Transcript Fertility and alcohol

Infertilitets epidemiologi
Øjvind Lidegaard
U-kursus
4. februar 2010
Infertilitet epidemiologi
•
•
•
•
•
•
•
•
Definitioner
Problemets størrelse
Alder og fertilitet
Rygning
Alkohol
Kaffe
Overvægt
Mandlig fertilitet
U-kursus 4. februar 2010
Nogle definitioner
• Infertilitet:
–
Ikke gravid efter 1 år (i DK 15%)
–
Evnen til at blive gravid og føde
–
Graviditeter pr. cyklus (raske 20%)
• Fecunditet:
• Fecundabilitet:
• Fecundabilitetsratio:
- Graviditetschance hos eksponerede i
forhold til graviditetschance blandt ikke
eksponerede
Infertilitet epidemiologi
•
•
•
•
•
•
•
•
Definitioner
Problemets størrelse
Alder og fertilitet
Rygning
Alkohol
Kaffe
Overvægt
Mandlig fertilitet
U-kursus 4. februar 2010
Total fecundity rate in DK 1901-2008
4
3
2
Lisbeth B Knudsen, Fertility trends in DK in the 1980s
Danmarks Statistik online: www.dst.dk
2011
2001
1991
1981
1971
1961
1951
1941
1931
1921
1911
0
1901
1
Li/08
Fertility rates per 1,000 in DK 1985-2008
140 25-29
14
120
12
15-19
100
30-34
80
10
8
20-24
60
6
40-44
40
4
35-39
20
2
45-49
0
0
1985 1990 1995 2000 2005 2008 1985 1990 1995 2000 2005 2008
Danmarks Statistik online.
Levendefødte i DK i 1975, 85, 95 og 08
7000
1975
1985
1995
2008
6000
5000
4000
3000
2000
Danmarks Statistik online
49
47
45
43
41
39
37
35
33
31
29
27
25
23
21
19
17
0
15
1000
Age at first birth
Denmark 1965-2008
30
29
28
28,9
28,1
Increase: 1 year/6 years
27,5
26,4
27
25,5
26
24,6
25
23,7
24
23
29
24
22,7
22
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
Danmarks Statistik Online: www.dst.dk
2005
2008
Li/09
Liveborn in three regions in 2008
according to maternal age
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Kbh kommune
82,1
96,8
95,3
Nordsjælland
Sydvestsjælland
72,2
48,6
16,4
2,4
1,3
15-19
33,5
9,9
20-24
25-29
Danmarks Statistik online
30-34
35-39
20
Danmarks statistik, online
47,5
Nordjyl
42,9
48,2
45,3
48,6
46,3
25
Vestjyl
Østjyl
Sydjyl
Fyn
35,1
33,5
45
Syd-vest sj
Østsjæl
Nordsj
40,2
40
Kbh omegn
30
35,5
35
Kbh kom
Proportion of children born at age
30 years in 10 regions in DK 2008
50
Childless women (%) at age 49
15
%
12,1
12,7
12,4
10
7,9
5
1995
2000
2005
Danmarks statistik, online
2008
Singles (%) in Denmark in 1980 and 2005
70
1980
60
50
2005
61
Men
Women
45
46
40
39
36
31
26
30
19
19
20
10
25
17
30
30
25
20
28
29
16
17
17
35
40
45
28
20
18
19
50
All
25
30
28
24
25
26
26
35
40
45
50
Statistics of Denmark, online: www.dst.dk
29
All
Li/07
Infertilitet epidemiologi
Hvor stort er problemet i Danmark?
Infertilitets prævalens (nu): Kvinder i fertil alder: 6%
Intertilitets prævalens (ever): Kv i fertil alder: 15%
Infertilitets life time risk: Par: 25%
Anmodn. om lægehjælp for infertilitet: 10%
Ufrivillig barnløshed: 7%
Barnløse ved menopause: 12%
Er problemet stigende? Ja. Mulige årsager er
• Flere infertile i given alder
• Større søgning om hjælp blandt infertile
• Ændret fertilitet som følge af aldersforskydning
Schmidt L. Hum reprod 1995; 10: 1407-18. DK statistik.
