Transcript AKCİĞER KANSERİ TEDAVİSİNDE GELİŞMELER

AKCİĞER KANSERİ
TEDAVİSİNDE GELİŞMELER
KONYA 2003
Prof.Dr.İsmail Savaş
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
Dünyada sık görülen kanserlerin sıklığı ve mortaliteleri
Kadın
Erkek
Akciğer
Meme
Kolon/rektum
Mide
Karaciğer
Prostat
Serviks
Özofagus
Mesane
Non-Hodgkin lenfoma
Oral kavite
Lösemi
Pankreas
Over
Böbrek
1200 1000
800
Incidence
Mortality
600
400
200
0
Bin
200
400
600
800
1000 1200
Parkin ve ark 2001
Yaşa standardize edilmiş akciğer kanseri
ölüm hızları , ABD (1930-1998) ve sigara etkisi
80
Akciğer ve bronş (erkek)
Akciğer ve bronş (kadın)
100,000
Kişide
erkek/kadın 60
oranı
40
20
0
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
AKCİĞER KANSERLERİ




Yapılan kitle tarama çalışmaları total
mortaliteyi azaltmamıştır.
Her yıl akciğer kanserinden 1 milyon kişi
ölmektedir.
5 yıllık sağkalım %5-10’dur.
Semptomlar ortaya çıktığında hastalık
genellikle ileri bir dönemdedir.
Akciğer kanserlerinde ana semptomlar
100
Hasta
(yüzde)
80
87
86
81
75
60
40
41
20
0
Dispne
Cough
Pain
Loss of Haemoptysis
appetite
Öksürük
Ağrı
Kilo kaybı Hemoptizi
Hollen et al 1999
Akciğer Kanseri Tipleri
1) Küçük hücreli dışı



Yassı hücreli kanser
Adenokanser
Büyük hücreli kanser
2) Küçük hücreli akciğer kanseri
Akciğer Kanseri
(Küçük hücreli dışı)
Yassı hücreli kanser(~30%)
• Erkeklerde sık
Adenokarsinoma (30-50%)
• Sigarayla ilişkili (doz-bağımlı)
• Kadınlar ve sigara içmeyenlerde
daha sıktır,
• Sıklıkla lokal olarak yayılır
• Lezyonlar genellikle periferaldir,
• Balgamda malign hücre bulunabilir
• Yüksek düzeyde gen ekspresyonu
vardır ( detoksifikasyon/antioksidan)
• Sıklığı artmaktadır
• K-ras mutasyonu sıktır
• Bronkoalveoler karsinom alt grubu
vardır.
Büyük hücreli karsinom (10-25%)
• İndifferansiye hücrelerdir.
• Lezyonlar genellikle periferaldir,
• Metastaza meyili yüksektir.
Akciğer Kanseri (Küçük Hücreli)





Tüm akciğer kanserlerinin %20 sidir.
Sigara içenlerde yaygındır.Kadınlarda daha
sıktır.
Lezyonlar genellikle santral yerleşirler.
Erkenden metastaz yaparlar.
Başlangıçta ilaçlara duyarlıyken daha sonra
dirençli hale gelirler.
Akciğer Kanseri Tanı / Evreleme
Fizik muayene
Bulgular
Bronkoskopi
Tümörü lokalize eder,biopsi olanağı sağlar
İnce iğne aspirasyonu
Sitolojik inceleme
Akciğer grafisi
Tümörün yerleşimi , büyüklüğü , sayısı
Bilgisayarlı Tomografi
Göğüs duvar invazyonu, mediastinal
lenfadenopati,uzak metastazlar
PET
Lenf nodülü evreleme, metastazlar
Laboratuar analizler
Hormon düzeyleri, hematolojik değişiklikler
Mediastinoskopi
Mediastinal lenf nodülü saptanması ve
örneklemesi
Akciğer kanserinde moleküler
anormallikler
Atipik alveoler
hiperplazi
Premalign
adenom
Genetik değişiklikler
Sigara
karsinojeni
Normal
epitel
Eksternal sinyallere uygunsuz cevaplar
Hücre döngüsü kontrolü kaybı
Apopitoz yolu kaybı
Akciğer kanseri
Kontak inhibisyon kaybı
Metastaz yapabilme
Anjiyogenez
Ölümsüzlük
Otokrin büyüme döngüsü
Bronşiyal
metaplazi
Displazi
Carcinoma
in situ
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri
evreler
Lenf
nodülleri
Göğüs
duvarı
invazyonu
Uzak organ
metastazı
Ana bronş
Evre 0
Evre IA
Evre IIB
Evre IIIB
Karşı taraf lenf
bezi
Evre IV
TNM durumuna göre 5 yılllık sağkalım
(Küçük hücreli dışı)
Evre
TNM
5-yıl sağkalım (%)
IA
T1N0M0
61
IB
T2N0M0
38
IIA
T1N1M0
34
IIB
T2N1M0 or T3N0M0
24
IIIA
T1-3N2M0 orT3N1M0
13
IIIB
T4NanyM0 or TanyN3M0
5
TanyNanyM1
1
IV
Mountain 1997
Kim tedavi etmeli ?





