Transcript Diapositive 1

Le cancer
médullaire de la
thyroïde
Extrait de la conférence du professeur Martin Schlumberger :
« Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourd’hui en France ? »
Boulogne-Billancourt, 13 mars 2009
LE CANCER MÉDULLAIRE DE LA
THYROÏDE (CMT)
Incidence
• 4–8% des cancers de la thyroïde
Développé à partir des cellules C
• Héréditaire dans 1/3 des cas, ce qui est lié à la
présence d’une mutation RET.
• Les formes héréditaires peuvent associer
d’autre anomalies: hyperparathyroïdie,
phéochromocytome
• Les marqueurs sont la calcitonine (Ct) et
l’antigène carcino-embryonnaire (ACE)
LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT
EST LA CHIRURGIE
• Chirurgie:
– Thyroïdectomie totale
– Curage bilatéral des
compartiments central et
latéraux.
• Son succès dépend
essentiellement de la qualité
de la chirurgie initiale
(protocole
complet/chirurgien entraîné).
PRISE EN CHARGE DU CMT HÉRÉDITAIRE
• Niveau 3: NEM 2B. Thyroïdectomie avant 6
mois, de préférence pendant le premier
mois.
• Niveau 2: Mutation RET 634.
Thyroïdectomie avant 5 ans.
• Niveau 1: Mutation RET 609, 768, 790, 804,
891. Thyroïdectomie peut être effectuée
plus tardivement.
CANCER MÉDULLAIRE DE LA
THYROÏDE
Deux mois après la chirurgie initiale, le taux de
Calcitonine a une signification pronostique majeure:
• Ct indétectable : guérison
• Ct détectable et 3 possibilités:
• Pas d’autre évidence de maladie
• Cancer dans le cou: chirurgie, radiothérapie
• Métastases à distance, vraisemblables si
Ct>500pg/mL
HISTOIRE NATURELLE DU CMT
Calcitonine post-operatoire
Detectable: survie à 10 ans >90%
Indetectable = guérison
Rechute cervicale/persistance
Métastases à distance
Stabilité → follow-up
Progression → traitement
Problèmes
• Reconnaître les formes agressives de CMT
• Traitement ou inertie thérapeutique ?
• Choix du traitement adapté
ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CMT
RET
•Mutation RET :
–Cause du CMT et signal de survie pour les cellules
tumorales
–Inhibition de l’activation RET: apoptose, arrêt de la
prolifération, différenciation
–Inactivation du signal oncogénique:
•RET et voies de transduction du signal activées par
RET
•Autres cibles, autres voies?
PI3KCA
AKT
CMT
mTOR
Ras
CAT
BRAF
CPT
MEK
CPT
VANDETANIB (300 mg): PHASE 2, 30 PATIENTS
AVEC CMT HEREDITAIRE
RP confirmée: 6/30 (durée médiane: 311 jours+)
Stabilité>24 semaines: 16/30 (53%)
Bénéfice clinique: 22/30 (73%)
Diminution du taux de Ct >50%: 24/30 (80%)
CMT: VANDETANIB, ETUDE 58
Réponse tumorale
Taux des marqueurs
1200
1000
CEA
800
600
400
200
0
25000
20000
15000
10000
CT
13/04/2007
27/04/2007
11/05/2007
25/05/2007
08/06/2007
22/06/2007
06/07/2007
20/07/2007
03/08/2007
17/08/2007
31/08/2007
14/09/2007
28/09/2007
5000
0
ACE (ng/ml)
CT(pg/ml)
REPONSE PARTIELLE DES METASTASES
HEPATIQUES (-47%)
Pré-traitement
ZD6474: 300 mg
(3 mois)
VANDETANIB: COMPLICATIONS
CUTANÉES
Folliculite
Photosensibilité
CMT ET INHIBITEURS DE KINASES :
RESULTATS
Vandetanib
(Wells)
Sorafenib
Cibles
n
RP (%)
SD > 6
mois (%)
VEGFR, RET,
EGFR
30
235
20
En cours
53
VEGFR,BRAF
5
40
VEGFR,PDGFR,
C-KIT
83
2
43
VEGFR1,2,3
12(+59
autres)
22
50
EGFR
4
0
C-KIT, PDGFR
15
9
0
0
(Kober)
Motesanib
(Schlumberger)
Axitinib
(Cohen)
Gefitinib
(Pennell)
Imatinib
(De Groot, FrankRaue)
27
56
XL184: RATIONNEL PRECLINIQUE
• Inhibe MET, VEGFR2 et RET
• Y compris les mutants usuels de MET et RET
• Actif dans de nombreux modèles tumoraux
– In vivo: inhibition de MET, VEGFR2, et RET
– Regression de tumeurs volumineuses avec des
traitements continus ou intermittents
MET
VEGFR2
Stimule l’angiogenèse, la
proliferation tumorale, la
migration, et la survie
Induit
l’angiogenèse
RET
Est impliqué dans le développement du
CMT; contôle partiellement l’expression de
MET
REPONSE TUMORALE (RECIST)
40
RET TKIs
% Tumor Change
20
}
30
T, prior TKI therapy
V, prior vandetanib
M, prior motesanib
S, prior sorafenib
10
0
V
-10
-20
-30
-40
-50
S
V
V M
T
V
T V*
-60
• Available scan data for 28 patients with measurable disease (RECIST)
• Best overall RR = 55% (12/22 patients with ≥3 months of follow-up)
T
CONCLUSIONS
• XL184 est en général bien toléré
• Importante activité anti-tumorale sur le CMT:
– Taux de réponse:
• 12 / 22 RP (55%)
• RP observée même en l’absence de
mutation RET
– Contrôle tumoral: 84% (RP + SD ≥3 mois)
• Pas de résistance croisée avec autres IK
• Phase 3 internationale démarre en 3/09: CMT
evolutif. 2 traitements vs 1 placebo. Pas de cross
over.