Transcript Excited About the Future - HRVATSKO DRUŠTVO ZA

DUPHASTON®
didrogesteron
Tomislav Čanić
MEF & KBC Zagreb
Duphaston – učinak na receptivnost
endometrija i trudnoću
Gestageni - podjela
Zadar, svibanj 2012.
Kemijska struktura progesterona
i didrogesterona (Duphaston®)1
CH3
CH3
CH3
CO
CH3
CH3
CH3
CO
H
H
O
CH3
CO
progesteron
O
1. položaj CH3 skupine na C10
2. položaj H atoma na C9
3. dvostruka C-C veza između C6 i C7
4. promjene ga čine stabilnijim i oralno učinkovitijim od P.
Duphaston®
(didrogesteron)
Učinkovitost –> potrebne 10-20 x niže doze
1. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, Thijssen JH.;
2. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2008; 61: 171-180.
Zadar, svibanj 2012.
Prednosti didrogesterona1,2
 Ne inhibira ovulaciju
 Dobra bioraspoloživost
 Ne utječe na os hipotalamus-hipofiza-ovarij
 Nema termogeno djelovanje
 Nema androgeno djelovanje
 Nema mineralokortikoidno djelovanje
 Ne mijenja lipidni profil
 Nema učinka na metabolizam ugljikohidrata
 Gestagenskii učinci didrogesterona gotovo su ograničeni na endometrij,
rodnicu i sluznicu vrata maternice.
Zadar, svibanj 2012.
1.
Duphaston SmPC.
2.
Schindler A. et al. Maturitas 65S; 2009: 3-11
Duphaston® – široko primjenjivi gestagen za
liječenje:
1. Regulacija menstruacijskog ciklusa
2. Endometrioza
3. Dismenoreja
4. Pobačaj uzrokovan manjkom progesterona
–
prijeteći pobačaj
–
habitualni pobačaj
5. Neplodnost – insuficijencija/podrška žutog tijela
6. Ciklička dopuna terapiji estrogenom, u žena s očuvanom
maternicom
–
–
–
Zadar, svibanj 2012.
poremećaji u peri- i postmenopauzi i pri osteoporozi, za sprječavanje hiperplazije endometrija,
disfunkcijsko krvarenje maternice,
sekundarna amenoreja.
Endometrioza
• N = 98, razni stadiji endometrioze
• Nakon LPSC, didrogesteron 10 mg/dan oralno, 5-25 d.c. ,
kroz 3-6 mj
• Zdjelična bol, dismenoreja, dipareunija:
smanjivanje sipmtoma
95 – 87 – 85%
• 67% pacijentica osjetilo poboljšanje simptoma
• Didrogesteron ocjenjuju odličnim/dobrim:
74% pac., 70% liječnika
• Siguran i pouzdan, učinkovit i praktično bez nuspojava
• Izbor za post-operacijsku th endometrioze
Trivedi P i sur. Gyn Endocrinol 2007;23(S1):73-6.
Zadar, svibanj 2012.
Spontani i habitualni pobačaj - uzroci1
Objašnjeni uzroci (40-50%)
• endokrini
• anatomski
• genetski
• infektivni
• humoralna antitijela (Antikardiolipin i dr. )
“Neobjašnjeni uzroci” (50-60%)
•
•
•
•
imunosupresivna deficijencija
majčina imunoreaktivnost
povećan odgovor citokina Th 1 kod majke
smanjena ravnoteža citokina Th 2 kod majke
1. Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.
Zadar, svibanj 2012.
Razina progesterona i prognoza ishoda trudnoće1
Progesteron
Vjerojatnost lošeg ishoda
(ng/ml)
5
Nije računato
6
81%
58%
49%
36%
28%
10
15
20
25
N= 74, <8 tj gestacije
Zadar, svibanj 2012.
1. Daily CA, et al. Am J Obstet Gynecol 1994.
Od imuno-modulacije do podrške žutom tijelu
Progesteron u lutealnoj fazi
Zadar, svibanj 2012.
