Transcript Läkemedelsutveckling (pptx-bildspel)

Läkemedelsutveckling
Fredrik Hieronymus
Mål
• Övergripande förståelse för hur läkemedelsutveckling går till
i praktiken, såväl för den prekliniska som den kliniska fasen.
• Inte specifik kunskap gällande preklinisk
läkemedelsutveckling.
• Inte specifika exempel avseende droger som lyckats eller
misslyckats fatalt.
Disposition
• Introduktion & kort historia
• Läkemedelsutveckling
• Serendipitet & informerade gissningar
• Preklinisk fas
• Klinisk fas
• Post-registreringsfas (farmakovigilans och real-world-efficacy)
• Öppna frågor
Introduktion
• Varför läkemedelsutveckling?
• Vi vet att vi är biologiska varelser vars överlevnad, välbehag,
funktion och trivsel är direkt avhängig av underliggande
biologiska processer.
Vi vet vidare att dessa underliggande processer inte är
oföränderliga utan kan påverkas av en mängd faktorer, inte minst
vilka kemiska substanser som finns i dess omedelbara närhet.
Givet den stora potentiella vinsten för organismen så vore det
synnerligen underligt om vi inte försökte lära oss så mycket som
möjligt om dessa system så att vi kan påverka dem i en, för oss,
gynnsam riktning.
Introduktion II
• Läkemedelsutveckling
• Syntes av olika vetenskapliga discipliner
•
•
•
•
•
Biologi
Kemi
Statistik
Bioinformatik
Ekonomi
• Samspel mellan privat industri, offentligt finansierad
grundforskning och regulatoriska myndigheter.
• Stort allmänmänskligt intresse
Introduktion III
• Att utveckla ett läkemedel
• Primära mål
• Säkerhet
• Effektivitet
• (Lönsamhet)
• Sekundära mål
• Kostnadseffektivitet
Introduktion IV
• Preklinisk fas
• Identifiering av target
• Validera att modulering av biologiskt target faktiskt åstadkommer
den förändring man hoppas frambringa.
• Identifiering & optimering av kandidatsubstanser
• Utvärdering i djurmodeller
• Klinisk fas
• Utvärdering i människa
• Registrering
• Utökad uppföljning i människa
Historia
• Några milstolpar, ingen kronologi.
• Det centrala steget i läkemedelsutveckling – den kliniska
utvärderingen – har alltid varit närvarande. Förbättringarna av
processen har tenderat att antingen:
• (1) Förbättra de kliniska prövningarna (patientsäkerhet)
• (2) Förädla (renodla) de prövade substanserna
• (3) Göra trial-and-error arbetet mer strukturerat och, på så vis,
mer fruktbart.
• (4) Ökad kringliggande kunskap, d.v.s ökad förståelse för vad vi
bör mäta och hur vi kan mäta det.
Historia II
• Sedan urminnes tider
• Trial-and-error
• Örter, animaliska produkter, mineraler
• Modern liknelse: stora och ostrukturerade kliniska studier
utan riktning samt med tveksam etik och uppföljning som
undersöker naturligt förekommande substanser i dess
naturliga form.
Historia III
• Reduktionism och kemisk raffinering (Urminnes tider -> )
• Det kanske inte är hela plantan/djuret/bergarten som är
intressant?
• Reningsprocesser som exempelvis destillering innebär att
koncentrationen av en viss substans kan ökas.
• Olika medicinalberedningar (lotion, salvor, krämer) såväl som
kompresser kan förändra hur väl ett topikalt läkemedel upptas av
kroppen.
Historia IV
• Skepticism och vetenskaplig metod (1650 ->)
• Motverka ”magiskt tänkande”. Empiri har sannolikt alltid varit
dominerande när orsak-verkan är uppenbar (e.g., alkohol ger
berusning, curare bedövar), men när orsakssambanden inte är
lika uppenbara/direkta tenderar vi att dra felaktiga slutsatser
(e.g., endokannibalism hos Forefolket ger livshotande sjukdom 520år senare).
• Deskriptiv & inferentiell statistik
Historia V
• Industrialisering & vetenskapliga framsteg (1800 -> )
• Industrialiseringens direkta effekter såsom möjlighet till
massproduktion av teknologisk utrustning förändrar landskapet
för läkemedelsutveckling. Även dess indirekta effekter (e.g.,
centralisering av kompetens) påverkar stort.
• Informationsteknologi möjliggör lagring och bearbetning av
datamängder som det tidigare var omöjligt att hantera.
• Förståelse för placeboeffekten (1960-talet).
• Åtstramade regelverk (Thalidomid 1962, TGN1412 2006, djurrätt).
Läkemedelsutveckling idag
Läkemedelsutveckling
Två vägar
Informerade Serendipitet
gissningar
Kort om serendipitet
• Vanligare förr i tiden (etikkommitéer var
inte legio och enskilda läkare kunde, mer
eller mindre, beordra en klinisk prövning).