İngiltere York Shire’da 30 ayda , 240 hasta
Bunların %49’u aktif tedavi almıştır.
Ekipte göğüs hastalıkları uzmanı olmadığında
aktif tedavi alma oranı %21’dir.
Göğüs hastalıkları uzmanlarının görmediği
hastaların histolojik tanı alma sıklığı daha az.
Göğüs hastalıkları uzmanları
65 yaş altı hastaların %18’ini,
65-74 yaş arası hastaların %12’sini ve
75 yaş üzerindekilerin %2’sini cerrahiye vermişlerdir.
Brown ve ark;UK
Multidisipliner Yaklaşım







Göğüs Hastalıkları
Göğüs Cerrahisi
Medikal Onkoloji
Radyasyon Onkolojisi
Radyoloji
Patoloji
Yardımcı Sağlık Personeli Birimleri
AKCİĞER KANSERLERİNDE
TEDAVİ


Genel yaklaşım
Küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde tedavi
Cerrahi tedavi
Radyoterapi
Kemoterapi


Küçük hücreli akciğer kanserinde tedavi
Palyatif tedaviler
Akciğer Kanseri Tedavisine
Yön Veren Koşullar
1) Tümörün histopatolojik tipi
2) Hastalığın evresi
3) Hastanın performans durumu
Tedavi yaklaşımları
(Küçük hücre dışı akciğer kanseri)
Evre I
• Lobektomi veya segment / wedge
resection
• Cerrahi olanaksızsa küratif radyoterapi
• Adjuvant kemoterapi
• Adjuvant radyoterapi
Evre IIIA
• Sadece cerrahi
• Kemoterapi +
radyoterapi / neoadjuvant tedavi
• Post-operatife radyoterapi
• Sadece radyoterapi
Evre IIIB
• Sadece kemoterapi
• Kemoterapi + radyoterapi
• Sadece radyoterapi
Evre II
• Lobektomi, pnömonektomi,
segment / wedge rezeksiyon
• Cerrahi olanaksızsa küratif
radyoterapi
• Adjuvant kemoterapi
• Adjuvant radyoterapi
Evre IV
• Kemoterapi ( platinli ),
• Yeni kemoterapi ajanları
• Radyoterapi (palyatif)
• Obstrüksiyon için endobronşiyal
lazer veya brakiterapi
Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri



Evre I ve II hastalar rezeke edilebilen
hastalar olup, olanak varsa cerrahi
olarak tedavi edilmelidir.
Evre IIIA cerrahi ? medikal ?
Evre IIIB ve IV cerrahiye uygun olmayıp
kemoterapi ? radyoterapi ? destek ?
Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri


Hastalar öncelikle cerrahi açıdan
değerlendirilmelidir.
Hasta opere edilebilir mi?
Rutin kardiyovasküler değerlendirme
Spirometrik değerlendirme,Diffüzyon
Arter kan gazı
Ventilasyon / Perfüzyon sintigrafisi
CERRAHİ TEDAVİ


Başarılı rezeksiyon akciğer
kanserlerinde en iyi tedavi yöntemidir.
Rezeksiyon sonrası
5 yıllık sağkalım genel olarak %40 -50
Sınırlı ve erken lezyonlarda %80’e
ulaşmaktadır.
CERRAHİ TEDAVİ


Rezektabilite :Primer tümörün ve
tüm lokal yayılımının tam olarak
uzaklaştırılmasıdır.
Tam rezeksiyonda ;
Tümör sınırları tamamen hastalıksız ,
Satellit nodüller incelenmeli,
Mediastinal lenf bezleri
değerlendirilmelidir.
İNOPERABİLİTE NEDENLERİ


Son 3 ayda MI geçirilmesi
FEV1’in 1 litre altında olması (%50’den
az)



VO2max’ın 10 ml/kg/dk’dan az olması
DLCO’nun %40’ın altında olması
Sigara içimi, obezite, hipertansiyon,
diabetes mellitus, kalb hastalıkları, diğer
medikal problemler.
Cerrahi Yöntemler





