Transcript Update Rheumatologie

Biologika (Biologicals) in der
Rheumatologie
Prof. Dr. med. Ch. Specker
Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie
Kliniken Essen-Süd
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
www.rheumanet.org
Warum einen Vortrag zu Biologicals?
? Was sind Biologica
? Wie wirken Biologica
? Warum haben die so komische Namen
? Sind sie wirklich so wirksam
? Sind sie gefährlich
? Nutzen / Risiko Verhältnis
? Warum sind sie so teuer
„Die Macht der Entzündung“
ChSp
3
Die Macht der Entzündung
Aktivität
Damage
¬ Entzündung
¬ Narbe
Die Macht der Entzündung
Aktivität
Damage
¬ Entzündung
¬ Narbe
Die Macht der Entzündung
Aktivität
Damage
¬ Entzündung
¬ Narbe
Die Macht der Entzündung
Aktivität
Damage
¬ Entzündung
¬ Narbe
Die Macht der Entzündung
Aktivität
Damage
¬ Entzündung
¬ Narbe
Therapie entzündlich-rheumatischer
Erkrankungen
Rheumatologie im 21. Jahrhundert
… ist klinische Immunologie
Immunsuppressiva in der Rheumatologie
¬ konventionelle
Immunsuppressiva
¬ Biologica [Targets]
¬ TNF
¬ IL-6
¬ IL-1
¬ B-Zelle
¬ Glucocorticoide
¬ Methotrexat
¬ Azathioprin
¬ Cyclophosphamid
¬ Leflunomid
¬ Mycophenolat
¬ B-T-Costimulation
¬ BLyS/BAFF
¬ Ciclosporin A
¬…
ChSp
10
Biologicals
¬ sind eine neue Substanzklasse:
¬ sie wirken nicht pharmakologisch (Stoffwechsel)
sondern indem sie bestimmte (zentrale)
Immunvorgänge "biologisch" blockieren
¬ sie werden nicht chemisch (pharmakologisch)
hergestellt, sondern "biologisch"
(gentechnologisch)
Pharmaka vs. Biologika
¬ Konventionelle Pharm.
¬ Produktionskosten
¬ Biologika
¬ Produktionskosten
¬ ca. 2-3%
¬ ca. 6-8%
¬ Applikation
¬ Applikation
¬ p.o. / i.v.
¬ Wirkung:
¬ s.c. / i.v.
¬ Wirkung:
¬ rel. langsam
¬ schnell
¬ nicht selektiv
¬ selektiv
¬ oft toxisch
¬ wenig toxisch
Biopharmazeutika sind große, komplexe
Moleküle mit spezifischen Zielstrukturen
Biopharmazeutika
Traditionelle
Arzneimittel
Aspirin
(180.2 Da1)
Etanercept
Paclitaxel
(853.9 Da1)
Insulin
(150,000 Da4)
(5808 Da2)
Filgrastim
(18,800 Da3)
Ibuprofen
(206.3 Da1)
1. Verfügbar auf: http://chemfinder.cambridgesoft.com.
2. Exubera® (Humaninsulin [rekombinant]) Inhalationspulver, SPC, Pfizer.
3. Neupogen® (filgrastim) SPC, Amgen
4. Enbrel® (etanercept) SPC, Pfizer
Monoklonale Ak & Fusionsproteine
Maus
Mensch
chimärisierter mAk
humanisierter mAk
voll humaner mAk
Fusionsprotein
...ximab
…zumab
…mumab
…cept
70%
95%
100%
100%
Zytokin–Rezeptor-Interaktion
Normale Interaktion
Neutralisierung von Zytokinen
Inflammatorisches
Zytokin
Monoklonale
Antikörper
ZytokinRezeptor
Kein
Signal
Inflammatorisches
Signal
Neutralisierung von Zytokinen
Rezeptor-Blockade
löslicher
Rezeptor
Monoklonale
Antikörper
Kein
Signal
Kein
Signal
Rezeptor
Antagonist
Biologika im Überblick
(rheumatologisch-immunologische Indikation)
Handels
name
KINERET®
HUMIRA®
Enbrel®
Remicader
Cimzia®
Simponi®
Orencia®
Mabtherar
RoActemra®
Benlysta®
Substanz
Anakinra
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Certolizumab
Golimumab
Abatacept
Rituximab
Tocilizumab
Belimumab
Molekül
monoklonaler
Rezeptorantagonist
Vollhumaner
monoklonaler
Antikörper
Vollhumanes
Fusionsprotein
Chimärer
Monoklonaler
Antikörper
Humanisiertes
PEGyliertes
Fab-Fragment
Vollhumaner
Monoklonaler
Antikörper
Vollhumanes
Fusionsprotein
Chimärer
Monoklonaler
Antikörper
Humanisierter
Monoklonaler
Antikörper
Vollhumaner
Monoklonaler
Antikörper
Target
IL-1
TNF-α
TNF-α
TNF-α
TNF-α
TNF-α
T-B-Zellinteraktion
B Zelle
IL-6R
B Zellaktivität
Dosierung
100 mg
tgl.