• Om patologisk förståelse saknas är
serendipitet enda vägen framåt.
• Penningbrist på sjukhuset där Kuhn
arbetade ledde till att läkemedelsbolaget
Geigy tillfrågades om de händelsevis hade
några nya oprövade ”antipsykotiska”
droger i lager. Han fick en nysyntetiserad
släkting till klorpromazin, då kallad
G22355, numera imipramin. För övrigt
tämligen värdelöst som antipsykotika.
Roland Kuhn
1912 - 2005
Kort om serendipitet II
•
•
•
•
•
Isoniazid & iproniazid (1871 -> 1953)
Bensylpenicillin (1928 -> 1941)
Lidokain (1937 -> 1943)
Imipramin (1957)
Sildenafil (1996)
Preklinik
• Target discovery
• Finna en måltavla som man tror är relevant för en sjukdom eller
ett symtom.
• Target validation
• Säkerställa att en manipulation av ens target faktiskt ger den
effekt man vill uppnå (e.g., att inhibition av ett enzym viktigt för
syntes av ett visst ämne de facto ger en koncentrationsminskning
av detta ämne).
• Viktig fas då det inte är ovanligt att en förändring i ett system leder
till en kompensatorisk förändring i ett sammanlänkat system. Kan
egentligen endast undersökas fullt ut i kliniska studier. Pre-kliniskt
kan exempelvis RNAi och gen-knockouts prövas i försöksdjur.
Preklinik II
• Lead-identification
• Identifiera en substans som uppvisar effekt på ens avsedda target
(hit / lead).
• Lead-optimization
• Optimera kandidatsubstansen så att dess positiva egenskaper
renodlas (e.g., ökad affinitet) och dess negativa egenskaper
minimeras.
Hit -> Lead -> Candidate drug
Preklinik III
• Lead-identification
• Substansbibliotek
• Kan vara naturprodukter, kroppsegna substanser, andra företags
läkemedel, etc.
• Massproduktion & masstestning
• HTS – high throughput screening, automatiserad testning av ett stort
substansbibliotek mot en viss måltavla. Kvantitet före kvalité
• Bättre gissningar
• Strukturbaserad modellering och virtuell screening
• SAR – Structural Activity Relationship
• QSAR – Quantitative SAR
• Prediktiv ADME
Preklinik IV
• Lead-optimization
• Öka specificitet
• E.g., effekt eftersöks på kortisonreceptorn men inte på närbesläktade
receptorer (e.g., aldosteron, progesteron).
• Öka affinitet
• Förändra ADME-egenskaper
• ~40% av alla leads faller bort p.g.a. bristfällig ADME-profil.
Preklinik V
• De tre sista stegen i den prekliniska processen går in i
varandra. Efter lyckad lead-identification/lead-optimization
blir t.ex. target validation mycket enklare att genomföra i
försöksdjur.
• När en kandidatdrog väl har identifierats och optimerats så
utförs naturligtvis även in vivo djurförsök i syfte att utvärdera
effektivitet och säkerhet (farmakokinetik, toxikologi,
farmakodynamik, catch-all labparametrar etc.) innan den
kliniska fasen inleds.
• Vanligtvis så kräver regulatoriska myndigheter och etikkomitéer
att djurstudier har genomförts innan humanstudier påbörjas.
Den kliniska fasen
Klinisk fas
• Endast experiment i människa kan ge slutgiltigt besked om en
kandidatdrog är säker och effektiv.
• Uppdelad i fyra klassiska faser (numera anges sex faser)
• Dock är det ibland svårt att dra skarpa gränser mellan fas I/II och
II/III.
• Målet är att först påvisa säkerhet, sen bevisa effektivitet.
• Säkerhet är relativt. E.g., cytostatika.
Fas 0
• Utvärdering av kandidatsubstanser
•
•
•
•
n: 10 – 15.
Friska frivilliga.
Subterapeutiska doser, engångsadministrering.
Basal farmakodynamik och farmakokinetik.
• En fas 0 studie ger ingen konkret information om säkerhet och
effektivitet då doserna, definitionsmässigt, är subterapeutiska.
• Många studier skippar denna fas och går direkt på fas I.
Fas I
• Initial säkerhetsutvärdering i människa
• n: 20 – 100.
• Friska frivilliga (om inte behandlingen misstänks ge allvarliga
bieffekter ex. cellgifter).
• Subterapeutisk dos initialt som successivt ökas.
• Dose-escalation study
• Single ascending dose
• Multiple ascending dose
• Food effect (crossover studie där samma subjekt intar drogen
såväl på fastande som nyfylld mage).
• Mål: finna den dos / det dosområde där läkemedlet säkert kan
användas. Fas 1 studier ger sällan information om effektivitet.