Li/08
Infertilitet epidemiologi
•
•
•
•
•
•
•
•
Definitioner
Problemets størrelse
Alder og fertilitet
Rygning
Alkohol
Kaffe
Overvægt
Mandlig fertilitet
U-kursus 4. februar 2010
Hvad er en kvinde,
og hvad kan hun
Vi skal til North & South Dakota hvortil
Hutteritter immigrerede i slutningen af det 19.
århundrede.Der immigrerede 215 personer
omkring 1870, i 1960 var de 5.450
• De må ikke anvende kontraception
• Børn prioriteres højt, jo flere jo bedre
• Socialt ligestillede med resten af befolkning.
• Vi skal følge 544 par, alle gift, og alle med
mindst et barn for at se hvad kvinderne kan
Larsen U et al. Social Biology 2000; 47: 34-50
Fecundity rate among Hutterite women
35
Live births per cycle
34
30
28
25
24
20
Couples: 544
Children: 3,846
Post-partum
Amennorrhea: 10 months
Children/woman: 10,8
17
15
12
10
6
5
0,5
0
18
20
25
30
35
Larsen U et al. Social Biology 2000; 47: 34-50
40
45
Hvorfor falder fecundititen med alderen?
Mulige mekanismer:
• Ovarie funktion
• Tuba funktion
• Ændringer i endometriet
• Ændringer i hormoner
• Ændringer i sædkvalitet
• Ændringer i sexual vaner
• Øget abort rate
Hvorfor falder fecundititen med alderen?
Mulige mekanismer:
1. Ovarie funktion
Tuba funktion
Ændringer i endometriet
Ændringer i hormoner
Ændringer i sperm kvalitet
Ændringer i sexual vaner
2. Øget abort rate
Li/05
Spontaneous fetal loss week 12-24
after early living pregnancy.
50
40
13,8
2,534 spontaneously pregnant
women, all with US verified live
pregnancy.
12
Per cent
30
10
OR
8
6
20
10
0
14
4
2,1
0,7
0,8
0,8
1
2,9
3,2
3,4
3,9
7,8
50
<20
20-24
25-29
30-34
35-39
40-45
2
Hoesli et al. Am J Med Genet 2001; 100: 106-9
0
Li/08
Donor IUI. Pregnancies/100 cycles
35
30
25
Per cent
6,139 IUI-D cycles
1,001 treated women
All during 18 years
20
15
10
0
<22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
>44
5
Botchan A et al. Hum Reprod 2001; 16: 2298-2304
Li/02
Infertilitet epidemiologi
•
•
•
•
•
•
•
•
Definitioner
Problemets størrelse
Alder og fertilitet
Rygning
Alkohol
Kaffe
Overvægt
Mandlig fertilitet
U-kursus 4. februar 2010
Naughty girls
10
8
6
Cig/day
Drinks/week
4
3,187 women 25-44 years old
European Multicentre Study on
Infertility and subfecundity
3,3
5,5
214%
4
8,8
3,6
64%
3,6
3,2
2,8
3,5
2,8
2
2,3
2,2
2,4
Cups of coffee per day
0
2
<1
1-2
3-5
Bolumar et al. Am J Epidemiology 1997; 145: 324-34.
>5
Smoking in women in DK in
1987, 1994, 2000 and 2005
1987
50
1994
2000
2005
45
40
35
30
25
20
15
10
46 43
41
29 27
25
47
34
28
39 36
32
25 27 24 24
5
0
16-24
25-44
45-64
Sundhed og Sygelighed i DK 2006. SIF 2006
65+
Li/08
Fertility and smoking
Risk of waiting time >9,4 months
2
1,5
Relative risk
1
0,5
Men
Women
1
1,4
1,7
1
0,9
0
0
1-10
>10
No
Yes
.