40 mg
a2W
50 mg 1/W
or
25 mg 2/W
Bolus: 3mg in
Woche 0,2,6
3–7.5 mg/kg
alle 6-8
Wochen
Bolus: 400mg
in Woche
0,2,4
200 mg a2W
50 mg
Monatlich
Bolus: wks
0,2,4
10mg/kg
Monatlich
1000mg a2W
Insfusionen
erfolgen bei
Bedarf
8mg/kg
Monatlich
10 mg/kg KG
Bolus: wks 0,2,4
alle 4 Wochen
Applikation
s.c.
(FeSpr)
SC
(FeSpr, PEN)
SC
(FeSpr, Pen)
120 min
Infusion
SC
(FeSpr)
SC
(FeSpr, Pen)
30 min
Infusion
5h Infusion
60 min
Infusion
60 min Infusion
Indikation
RA
RA, SPA,
PSA, JIA,
(PSO, CD)
RA, SPA,
PSA, JIA,
(PSO)
RA, SPA,
PSA, (PSO,
CD, UC)
RA
RA, SPA, PSA
RA
RA, [AAV]
RA, JIA
SLE
Zulassung
11/2001
09/2003
02/2000
08/1999 (CD)
10/2009
10/2009
05/2007
03/2006
02/2009
07/2011
Firma
Struktur
Das Zytokin-Netzwerk bei der
Rheumatoiden Arthritis
RF
IL-4
IL-10
IL-4
IL-6
IL-10
Plasma
cell
Th2
Makrophage
Th0
IFN-g
IL-12
B cell
OPGL
Synovium
Osteoclast
Interferon-g
CD4 + T cell
CD11
CD69
CD69 CD11
Fibroblast
Chondrocyte
Production of metalloproteinases and
other effector molecules
Migration of polymorphonuclear cells
Erosion of bone and cartilage
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
© 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
IL-1
TNF-
IL-6
Blockade von IL-1
¬ IL-1 und IL-1-mRNA ist erhöht im Synovium und in der Synovia bei der RA
¬ IL-1-Blockade bei der RA
¬ Anakinra (Kineret®)
¬ rekomb. humaner IL-1 Rezeptorantagonist (IL-1-Ra)
¬ erste „biologische“ Therapie der RA (wenig wirksam)
¬ Canakinumab (Ilaris®)
¬ Rilonacept (Acralyst®)
¬ gut wirksam bei periodischen Fiebersyndromen
¬ M. Still
¬ Cryopyrin-assoziierte auto-inflammatorische Fiebersyndrome („Inflammasom“):
NOMID, CINCA, Muckle-Wells-Disease
¬ HIDS, FMF, PAPA
¬ TRAP-Syndrom
anti-TNF-Therapie
¬ monoklonale Antikörper (mAbs)
¬ Infliximab
¬ Adalimumab
¬ Certolizumab
¬ Golimumab
(ch-hm-Ab)
(fhm-Ab)
(peg-hmz-Fab-Ab)
(fhm-Ab)
Remicade®
Humira®
Cimzia®
¬ Rezeptor-Fusionsproteine
¬ p75 Rezeptor: Etanercept (mRc) Enbrel®
¬ p55 Rezeptor: PEG (mRc)
[Knoll]
Einsatz von TNF-Inhibitoren
¬ RA / cP
¬ Spondyloarthritiden
¬ Morbus Still des
Erwachsenen
¬ Pso-RA
¬ AA-Amyloidosen
¬ Juvenile Idiopathische
Arthritis (u. M. Still)
¬ rez. Uveitiden
¬ Psoriasis
¬ ANCA+ Vaskulitiden
¬ M. Crohn
¬ GvHD
¬ Colitis ulcerosa
¬…
¬ period. Fiebersyndrome
ATTRACT - Infliximab (Anti-TNF mAb) in Active RA Despite MTX (n=428/332)
CRP unter IFX bei RA
3,50
MTX
IFX [3mg/kg]
IFX [10mg/kg]
3,00
CRP [mg/dl]
2,50
2,00
1,50
1,00
0,50
0,00
0
4
6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 54
Wochen
Etanercept - Long Term Efficacy:
Improvement in Tender / Swollen Joints
Median Joint Count
35
n=119
30
25
Early RA
tender joints
20
Long-Standing RA
15
10
5
0
0
3
6
9
12
15
18
21
Median Joint Count
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51 54 57 60
Months
35
30
25
swollen joints
20
15
10
5
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Months
33
36
39
42
45
48
51 54 57 60
Neue Biologika-Therapien für Kollagenosen &
Vaskulitiden
Rituximab
Ocrelizumab
Epratuzumab
anti-CD40L
CD22
CD40 CD40L
B
MHC AG TCR
T
LJP
CD80 CD28
Abatacept
Belimumab,
Rituximab,
Atacicept
Sifalimumab
Tocilizumab
IFN
IL-6
SLE unter Therapie
weitere neue Therapien des LE?