Segmentektomi
Wedge rezeksiyon
Lobektomi (önerilen)
Bilobektomi
Pnömonektomi (kendisi bir hastalıktır)
CERRAHİ TEDAVİ SONUÇLARI
EVRE
I
IIA
IIB
IIIA
GENEL
pTNM
T1T2NO
T1N1
T2N1
T3N0
T3N1
N2
5 yıl sağkalım %
65
50
50
40
25
20
45
RADYOTERAPİ





Küratif ve palyatif olarak uygulanabilir.
Bölgesel tedaviyle lokal kontrolü sağlar.
Erken dönemde medikal olarak cerrahiye
kontrendikasyon varlığında uygulanabilir.
Erken dönem tümörlerinde tek başına RT
sonuçlarında bias vardır. (5 yıl %6-32)
Sağkalım süresi tümör çapı, lenf bezlerinin
durumu ve total radyoterapi dozuyla ilişkilidir.
Tümör Büyüklüğü ve Radyasyon
Dozuyla İlişkili Olarak Sağkalım*
Yazar
Evre I
Evre I/II
<3cm 3-5 cm < 3 cm
Morita
25
17
Noorduk
22
0
Gouders
45 20
Martel
56
Sibley
47
Armstrong
Wurschmidt
13
Evre IIIA
3-5cm
26
10
49
7
Evre IIIB
3-5 cm
9
7
26
0
*5 yıllık sağkalımlar % olarak verilmiştir.
RADYOTERAPİ PRATİĞİNDE
DOZLAR VE UYGULANIM ŞEKİLLERİ
Doz Frak Hafta
Gy
Gün
Konvansiyonel
□□□□□ □□□□□ □□□□□ □□□□□ □□□□□ □□□□□
2
5
5-7
Split course
□□□□□ □□□□□
□□□□□ □□□□□ >2
5 4-6
Hipofrak
□ □ □ □ □ □ □ □ □ □
>2
1
<5
Hiperfrak
□□□□□ □□□□□ □□□□□ □□□□□ □□□□□ □□□□□ 1-1.3 2 10
□□□□□ □□□□□ □□□□□ □□□□□ □□□□□ □□□□□
CHART
□□□□□□□□□□□□
1.5 3
2
□□□□□□□□□□□□
□□□□□□□□□□□□
HART
□□□□□ □□□□□ □□
1.6 3
2.5
□□□□□ □□□□□ □□
□□□□□ □□□□□ □□
(CHART: Continuous hyperfractionated accelerated radiation therapy)
RADYOTERAPİ






Split course hasta uyumu iyidir , palyatiftir,
Hipofraksiyon palyasyon için kullanılır,
Hiperfraksiyon tedavilerde toksisite
artmaktadır,
CHART lokal kontrolu sağlamada en iyi yöntem
olmakla beraber toksisite sıkıntıları vardır.
Konformal radyoterapi son yıllarda umut
vericidir.
Standart ışınlama primer tümör sahası ve
muhtemel lenfatik drenaj bölgesidir.
PREOPERATİF RADYOTERAPİ


İki büyük çalışmada preoperatif
radyoterapinin komplikasyonların
artması sonucunda sağkalımı azalttığı
gösterilmiştir.
Preoperatif radyoterapi süperior sulkus
tümörlerinde önerilmektedir.
POSTOPERATİF RADYOTERAPİ




Yapılan çalışmalarda sağkalım süresinde
anlamlı fark bulunamamıştır.
Lokal nüksün azalmasını sağlamıştır.
Evre I ve II hastalarda önerilmez.
Evre III hastalarda sağkalım avantajı yok,
lokal kontrolü sağlamaktadır.
PALYATİF RADYOTERAPİ






Havayolu Obstrüksiyonu
Hemoptizi
Vena Kava Süperior Sendromu
Kemik metastazları
Spinal kord kompresyonu
Beyin metastazı
Toraks Radyoterapi Toksisitesi







Halsizlik, öksürük, balgam ve yutma güçlüğü
Özofajit
Pnömonitis
Pulmoner fibrozis
Kardiyak toksisite ( perikardit , ventrikül
disfonksiyonu)
Deri ve kemik toksisitesi
Spinal kord toksisitesi
KEMOTERAPİ