Veza između endokrinog i imunološkog sustava1,2
Progesteronom potaknuti T limfociti (CD8 +) stvaraju
progesteronom induciran blokirajući faktor (PIBF),
imunomodulatorni protein
Receptori se stvaraju kao odgovor na fetalne Ag
1. Szekeres-Bartho & Wegmann J Reprod Immunol 1996; 31: 81-95.
Zadar, svibanj 2012.
2. Szekeres-Bartho Intern Rev Immunol 2002; 21: 471-495.
Veza između endokrinog i imunološkog sustava1,2
Progesteron –aktivator T-helper (Th2) odgovora, izaziva
produkciju citokina prema imunoprotektivnom, Th2 stanju
proizvodnju NO – povoljno djeluje na protok krvi i
opskrbu O2
1. Szekeres-Bartho & Wegmann J Reprod Immunol 1996; 31: 81-95.
Zadar, svibanj 2012.
2. Szekeres-Bartho Intern Rev Immunol 2002; 21: 471-495.
Veza između endokrinog i imunološkog sustava1,2
Ako nema Prog, nema ga dovoljno, ako su receptori pokriveni, ili se
pojave At za PIBF, ravnoteža prema štetnom odgovoru imunih stanica –
prema Th1
1. Szekeres-Bartho & Wegmann J Reprod Immunol 1996; 31: 81-95.
Zadar, svibanj 2012.
2. Szekeres-Bartho Intern Rev Immunol 2002; 21: 471-495.
PIBF - činjenice1,2
 javlja se nakon aktivacije P-receptora
 proizvode ga limfociti
 “štiti” trudnoću
 inducira asimetrična antitijela (necitotoksična)
 podržava dominaciju Th2 (zaštićuju trudnoću)
 smanjuje aktivnost NK-stanica
PIBF je važan čimbenik opstanka embrija
1. Szekeres-Bartho & Wegmann J Reprod Immunol 1996; 31: 81-95.
Zadar, svibanj 2012.
2. Szekeres-Bartho Intern Rev Immunol 2002; 21: 471-495.
Moguće razaranje embrija učinkom antitijela1,2
Alogenska reakcija, simetrična (citotokisčna) At vežu se na fetalne Ag
Abortivne promjene
Simetrična antitijela
• Veza
• Funkcije efektora
Aktivacija komplementa
Citotoksičnost
Fagocitoza
Embriotoksičnia At,
Kaskada komplementa,
proinflamatorna reakcija
Th1
Th2
citokini
TNFa
IFN
IL-2
IL-12
IL-18
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
IL-13
Decidualna aktivnost
NK ++
Konverzija NK stanica
u limfokin aktivirane
killer (LAK) stanice
pomoću IL-2 i TNFα
Prevladava Th1 odgovor
1. Szekeres-Bartho & Wegmann J Reprod Immunol 1996; 31: 81-95.
Zadar, svibanj 2012.
2. Szekeres-Bartho Intern Rev Immunol 2002; 21: 471-495.
Embrioprotektivna imunomodulacija1,2
Protektivna imunomodulacija
Asimetrična antitijela
• Veza s Ag slaba –
blokiraju Ag
• Nema efektorskih
funkcija
Nema komplementa
Nema citotoksičnosti
Nema fagocitoze
Antiinflamatorna reakcija
Th1
Th2
citokini
TNFa
IFN
IL-2
IL-12
IL-18
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
IL-13
Decidualna aktivnost
NK stanica je
umanjena i nema
konverzije u LAK
Prevladava Th2 odgovor
1. Szekeres-Bartho & Wegmann J Reprod Immunol 1996; 31: 81-95.
Zadar, svibanj 2012.
2. Szekeres-Bartho Intern Rev Immunol 2002; 21: 471-495.
P-receptori u limfocitima trudnica1
5
4.5
Prog-receptor pozitivne stanice (%)
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Izvan trudnoće
Normalna trudnoća
Pobačaj
1. Szekeres-Barthó J. Cell Immunol 1990; 125:273.
Zadar, svibanj 2012.