¬ Sifalimumab
(anti-IFN)
¬ Epratuzumab
(anti-CD22)
¬ Tocilizumab
(anti-IL-6R)
¬ Atacicept
(anti-TACI)
¬ TRU-015
(anti CD20)
¬ Sirolimus
¬ Desoxyspergualin
¬ Stammzell-Tpx
¬ ProteasomenInhibition
(Bortezomib)
¬ Lenalidomid
CD19 Count unter RTX-Therapie
9 Patienten August 2005 – August 2006
CD19
25
20
%
15
10
5
0
0
0,5
3
6
Monate
9
12
A Single Course of Rituximab + MTX:
ACR Responses at 6 Months, 1 Year and 2 Years
80
70
p = 0.003
73 p < 0.0001
68
60
p = 0.005
50
43
% patients
p = 0.057
40
p = 0.002
35
33
30
p = 0.048
23
20
20
p = 0.03
15
10
0
ACR20
ACR50
6 months
1 year
P-values from Fisher’s exact test, comparing the MTX group with each Rituximab group
Patients with insufficient data to calculate an ACR response were classed as non-responders
Re-treated patients were included only up to the point of re-treatment and thereafter were considered non-responders
ACR70
2 years
10
Anti-B-Zelltherapie in der Rheumatologie
¬
¬
¬
¬
¬
RA
SLE
AAV (M. Wegener, mikrosk. Polyangiitis …)
Poly-/Dermatomyositis
…
¬ weitere anti-B-Zell-Therapien (RA, SLE):
¬
¬
¬
¬
¬
¬
TRU-015 (Ig-Einzelketten-Peptid mit anti CD20 Aktivität)
Atacicept (Anti-TACI-Rezeptor)
Ocrelizumab (anti CD20)
Epratuzumab (anti CD22)
Belimumab (anti-BLYS)
anti-BAFF (BAFF-RFc)
Wirkung von Tocilizumab bei der RAMRA
sIL-6R
¬ Unterdrückung der proinflammatorischen Effekte von IL-6
¬ Rückgang der lokalen Entzündung
(Histo)
¬ Besserung klinischer
Entzündungszeichen
¬ Rückgang der Akut-PhaseParameter
IL-6
IL-6 Rezeptor
¬ geringerer radiologischer Progress
JAK
JAK
gp130
JAK TyrosinKinasen
Drastischer CRP-Abfall unter Tocilizumab bei
RA (OPTION-Studie; n=623)
Hauptproblem in der BiologicaTherapie:
Infektionen
Infektionen bei entzdl.-rheum. Erkrankungen
(Prototyp: RA)
¬ unbehandelt erhöhte Infektionsrate
¬ Immobilisation
¬ KH-Aktivität
¬ behandelt erhöhte Infektionsrate
¬ Immunsuppression
¬ Kh-Aktivität, Th-Intensität und Infektionsrisiko korrelieren alle
miteinander
¬ Aufmerksamkeit und Meldekultur dürften bei den neuen Therapien höher
sein als bei den konventionellen bzw. bei unbehandelten Patienten
Nutzen
Risiko
Prophylaxe
¬ Ausschluss einer aktuellen und latenten Infektion
¬ insbesondere Ausschluss Tb
¬PPD-Test (GT10)
¬ septische Arthritis
¬ HIV, HCV, HBV
¬ Impfungen?
¬ Pneumokokken, Influenza
¬ Immunomonotoring?
Konsequenzen
¬ Information & Aufklärung
¬ Patienten und 1° Ärzte
¬ Infektionsmanagement
¬ Handlungsanweisung bei Infektionszeichen
¬Therapiepause bei Fieber
¬Kontaktaufnahme mit Rheumatologen
¬"frühe" und "breite" Antibiose
¬ Handlungsanweisung bei Operationen
¬Therapiepause
¬Kontaktaufnahme bei Komplikationen