İleri evre hastalıkda 5-yıl sağkalım %1’in
altındadır.
Hastaların çoğu kısa sürede kaybedilir.
Lokal ileri hastalıkta kemoterapi sağkalımı
arttırmaktadır.
İleri hastalıkta hem sağkalımı hem de yaşam
kalitesini arttırmaktadır.
Tek ilaç kemoterapi cevap oranları
İlaç
İrinotecan
İfosfamide
Paclitaxel
Docetaxel
Gemcitabine
Cisplatin
Mitomycin C
Vinorelbine
Vindesine
Doxorubicin
Topotecan
Etoposide
Cevap oranı (%)
27
26
26
26
21
20
20
20
17
13
13
11
KEMOTERAPİ


Kemoterapi ve “best supportive care”
arasında 1980 yılından bu yana birçok
çalışma yapılmıştır.
Yapılan 3 metaanaliz sonucunda
kemoterapi kolları daha üstün
bulunmuştur.
KEMOTERAPİ



Kombine rejimlerle etkinlikle beraber
toksisite de artmaktadır.
MVP ile iyi sonuçlar elde edilmiştir.
Cisplatin ile yapılan tüm çalışmalarda
Cisplatin kolunda cevap daha iyi olunca
Cisplatin temel ilaç olmuştur.
PROGNOSTİK KRİTERLER







Hastalığın evresi ve hastanın performans
durumu en önemli prognostik kriterlerdir.
İyi performans
Kadın olmak
Tek bir metastatik bölge olması
Normal Ca++ ve LDH
Hemoglobinin 11 g/dL üzerinde olması
Cisplatin kemoterapisi
KEMOTERAPİ




Yeni ajanlar ve BSC karşılaştırılmıştır.
Vinorelbine yaşlı hastalarda üstün
bulunmuştur.
Docetaxel ve Paclitaxel BSC’e üstün
bulunmuştur.
Gemcitabine ile karşılaştırmada sağkalım
üstünlüğü bulunmazken , hastaların yaşam
kalitesinde ve palyatif radyoterapi
gereksiniminde azalma bulunmuştur.
KEMOTERAPİ



Tek ajan Cisplatin ve yeni ilaçların
Cisplatinle kombinasyonları çalışılmıştır.
Cisplatinin dozu ile ciddi bir ilişki
bulunmasa da 100 mg/m2 ideal doz
olarak saptanmıştır.
Yeni ajanlarla cisplatin kombinasyonu
daha iyi sonuç vermiştir.
KEMOTERAPİ
Cisplatin Kombine Sağkalım p
( 1 yıl sağ) KT
( 1 yıl )
Wozniak
6ay +Vinorelbine
8 ay 0.0018
Sandler
32w+Gemcitabine 39 w
0.008
Gatzemeier 35w+Paclitaxel
37 w >0.05
Von Pawel
28w+Tiripazamine 35 w 0.008
Kombine Kemoterapi: İleri evre Akciğer
kanserinde Randomize Çalışmalar
Çalışma
Şemalar
(%)
Ortalama
sağkalım
(ay)
1-yıl
sağkalım
(%)
cevap
Le Chevalier
1994
Vindesine/cisplatin
Vinorelbine/cisplatin
19.0
30.0*
7.4
9.2*
28
36
Bonomi
1996
Etoposide/cisplatin
Paclitaxel (135)/cisplatin
Paclitaxel (250)/cisplatin/GCSF
12.0
26.5*
32.1*
7.7
9.6
10.0
31.6
36.9
39.1
Crino
1998
Mitomycin/ifosfamide/cisplatin
Gemcitabine/cisplatin
28
40*
8.8
8.1
-
Belani
1998
Etoposide/cisplatin
Paclitaxel/carboplatin
14.0
21.6
8.3
8.3
35
35
Cardenal
1999
Etoposide/cisplatin
Gemcitabine/cisplatin
21.9
40.6*
7.2
8.7
26
32
*p<0.05;
Kombine Kemoterapi: İleri evre Akciğer
kanserinde Randomize Çalışmalar
Çalışma
Şemalar
Tümör
cevabı
Ortalama
sağkalım
(ay)
1-yıl
sağkalım
(%)
Kelly
2001
Vinorelbine (25)/cisplatin (100)
Paclitaxel (225)/carboplatin (AUC 6)
28
25
8
8
36
38
Schiller
2002
Paclitaxel (135)/cisplatin (75)
Gemcitabine (1000)/cisplatin (100)
Docetaxel (75)/cisplatin (75)
Paclitaxel (225)/carboplatin (AUC 6)
21
22
17
17
7.8
8.1
7.4
8.1
31
36
31
34
Fossella
2001
Docetaxel (75)/cisplatin (75)
Docetaxel (75)/carboplatin (AUC 6)
Vinorelbine (25)/cisplatin (100)
-
10.9
9.1
10
47
38
42
Kelly et al 2001
Schiller et al 2002
Fossella 2001
İkinci basamak Docetaxel
(İleri evre Akciğer kanseri)
1.0
Docetaxel 75 mg/m2 (n=55)
Best supportive care (n=49)
0.8
Ortalama
sağkalım(ay)
1-yıl sağkalım
(%)
0.6
0.4
Docetaxel
75 mg/m2
7.5
Best
supportive
care
4.6
37
12
0.2
Log rank: p=0.01
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
Ay
Shepherd et al 2000
GEMCITABINE
N
71
Gemcitabine
1-8-15 (1000)
vs
Cisplatin (100)+
Etoposide(80)
75
*p > 0.05
Cevap Ort yaşam
%18
6.6 ay
%15
7.6 ay *
Manegold C: Semin Oncol,1998.
GEMCITABINE
N Cevap Ort.yaş 1 yıl sağkalım
Cisplatin 262 %9
7.6 ay
%28
vs
Gemcitabine+
Cisplatin 260 %31
9 ay *
%39*
*p <0.05
Sandler A: Proc Am Soc Clin Oncol,1998.
ECOG 1594 ÇALIŞMASI





