Messunsicherheit erlaubt? Wenn JA, dann



FAIL.

Auf dem Spektrometer ist diese statistische Entscheidung voll multivariat, quasi ein multivariater t-Test für jeden Detektorkanal.



p-Wert > 0.05 bedeutet PASS .

95. Perzentil

P

(d|

H

)

Multivariate Darstellung Univariater t-Test 18

Systemlogik: die Entscheidung

700 600 500 400 300 200 100

p-Wert = 0.0000000000000000006

Butylacrylat Hydroxypropylacrylat

0 -100 500 1000 1500 2000

Ramanverschiebung

( D cm -1 ) 2500 3000 

Klare PASS / FAIL Entscheidungen, hohe Selektivität der Bibliotheken 19

Selektivität: Diastereomere

O H   Ephedrin C H 3 N H C H 3

p-Wert = 0.57

Ephedrin- HCl (gemessen) Ephedrin- HCl (Referenz)

2000 2500 500 O H  C H 3 N H C H 3  Pseudoephedrin 1000 1500

p-Wert = 3.1x10

-12 Ephedrin- HCl (gemessen)

1500

Pseudoephedrin- HCl (Referenz)

2000 2500 500 1000

20

Raman: Selektivitätsstudie

20 Dextrin aus Mais, Maisstärke Magnesiumstearat, Sorbitan Monopalmitate 40 60 80 Povidon, Crospovidon Dimethicon, Simethicon Distelöl, Linolsäure 100 120 Limonen, Orangenöl 140 160 180

38,809

Prüfungen (198 Rohstoffe vs. 198 Methoden)

100%

korrekte Akzeptanzrate (diagonal)

99.9%

korrekte Ablehnungsrate (off-diagonal) 20 40 60 80 100 120

Prüfmethode

140 160 180

FAIL PASS

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Workflow der Identitätsprüfung Unload Materials Examine Specs and Label against bill of Lading Book batch into LIMS Sample Batch/ Containers Sample transport to QA/.QC Lab Book Samples into Lab Store in lab awaiting testing Wait for batch to get to front of testing line Prepare sample Run ID method (Wet Chem or FTIR)

Traditioneller ID-Ablauf

Disposition of Batch into LIMS 2nd Reviewer Approval Material Release TruScan RM Analysis Batch or containers Labeling with LIMS barcode

Handheld RM ID-Ablauf

-

6 Schritte eliminiert mittels Zeiteinsparung ca. 1-2 Tage “Handheld workflow”

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„Handheld Raman“-Lösung: Vorteile



Einsparpotentiale

   Kosten derzeitiger Technologie (Analysekosten, Arbeitszeit für Probenzug und Labor) Wert der auf Prüfung wartenden (gesperrten) Ware Dafür benötigte Lagerfläche  Zeit 

Technische Vorteile

 Hervorragende Selektivität für viele Stoffgruppen (incl. verschiedene Isomere, Polymorphe, anorg . Salze, …)  Vermeidung von Kontaminationsrisiken (API`s!)   Einfache Bedienung und Implementierung Sehr niedrige „Falsch-Negativ“-Rate (vs. NIR) 

ROI Rechnung in Abhängigkeit von den konkreten Gegebenheiten (Rohstoffe, Probenanzahl, …) 23

Miniaturisierung anderer Technologien

Röntgenfluoreszenz (RFA / XRF) Infrarotspektroskopie (FT-IR) Nahinfrarotspektros kopie (NIR) Raman

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Vielen Dank!

Fragen?

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