Blokada P-receptora inhibira proizvodnju PIBF-a1
90
PIBF pozitivne stanice (%)
80
70
60
50
40
* p < 0,01
30
20
*
10
0
Početna vrijednost
2-i dan nakon mifepristona
(RU 486)
N= 21
1. Salomon et alt. J Mat-Fet and Neo 2005; 17(5).
Zadar, svibanj 2012.
Asimetrična At (% od ukupnog)
Nedostatak PIBF inhibira stvaranje asimetričnih
antitijela1
60
50
40
30
*
20
*
10
* p =0,01
0
Zdrava trudnoća
Anti-PIBF
RU 486
1. Kelemen K et al. Cell Immunol 1996; 167: 129-134.
Zadar, svibanj 2012.
Djelovanje didrogesterona na
stvaranje PIBF-a1
60
50
PIBF pozitivne stanice (%)
40
30
20
10
0
0
15
3
6
12
25
50
100
Koncentracije didrogesterona µg/ml
1. Szekeres-Barthó J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.
Zadar, svibanj 2012.
Terapija didrogesteronom povećava
PIBF u žena s prijetećim pobačajem1
PIBF 1. dan
PIBF 10. dan
Signifikantnost
(pg/ml)
(pg/ml)
Prijeteći pobačaj
(n=27)
453.3 ± 496.3 1291.6 ± 1132.9
Kontrola (n=6)
1057.9 ± 930.8
Signifikantnost
p = 0.008
1831.6 ± 1979.2
p = 0.001
p = 0.26
Ns
1. Kalinka & Szekeres-Bartho 2005
Zadar, svibanj 2012.
Didrogesteron za prijeteći pobačaj
Omar MH, Mashita MK, Lim PS, Jamil MA.
Dydrogesterone in threatened abortion: pregnancy
outcome
Omar et al. J Ster Bio & Mol Bio (97): 2005
Zadar, svibanj 2012.
Cilj i metode1
Cilj: poboljšava li terapija didrogesteronom u prvom trimestru
ishod trudnoće ?
Prospektivno, otvoreno kliničko ispitivanje
1. Omar et al. J Ster Bio & Mol Bio (97): 2005
Zadar, svibanj 2012.
Uključni kriteriji1
• Blago do umjereno krvarenje
• Trudnoće <13 tjedana, trajanje 2 godine
• Bez ponavljanih spontanih pobačaja u anamnezi
• Bez sistemske bolesti ili povišene temperature
• Bez UZV praznoga gestacijskog mjehura >26 mm
• Gestacijski mjehur normalne veličine ili oblika, u 5-om tj. trudnoće
• Nazočnost žv, 5. – 6. tjedan trudnoće
• KČS 7. tjedan trudnoće
1. Omar et al. J Ster Bio & Mol Bio (97): 2005
Zadar, svibanj 2012.
Protokol1
74 trudnice
• didrogesteron 40 mg u početna doza, nakon toga 10 mg dva
puta na dan do prestanka krvarenja, uz preporuku mirovanja i
folnu kiselinu
80 trudnica
• mirovanje i folna kiselina
Trudnice su praćene do 20-og tjedna trudnoće.
1. Omar et al. J Ster Bio & Mol Bio (97): 2005
Zadar, svibanj 2012.
Ishod - pobačaj1
p=0,037
13,8%
4,1%
p= 0,037
Zadar, svibanj 2012.
1. Omar et al. J Ster Bio & Mol Bio (97): 2005
Didrogesteron u habitualnom pobačaju
El-Zibdeh MY. Dydrogesterone in the reduction of
recurrent spontaneous abortion
El-Zibdeh. J Ster Bio & Mol Bio (97): 2005
Zadar, svibanj 2012.
Metode1
Randomizirano, kontrolirano kliničko ispitivanje
Trudnice (<35 godina) koje su imale najmanje 3 pobačaja
Uključene samo trudnice s neobjašnjenim uzrokom
ponavljanih pobačaja
1. El-Zibdeh. J Ster Bio & Mol Bio (97): 2005
Zadar, svibanj 2012.