Evre IIIB ve IV
ECOG PS 0-2
Chemonaive
Önceden RT almamış
Randomize
ECOG 1594 ÇALIŞMASI




Cisplatin 75 mg/m2 D2+ Paclitaxel 175
mg/m2/24 saat D1 (21 gün)
Gemcitabine 1000mg/m2 D1,8,15 +
Cisplatin 100 mg/m2 D1 (28 gün)
Cisplatin 75 mg/m2 D1 + Docetaxel 75
mg/m2 D1 (21 gün)
Carboplatin AUC 6 D1 + Paclitaxel 225
mg/m2 /3 saat D1 (21 gün)
ECOG 1594 ÇALIŞMASI
Cpac Cgem Cdoc CarPac
Ort sağkalım
7.8ay 8.1 7.4
8.2
1yıllık sağkalım %31 36
31
35
Cevap oranı
%21
21
17
16
Prog. sağkalım 3.5ay 4.5 3.6
3.3
ECOG 1594 TOKSİSİTE
Nötropeni
Febril Nötropeni
Trombositopeni
Anemi
Nefrotoksisite
Hipersensitivite
Cpac CGem Cdoc CarPac
75
62
69
64
16
4
10
4
5
48*
3
10
13
29*
16
10
3
9*
3
1
2
0
7
2
Evre IIIA: Neoadjuvant kemoterapi




Cerrahi tedavi evre IIIA küçük hücre dışı akciğer
kanserli hastaların tedavisinde başarılı değildir.
Üç randomize çalışmada neoadjuvant cisplatin-bazlı
kemoterapi sağkalımda başarılı sonuçlar sağlamıştır.
Faz III gemcitabine/cisplatin çalışmasında hastaların
%70%’den ve lenf nodüllerinin %53’den fazlasında
gerileme olmuştur.(van Zandwijk 2000)
Neoadjuvant docetaxel faz III çalışmalarda uzun bir
sağkalım sağlamıştır. (Mattson 2001)
LOKAL İLERİ HASTALIKTA
KOMBİNE TEDAVİ

Evre III hastalarda primer hastalık RT ile
kontrol edilirken, gizli mikrometastazların KT
ile kontrol altına alınma mantığı vardır.
Sağkalım
Ortalama
2 yıl
5 yıl
7 yıl
CT+TRT
13.7 ay
%26
%17
%13
TRT
9.6 ay
%13
%6
%6
Dillman RO:J Natl Canc Inst,1996
LOKAL İLERİ HASTALIKTA
KOMBİNE TEDAVİ
Sağkalım
Ortalama
2 yıl
5 yıl
KT+TRT
15.2 ay
%35.5
% 9.7
KT
14.7 ay
% 9.4
% 3.1
Kubota K: J Clin Oncol,1994.
KOMBİNE TEDAVİDE
RADYOTERAPİ ZAMANI
Sağkalım
Ortalama
1 yıl
2 yıl
3 yıl
5 yıl
Eş zamanlı
16.5 ay
%64.1
%34.6
%22.3
%15.8
Ardışık
13.3 ay
%54.8
%27.4
%14.7
%8.9
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ



Küçük hücreli akciğer kanseri
kemoterapiyle tedavi edilir.
Radyoterapi sınırlı hastalıkta uzun
süreli sağkalımda önemli rol oynar.
Cerrahinin rolü çok sınırlı olgularda
mevcuttur.
Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Evreleme
Extensive
Tek bir hemitoraksın
dışına çıkan, sınırlı
hastalık ötesinde
Uzak metastasis
Limited
Tek bir hemitoraksa
ve/veya mediasten ve
supraklavikuler
nodüllere sınırlı
Prognostik Faktörler