Bolumar et al. Am J Epidemiology 1996; 143: 578-87.
European multicenter study on infertility and subfecundity
.
Li/01
Smoking and ectopic pregnancy
Odds ratio
3,5 Case-control study, USA 1988-90
3 196 cases, 237 controls.
Adjusted for age, parity, infertility,
2,5 and vaginal douching.
2,3
2
1,5
1
1,6
1,7
1-5
6-10
3,5
1
0,5
0
0
11-20
Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 393-8
>20
Smoking - IVF
-smo ex-smo +smo
No 499
351
111
37
Ø2/FSU U
82
71
60
Oocytes
13.5
13.6 12.6
Fertilis. rate 54%
54% 50%
Embryos
8.0
8.2
6.6
Embr. transf 3.6
3.5
3.6
Implant. rate 16%
16% 6.7%
Voorhis et al. Obstet Gynecol 1996; 8: 785-91
Smoking and fertility
Impeded ciliary function:
Pick-up function 
Implantation rate 
Impeded placental
function, low E2, hCG
E2-production 
Abortion rate 
 progesterone
in granulosa cells
Shiverick et al: Placenta, 1999; 20: 265-72
Rygning hos mænd
• Mindsker sædkvaliteten lidt
•
•
•
Kun betydning ved excessiv rygning eller
dårlig sædkvalitet
Udsætter kvinden for passiv rygning
(Betydning aldrig dokumenteret)
Mindsker chancen for at kvinden kan
ophøre med at ryge
Skaber et dårligt indeklima for et
kommende barn
Int J Andrology 1996; 19: 323-37
Infertilitet epidemiologi
•
•
•
•
•
•
•
•
Definitioner
Problemets størrelse
Alder og fertilitet
Rygning
Alkohol
Kaffe
Overvægt
Mandlig fertilitet
U-kursus 4. februar 2010
Alkohol og fertilitet
Nedsætter beskedne mængder alkohol
fertiliteten?
• Kun få undersøgelser
• Dansk prospektivt studie 1992-94 med 430
par, 20-35 år, som prøvede at opnå
graviditet for første gang.
• Alkohol indtag blev registreret tæt gennem
6 cykli
• Kontrol for rygning, BMI, sædkvalitet, kaffe
Jensen et al. BMJ 1998; 317: 505-10
Fertility and alcohol
Fecundability odds, 95% CI
1,6
Odds for pregnancy
1,4
Women
1,2
1
Men
1
0,91
0,8
1,02
0,76
0,61
0,6
0,4
0,83
0,55
0,34 0,34
0,2
0
1
Drinks per week
0
1-5 5-10 11-15 >15
0
1-5 6-10 11-15 >15
Jensen TK et al. BMJ 1998; 317: 505-10.
Alcohol and time to pregnancy
Cross sectional study DK 1997-2000 including
39,612 pregnant women (Danish birth cohort).
29,933 planned pregnancies included.
Included: 60% of invited = 1/3 of all pregnant.
Asked about alcohol habits before pregnancy,
which was correlated to time to pregnancy.
Included confounders: Smoking (in
pregnancy), BMI, parity and age.
Outcome measure: Subfecundity odds ratio
Juhl M et al. Human reprod 2002; 16: 2705-9.