Liječenje1
• 180 trudnica randomizirano u 3 skupine
– 82 trudnice liječene didrogesteronom (10 mg dva puta dnevno)
– 50 trudnica primalo hCG im (5000 IJ svaka 4 dana)
– 48 trudnica u kontrolnoj skupini bez terapije
– Randomizacija na osnovu dana u tjednu kada su trudnice posjetile
kliniku
• Liječenje započeto u najkraćem roku nakon potvrde o trudnoći i
nastavljeno do 12-og tjedna trudnoće
• Sve žene: multivitaminske dodatke i preporučeno mirovanje
1. El-Zibdeh. J Ster Bio & Mol Bio (97): 2005
Zadar, svibanj 2012.
Stopa pobačaja1
29%
18%
13%
p<0,05
1. El-Zibdeh. J Ster Bio & Mol Bio (97): 2005
Zadar, svibanj 2012.
Didrogesteron u MPO
A Ganesh, R Mukherjee, N Chakravorty, S Goswami, B Chakravarty, K Chaudhury
Comparison of oral dydrogestrone with progesterone gel and
micronized progesterone for luteal support in 1,373 women
undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical study
Fertil Steril 2011;95:1961–5.
School of Medical Science and Technology, Indian Institute of Technology, Kharagpur; and Institute of Reproductive Medicine, Salt Lake,
Kolkata, West Bengal, India
Objective: To compare the efficacy of oral dydrogesterone with that of micronized vaginal P gel and micronized
P capsule for luteal supplementation.
Design: Prospective, randomized , single-blinded and comparative clinical study.
Result(s): The overall pregnancy rate and miscarriage rate were comparable among the three groups.
Conclusion(s): Oral
dydrogesterone seems to be a promising drug for luteal support in
woman undergoing IVF.
Zadar, svibanj 2012.
 Dob 23-42 god,, svježi IVF
 indikacije: tubarni,muški,idiopatski,endometrioza, poremećaji ovulacije.
 Sve eutiroidne i uredan PRL, adenomioza isključene.
 Protokol: agonist/dan + rFSH. Ovisno o spermiogramu – ivf ili icsi, ET
max 3 embrija, rani ET.
 Skupina A didrog.2x10mg/dan, skupina B 90 mg vag.gel/dan, skupina
c 3x200 mg/dan vag.kapsule. CL supp do 12 tj trudnoće.
 Klin.trudnoća = KČS na UZV 7 tj od ET.
 Skupine skorirane 1-5 (po 1 za: >37 god, FSH >9-12 IJ/L, adhezije u
zdjelici, poremećaj oblika i veličine endometrija, AFC <6, BMI>25 i
trajanje steril. >7 god).
Grade 0 najbolji, grade II najlošija prognoza.
Zadar, svibanj 2012.
Zadar, svibanj 2012.
Zadar, svibanj 2012.
Chakravarty BN i sur. Oral dydrogesterone vs intravaginal micronised
progesterone as luteal support in assisted reproductive technology (ART) cycles:
Results of a randomised study
 Journal of Steroid Bichemistry & Molecular biology 97:2005;416-20.
 PRS, N=430, standardizirane u 2 skupine:
 Vaginalno mikronizirani Prog 600 mg/dan u 3 doze (n=351)
 Oralno didrogesteron 2x10 mg/dan (n=79)
 Long agonist + rFSH, IVF ili ISCI, ET 40-44 h nakon
inseminacije
 Porodi: vag.Prog = 23%, Ab. Spont. 8,3%
 Porodi: oralno ddg = 24%, Ab. Spont. 7,6%
NS
 Značajno više (p<0,05) zadovoljno podnošenjem terapije ddg
Zadar, svibanj 2012.
Duphaston® – široko primjenjivi gestagen za liječenje:
1. Endometrioza
2. Pobačaj uzrokovan manjkom progesterona
3. Neplodnost – insuficijencija/podrška žutog tijela
Zadar, svibanj 2012.