Hastalığın evresi
Sınırlı hastalık/Yaygın hastalık
Hastanın performansı
Serum LDH düzeyi
Plazma albümin ve sodyum düzeyi
Prognoz
70
60
Stage distribution
5-year relative survival
Hastalar
50
(%)
40
30
20
10
0
Localised
Regional
Sınırlı
*ABD verileri (1992-1997)
Distant
Unstaged
Yaygın
Ries et al 2001
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ
SINIRLI HASTALIK

Tedavide temel prensip;
Kombinasyon Kemoterapisi
ve
Toraks Radyoterapisidir.
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ
SINIRLI HASTALIK


1992 yılında yapılan metaanaliz
sonucunda toraksa radyoterapi alan
hastalarda sağkalımın biraz daha uzun
olduğu gösterilmiştir.
3 yıllık sağkalım;
Kombine modalite %14.1 (1111 hasta)
Sadece kemoterapi %8.9 ( 992 hasta )
(CE en sık kemoterapi şeması)
Sınırlı hastalık :
Kombine kemoterapi ve Göğüs radyoterapisi
Meta-analiz (13 çalışma)
KT + RT n=1111
Sağkalım 100
(%)
80
sadece KT n=992
60
40
20
0
0
1
2
3
4
5
Yıllar
p=0.001
Pignon et al 1992
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ
SINIRLI HASTALIK

Cevaplanmamış sorular;
Radyoterapi ne zaman ?
Alternan ? Ardışık ? Aynı anda ?
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ
SINIRLI HASTALIK




Kanada çalışması ; (308 hasta)
Eş zamanlı kemoterapi ile erken
(3 hafta) ve geç dönemde (15 hafta)
radyoterapi
Erken kolda sağkalım %40
Geç kolda sağkalım %34
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ
SINIRLI HASTALIK

Kombine kemoterapi ve eş zamanlı
radyoterapi sırasında ortaya çıkan majör
toksisite
Akut Özofajitis
Sınırlı hastalık (Küçük hücreli)
Kombine kemoterapi

Sık kullanılan şemalar






cisplatin/etoposide (PE)
cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine (CAV)
cyclophosphamide/doxorubicin/etoposide (CAE)
CAV / PE
PE uluslararası standart
Carboplatin/etoposide daha az toksik
Kelly 2000
KORUYUCU KAFA IŞINLAMASI


Sistemik kemoterapiden sonra tam
remisyona giren hastalarda 24-36 Gy
koruyucu kafa ışınlaması beyin
metastazlarını azaltmakta ve sağkalımı
uzatmaktadır.
Arriagada (294 hasta) ; 2 yıl sağkalım ;
Koruyucu ışın alanlarda %29
Işın almayan kontrol kolunda %21
Sınırlı hastalık:
Proflaktik kafa ışınlaması
Total beyin
metastazı
(%)
PCI (-) n=149
PCI (+) n=145
80
60
40
20
0
0
12
24
36
48
60
Aylar
Arriagada et al 1995
KORUYUCU KAFA IŞINLAMASI

N Eng J Med ( Editorial) 1999
“ Sınırlı ve izole metastazlı yaygın
hastalıklı küçük hücreli akciğer kanserli
hastalarda tedavi sonrası hastalar tam
remisyona girerlerse KORUYUCU KAFA
IŞINLAMASI uygulanmalıdır “
YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ
Kök hücre destekli yüksek doz
kemoterapi henüz araştırma
aşamasındadır.
 Sonuçları değerlendirmek için
erkendir.

YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ

341 hastalık G-CSF destekli bir çalışma;

Cyclophosphamide 1 g/m2 1.-3.günler
Doxorubicine 50 mg/m2
Etoposide 120 mg/m2
G-CSF 8-13 . Günler

Febril nötropeni





Çalışma kolunda %28
Kontrol kolunda %57
YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ



İki grupta sağkalım yönünden fark yok.
Çalışma kolunda hastanede kalış süresi
daha az.
Yüksek doz kemoterapiyle ilgili olarak
daha yeni çalışmalara ihtiyaç var.
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ
YAYGIN HASTALIK