Fas II
• Initial effektivitetsutvärdering i människa (+ säkerhet)
•
•
•
•
•
n: 100 – 300 (poweranalys)
Patienter, inte friska frivilliga
Oftast RCT. Oftast placebojämförelse.
Tidigare bedömd säker dos / säkert dosområde.
Vanligt med genetisk testning för att undersöka om det föreligger
stora skillnader i metabolism (between-patients).
• Fas IIA – dose finding study
• Fas IIB – effektivitetutvärdering
• Mål: påvisa effekt i patientgruppen och vidare utvärdera
bieffektsprofilen / toxicitet.
Fas III
• Utvidgad effektivitets- & säkerhetsutvärdering
• n: 300 – 3 000
• Patienter, inte friska frivilliga.
• ”Alltid” RCT. Ofta placebojämförelse, alternativt jämförelse med
nuvarande gold-standard.
• Vanligtvis behövs minst två ”lyckade” RCT:s som visar på
effektivitet och säkerhet för godkännande från regulatoriska
myndigheter.
• Fas III studier kan utökas under pågående registrering (Fas IIIB).
Dels leder det till att patienter med kroniska sjukdomar kan
fortsätta ta medicinen, om så önskas, samtidigt som det ger
företaget möjlighet att samla in ytterligare säkerhetsdata.
• Mål: Påvisa non-inferiority jämfört med nuvarande golden
standard samt säkerhet.
Fas IV
• Post-marketing övervakning
• Farmakovigilans är obligatoriskt för hälso och sjukvården.
• Misstänkta biverkningar måste rapporteras.
• Inleds antingen eftersom (1) regulatoriska myndigheter kräver
ytterligare information trots tentativt godkännande eller (2)
eftersom företaget tror sig kunna påvisa någon form av
konkurrensfördel (e.g., mindre frekvens av en specifik biverkan,
utökad evidens för effektivitet i specifika subgrupper [e.g.,
ålder/komorbida tillstånd/kön/]).
• Ex: Cerivastatin (Lipobay®), Sibutramil (Reductil®), Rofecoxib
(VIOXX®). Indragna p.g.a. bieffekter upptäckta post-godkännande.
Fas V
• Ny term – ”efficacy i verkligheten”
• Väsentligen studier som försöker att utröna hur effektiv drogen är
i den kliniska vardagen. Indikationer tenderar att vara lätt
glidande, den population som undersöks i kliniska studier är
relativt väldefinierad och följs noggrant. I den kliniska vardagen är
situationen en annan.
• ”Vilken nytta gör drogen när den är i kliniskt bruk.”
• Farmakoekonomi / kostnad-nytta analyser.
Mycket arbete för få framgångar
• Endast ~1/150 syntetiserade substanser går vidare från
preklinisk till klinisk fas.
• Av dessa är det ~1/25 som lyckas få godkännande och bli
registrerad som läkemedel.
• Av dessa är det ~1/8 som lyckas ge tillfredställande försäljning
och avkastning.
• Summa summarum, ca 1/30 000 syntetiserade substanser blir
försäljningsframgångar.
”Jag också”-effekten
• SSRI för depression i USA
•
•
•
•
•
•
Fluoxetine
Sertraline
Paroxetin
Fluvoxamin
Citalopram
Escitalopram
(Eli Lilly)
(Pfizer)
(GSK)
(Solvay)
(Lundbeck)
(Forest Labs.)
1987
1991
1992
1994
1998
2002
• De bortglömda kandidaterna
• Zimelidin
(Astra)
1982
Femoxetin, ifoxetin, seproxetin, pirandamine, panuramine etc. etc.
Öppna frågor
• Kan det vara till nackdel att vi har tillgång till mer storskaliga
metoder för läkemedelsutveckling? Arvid Carlsson tror det.
Prediktiva datasimuleringar på receptornivå och HTS leder till
att fenotypisk screening (ös på substanser på olika kufiska
djurmodeller och mänskliga sjukdomar om vilka vi har
bristfällig kunskap) faller tillbaka. I kombination med ”Jag
också”-effekten leder det möjligen till mindre innovation?
• Väsentligen riskminimering för inblandade patienter
(renodlade substanser, specifika effekter) kontra möjligheten
för stora, oväntade break-throughs som vi inte enkelt kan
förutspå t.ex. från s.k. dirty drugs?
Öppna frågor II
• Givet att det i ett system med statlig sjukförsäkring endast
finns en kund - vore det rimligt att driva en statligt finansierad
”läkemedelsindustri” med avsikt att finansiera utveckling och
testning av läkemedel med mindre finansiell potential?
• Monetära incitament till patienter? Finns ökad risk för
forskningsfusk i studier där symtom går att simulera?
• Leder användandet av CRO:er – specialiserade
underentreprenörer som genomför olika steg i
läkemedelsutvecklingsprocessen – till en ökad risk för positivt
bias?
Frågor?
Tack!