Subfecundity OR and drinks per week
1,5
Risk of waiting time >12 months
1,48
1,4
1,3
1,2
1,1
1
1
0,94
0,9
0,92
0,86
0,8
0
0,5-2
2,5-7
7,5-14
>14
Juhl M, et al. Human Reprod 2002; 16: 2705-9
Time to pregnancy and alcohol, stratified
according to age and smoking
3,5
3
Risk of increase in waiting time
3,4
2,8
2,4
2,5
2
1,9
1,7
1,5
1
1,6
1,6
1,2
1,2
1,2
1
1,1
0,5-14
>14
0,5
0
No smo
+ smo
30-34
>34
Alkohol og graviditet
•
Studie over ”den århusianske
fødselskohorte” 1989-96 med 25.000
gravide og disses fødsler dokumenterer
at 5 genstande/uge =>
•
•
•
•
2,5 x risiko for dødfødsel
3 x øget risiko for abort i 7.-12. uge
øget risiko for tidlig fødsel
øget risiko for lav fødselsvægt
Kesmodel U. Am J Epidemiol 2002; 155: 305-12
Kesmodel U. Alcohol 2002; 37: 87-92
Alkohol hos mænd
• Mindre end 10 genstande om ugen
betyder ingenting for
- sædkvalitet
- fertilitet
- abortrisiko
- misdannelser
• Mere end 10 genstande om ugen
mindsker sædkvalitet lidt
Li/01
Infertilitet epidemiologi
•
•
•
•
•
•
•
•
Definitioner
Problemets størrelse
Alder og fertilitet
Rygning
Alkohol
Kaffe
Overvægt
Mandlig fertilitet
U-kursus 4. februar 2010
Koffein
Koffein findes i
i
• 1 kop kaffe
= 100 mg
• 1 kop te
= 50 mg
• ½ liter cola
= 50 mg
• 30 g chokolade = 10 mg
• 1 kop kakao
= 5 mg
• medicin.
• Koffein passerer alle biologiske
membraner inkl.. placenta-barrieren
• Koffein findes i alle kropsvæsker kort
efter indtag
Jensen et al. BMJ; 1998: 505-10
Li/01
Fertility and coffee
Fecundability odds, 95% CI
2
1,5
1
0,5
Odds for waiting >9.5 months to pregnancy
European multicentre study,
3,187 women 25-44 years.
Adjusted for age, smoking,
parity, and alcohol
1
1
1,45
1
Cups of coffee per day
0-1
2-3
4-5
>5
Bolúmar et al. Am J Epidemiol 1997; 145: 324-34
Li/01
Kaffe og fertilitet: Konklusion
• Mindre end fem kopper kaffe om dagen
•
•
•
påvirker ikke fertiliteten
Mindre end fem kopper kaffe om dagen
påvirker ikke risikoen for spontan abort
Mere end fem kopper kaffe om dagen
mindsker fertiliteten
Mere end fem kopper kaffe om dagen
øger risikoen for første trimester
spontan abort (blandt ikke rygere)
Li/01
Infertilitet epidemiologi
•
•
•
•
•
•
•
•
Definitioner
Problemets størrelse
Alder og fertilitet
Rygning
Alkohol
Kaffe
Overvægt
Mandlig fertilitet
U-kursus 4. februar 2010
Adiposity in Danish women and men in
1994 and 2005. N=16,000
70
94 women
2005 women
94 men
2005 men
60
Adiposity: BMI >25
50
40
61 62
30
20
10
36
12
18
24
13
41
49
37 40
21
0
16-24
25-44
Statens Institut for Folkesundhed. SUSY 2006
45-66
Li/08
Severe adiposity in Danish women in
1994, 2000 and 2005
12
94 women
2000 women
2005 women
10
8
Adiposity: BMI 30
6
11
9
4
5
2
2
3
11
10,6
12
4
0
16-24
25-44
Statens Institut for Folkesundhed, SUSY 2006
45-66
Li/08
Fat and fecundity
% pregnant within 12 insemination cycles (n=489)
50
40
30
20
40
48
48
10
18
0
<20
20-25
25-30
>30 BMI
Zaadstra et al. BMJ 1993; 306: 484-7.
Li/00
Fat and fecundity
% pregnant within 12 insemination cycles (n=489)
80
60
40
20
0
63
51
47
41
32
<0,70 0.70- 0.75- 0.80- >0.85 Waist/
0.75
0.80
0.85
Zaadstra et al. BMJ 1993; 306: 484-7.
Hip ratio
Li/00
BMI & IVF: Clinical pregnancy rate
% pregnant with 2.4 embryos transferred (n=3,586)
50
45
40
35
30
45
48
42
40
25
20
30
<20
20-24
25-29
30-34
Wang et al. BMJ 2000: 321: 1320-1.