5 yıllık sağkalım %0.8’den %1.6’ya
yükselmiştir.
Çeşitli stratejiler denenmesine rağmen
sonuçlar iyi değildir.
Ortalama yaşam 7-9 aydır.
Tedavide temel kombine kemoterapidir.
Agressif tedavi yaklaşımında tam cevap ve
uzun sağkalım sağlanmakla beraber, toksisite
daha fazladır.
Yaygın hastalık (küçük hücreli)
İlk seçenek Faz III çalışmalar


Cisplatin/irinotecan (CP) vs PE (Noda et al 2002)

Genel cevap CP 84.4% ve PE 67.5%

Median survival CP 12.8 ay ve PE 9.4 ay

CP grup 70 ölüm and PE grup 74 ölüm
(p=0.002)

Yeni bir standart ?
Tek ajan topotecan (Schiller et al 2001)

Topotecan vs PE sonrası gözlem: Faz III
ECOG

Genel sağkalımda ve yaşam kalitesinde
düzelme yok
Yaygın hastalık (Küçük hücreli)
İkinci basamak Faz II çalışmalar
Tedavi
Hasta
sayısı
ORR
(%)
Ortalama
sağkalım
(ay)
Nötropenia* Trombo(%)
sitopenia*
(%)
Irinotecan/
etoposide
25
71
9
56
20
Paclitaxel/
carboplatin
32
25
7
37
9.4
*Grade 3/4 toksisite
Masuda et al 1998
Kakolyris et al 2001
Nüks küçük hücreli hastalarda
Faz III topotecan çalışması
Tedavi
hasta
Cevap
[sayı
(%)]
PR
CR
Sağkalım
(hafta)
Topotecan
107
-
26 (24%)
25
CAV
104
1 (1%)
18 (18%)
24.7
İlk basamak tedavi,den 60 gün sonra ortaya çıkan nüks
CAV, cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine
von Pawel et al 1999
PALYATİF TEDAVİ (Dispne)



Tümörün basısı ;
Genel kanser etkisi (anemi, halsizlik, ağrı, anksiyete)
Eşlik eden hastalıklar (KOAH, kalb yetmezliği, İnfeksiyon)
İlaçsız tedavi (Fizyoterapi)
Bronkodilatör tedavi
Steroidler
Oksijen tedavisi
Fasiyel serinletme
Anksiyolitik tedavi
Opioid tedavi
PALYATİF TEDAVİ (ÖKSÜRÜK)
Tümörün etkisi dışında
İnfeksiyon, reflux , astım , ACE inh.
 Tedavide;
1) Nonopioidler, lokal anestetikler
2) Opioidler (Codein, methadon )

PALYATİF TEDAVİ (Ağrı)






Analjezik (Parasetamol, Morfin)
Palyatif radyoterapi
Cerrahi blokaj
Epidural morfin
Kordotomi
İntratekal yaklaşımlar
PALYATİF TEDAVİ (Hemoptizi)





200 ml/gün fazlası massif kanama
Minör kanamalar için Tranexamic asit
1-1.5 g/gün verilebilir.
Kemoterapiye bağlı kanamalar için
replasman
Emboli için uygun tedavi yapılır.
Endobronşiyal brakiterapi ve lazer
PALYATİF TEDAVİ
(Postradyasyon pnömonitis)



Radyoterapiden 6-12 hafta sonra oluşur.
Oral kortikosteroid 40 mg/gün birkaç
hafta
Fibrozis 4 ay sonra ortaya çıkar;
semptomatik tedavi verilir.
PALYATİF TEDAVİ
(Lenfanjitis karsinomatoza)




Adenokarsinomada sıktır.
Ciddi dispneye neden olur.
Prognoz kötüdür.
Oral kortikosteroid –dexamethasone 8
mg/gün, spironolakton 100mg/gün,
nebulize bronkodilatörler
PALYATİF TEDAVİ (Disfaji)



Genellikle özofageal obstrüksiyona
bağlıdır.
Opioidlerin ağzı kurutmasına sekonder
olabilir.
Radyoterapi sonrası olabilir (antasidler
verilebilir)
PALYATİF TEDAVİ (VKSS)



İnoperable hastalardır.
Küçük hücreli dışı hastalarda acil
radyoterapi gerekir.
Küçük hücreli kanserde kemoterapiyle
tedavi edilebilir.
PALYATİF TEDAVİ
(Malign plevral sıvı))




İnoperabiliteyi gösterir.
Sıvının boşaltılması hastanın dispnesini
hafifletebilir.
Küçük hücreli kanser, lenfomada
kemoterapi sıvının gerilemesine neden
olabilir.
Plöredezis rahatlık sağlayabilir.
PALYATİF TEDAVİ
(Kanser kaşeksisi)