>34 BMI
Li/01
Fat and fecundity
Pregnancy rates in 220 IVF cycles
Pregnancy rate per cycle
33
%
40
25
30
33
25
20
31
24
10
0
P=0.04
32
27
20
0.70-<0.80
9
<20
20-<25
25+
<0.70
0.80+
BMI
Wass et al. Hum Reprod 1997; 12: 2057-60
WHR
Li/00
Pregnancy loss after IVF/ICSI
BMI
Number
Oocytes recovered
Fertilisation rate
Live birth
Abortion <week 6
Abortion week 6-12
Abortion >week 12
<25
304
10
79%
75%
12%
9%
1.3%
≥25
79
8
82%
63%
22%
13%
1.3%
Fedorcsák et al. Acta Obstet Gynecol
Scand 2000: 79: 43-48.
p
0.03
ns
0.04
0.03
ns
ns
Li/00
Fedme og fertilitet: Konklusion
Overvægt reducerer chancen for
spontan graviditet ved især at påvirke
ovariefunktionen
Overvægt mindsker chancen for
graviditet ved IUI og IVF behandling
Overvægt øger risikoen for tidlig
spontan abort
Vægttab bedrer muligheden for spontan
graviditet
Li/06
Infertilitet epidemiologi
•
•
•
•
•
•
•
•
Definitioner
Problemets størrelse
Alder og fertilitet
Rygning
Alkohol
Kaffe
Overvægt
Mandlig fertilitet
U-kursus 4. februar 2010
Sperm
count
by time
61 papers
14,947 men
Carlsen et
al. BMJ
1992; 305:
609-13
Li/05
Sperm count and fecundity
•
•
•
•
430 couples with first pregnancy wish
Followed through 6 menstrual cycles
Delivering a sperm sample at enrolment
Information about smoking habits, age of
woman, occupation of women, urogenital
disorders, BMI, and woman’s smoking habits
• Outcome: pregnancy chance per cycle
Bonde JPE et al. Lancet 1998; 352: 1172-7.
Sperm count and fecundity
1
0,96
1
0,8
0,83
0,6
0,59
1 = 18% per cycle
0,4
0,3
0,2
0
Million per ml
0
0
0-9
10-19
20-39
40-80
Bonde et al. Lancet 1998; 352: 1172-7.
>80
Sperm count in Danish men
•
•
•
•
•
•
•
1.868 men, 18-22 years old, median 19 years
Military session, 1996-2001
Delivering a sperm sample
Abstinence for 48 hours
Median sperm count: 46 mio/ml (41-51)
Sperm count <40 mio/ml: 44% (-17%)
Sperm count <20 mio/ml: 22% (-41%)
Jørgensen et al. Månedsskr Prakt Lægegern 2003; 81: 169-75
Sperm count in Nordic-Baltic area
DenmarkNorwayFinland Estonia
Particip.
300
240
324
104
Period
97-99
1998
98-00
97-99
Sperm count in mio/ml (median)
All
41
41
54
57
Clean
45
42
53
63
West-east gradient
Jørgensen et al: Hum Reprod 2002; 8: 2199-2208
Sperm count and mortality
Standardised
mortality ratio (low sperm reference)
1
1
Sperm counted 1963-2001
Follow-up until end of 2001
Number followed up: 43,277
Cause of death register/cpr
0,79
0,8
0,66
0,6
0,6
0,64
Million/ml
0,4
<10
10-19
20-39
40-79
80+
Jensen TK. Am J Epidemiol 2009; 170: 559-65
Testicular cancer: west-east gradient
9
8
7
6
5
Incidence per 100,000 years, age standardised
Denmark
Norway
Sweden
Finland
Estonia
6,3
4,6
7
4,4
4,2
3,7
4
3
8,8
3,6
3
2,3
2
2,3
1,6
1
1
1,5
0,9
0
50-54
60-64
70-74
85-89 Year
Adami et al. Int J Cancer 1994; 59: 33-38.
Testicular cancer according to age
25
Incidence per 100,000 years 1985-89
Denmark
Norway
Sweden
Finland
Estonia
20
15
10
5
0
0-19
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-84
Adami et al. Int J Cancer 1994; 59: 33-38.
Li/05
Testosterone: Does it change?
550
Total testosterone ng/dl
T1 (1987-89)
500
T2 (1995-97)
450
400
T3 (2002-04)
Year-trend: -1.2%/yr
Age trend: -0.4%/yr
Age
350
45
50
55
60
65
70
75
80
Travison et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 196-202
Influence of s-testosterone on survival
858 men
>40 years
sampled 94-99
Follow-up:
Mean 4.3 years
Up to 8 years
Adjusted for:
Age, DM, BMI
Mortality: RR
Normal
1
Reduced 1.4
Low
1.9
Shores, M. M. et al.
Arch Intern Med
2006;166:1660-5
Normal:
≥ 8.7 nmol/l
total testost.
Hypospadias in DK 1977-2005
5,5
5
Number per 1000 newborn (N=3,490)
4,5
4
3,5
3
2,5
Lund et al. Eur Urol 2009; 55: 1022-6
200
5
200
3
200
1
199
9
199
7
199
5
199
3
199
1
198
9
198
7
198
5
198
3
198
1
197
9
197
7
2
Testicular Dysgenesis Syndrome
Environmental
factors incl
Disrupted Imparied
endocrine
Sertoli
germ cell
disruptors
cell funct different.
Testicular
dysgenesis
syndrome
Genetic
defects
Semen
quality
Testicular
cancer
Hypospadias
Deceased
Leydig
cell
function
Androgen in Cryptorchidism
sufficiency Testosterone↓
Skakkebæk et al. Hum Reprod 2001; 16: 972-8.
Li/09
Testicular dysgenesis syndrome
Environmental
factors incl
Disrupted Imparied
endocrine
Sertoli
germ cell
disruptors
cell funct different.
Testicular
cancer
Testicular
dysgenesis
syndrome
Genetic
defects
Semen
quality
Deceased
Leydig
cell
function
Androgen insufficiency
Hypospadias
Testicular
maldescend
Skakkebæk et al. Hum Reprod 2001; 16: 972-8.
Li/05
Male gonadogenesis
Hypothalamus
Estrogen like
substances
Hypophysis
FSH and LH
TDF-protein
Sertoli cells
Leydig cells
Spermatogonia
Testosterone
Jensen CB & Paludan-Müller P. Økotoksikologi. Nucleus 1997
Li/05
Phthalate exposure and anogenital
distance (AGD) in male infants
• 134 boys 2-36 months
• Measure of AGD, weight and age.
• Anogenital index = AGD/weight mm/kg
• Measurement of urine phthalates during
•
•
pregnancy.
Correlation between ADI and phthalates
Correlation AGD with penile volume and
incomplete testicular descent
Swan et al. Environmental Health Perspect 2005; 113: 1056-61. Li/06
Phthalate exposure in rats
• Exposure of phthalates day 13-20 in 32
•
•
•
pregnant rats. Control group of 32
pregnant rats exposed to corn oil.
Rats killed on day 15, 17, 19 and 21 of
fetal life, and post partum at day 4, 25
and 90.
Testes analysed immunohistochemistry
Abnormal Leydig cell aggregation from
fetal day 17. In addition dysgenetic
tubules later Sertoli Cell only syndrome.
Mahood et al. Endocrinology 2005; 146: 613-23
Li/06
Male fertility
• Pregnant women are exposed to endo•
•
crine disrupters affecting the fertility of
their male offspring lifelong.
Phthalate exposure in rats causes TDS
like changes in male rats.
Phthalates are the most likely but
probably not the only candidate for the
responsibility of TDS in humans
Li/06
Dansk Fertilitetsselskab
www.fertilitetsselskab.dk
www.sst.dk
www.dst.dk
www.lidegaard.dk
Li/10