Bazı sitokinler ( TNF-, IL , IFN-) bu
sendroma neden olur.
Tedavi genellikle başarısızdır.
Bu hastaların beslenmeleri nutrisyon
üniteleriyle ortaklaşa götürülmelidir.
Oral kortikosteroid ve megestrol acetat
kullanılabilir.
PALYATİF TEDAVİ


Halsizlik
Hastaların %50’sinde psikolojik sıkıntılar
Anksiyete
Depresyon (İleri evrede %75)
Uykusuzluk
Panik
PARANEOPLASTİK SEMPTOMLAR

Uygunsuz ADH salınımı
Sıvı kısıtlaması, kemoterapi
Demeclocyclin

Hiperkalsemi
Hidrasyon
Bifosfonatlar
KEMOTERAPİYE BAĞLI HASTALIKLAR

Bulantı-kusma
Antiemetik tedavi
(Dopamin ve serotonin antagonistleri)



Pansitopeni
Saç dökülmesi
Radyoterapi
( Mukozit, özofajit )
Akciğer Kanseri: Gelecek Tedaviler
 Halen eldeki tedaviler yeterli değildir.
 Erken tanı
 Yeni moleküler temelde sınıflama
 Daha iyi tedavi
– Hedefe yönelik biyolojik ajanlar, immunolojik
yaklaşımlar, gene tedavisi
– Daha az toksik kombinasyonlar
 Korunma
Erken Tanı
 KOAH lı hastalarda yakın takip ?
 Genetik risk faktörleri ?
 Balgam sitolojisi
 Moleküler tümör belirteçleri
 Düşük doz spiral CT
 Positron emission tomography
 Lazer-floresan endoskop (LIFE) bronkoskopi
Edell 1997
Hirsch 2001
Lazer floresan endoskop
bronkoskopi
Beyaz ışık
bronkoskopi görüntüsü
LIFE
Bronkoskopi görüntüsü
Prognostik ve prediktif faktörler








p53 , p27, p15, p16, pRb, cyclin ve CDK
K-ras mutasyonu
HER2/neu ve EGFR
Beta tubulin
Matriks metalloproteinaz and inhibitorlerinin
ekspresyonu
DNA topoisomeraz II ve II
Tek nucleotid polimorfizm (myeloperoxidase
gene)
Heparin-bağlayan büyüme faktörü
Yeni Biyolojik yaklaşımlar (1)

Epidermal growth factor receptor (EGFR)
inhibitörü

Tyrosine kinase inhibitors ( EGFR) - ZD1839,

EGFR’e monoklonal antikor - C225

HER-2’ye monoklonal antikor- trastuzumab

Farnezil transferaz inhibitorleri

Apoptosis indükleyicileri - COX-2 inhibitorleri,
protein kinase C inhibitörleri, gen tedavisi, bcl-2
antisense oligonucleotide
EGFR inhibitorlerinin etkisi
EGF/TGFα
Ekstrasellüler
R R
Antikor

EGFR-TKI
Membran
Intrasellüler
EGFR-TKI
Proliferasyon
Büyüme faktörleri
Kemoterapi/
radyoterapi duyarlılığı
K K

Signalling
Hücrel yaşamı
(anti-apoptosis)
DNA
Anjiyogenez
Metastaz
R, epidermal growth factor receptor
Tümör anjiyogenezi
Tümör
1.Anjiyogenik faktörlerin
sekresyonu
2. Ekstrasellüler matriksin
proteolitik parçalanması 3. Endotelyal
proliferasyon
ve göç
Kapiller çoğalması
4. Yeni tümör
damarlarının oluşum
Yeni biyolojik ajanlar (2)


Antianjiyogenik ajanlar

Monoklonal antikorlar - bevacizumab
(rhuMab-VEGF)

VEGFR tyrosine kinase inhibitorleri - ZD6474

Matriks metalloproteinaz inhibitorleri

Thalidomide
Vasküler hedefli ajanlar - combretastatin A4
phosphate, ZD6126
Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri
Evre IIIB ve IV(Faz III çalışmalar)
Araştırılan ajan
Sponsor
Şema
NCI, NCCTG
Plasebo
Carboxyamidotriazole
NCIC-Klinik
Çalışma grubu
Plasebo
OSI-774
Docetaxel/plasebo
Docetaxel/exisulind
NCI, NCCTG,
NCIC-Klinik
Çalışma Grubu,
SWOG
Cisplatin/etoposide/
radyoterapi/
docetaxel/plasebo
Cisplatin/etoposide/
radyoterapi/
docetaxel/ZD1839
Ligand
Pharmaceuticals
Vinorelbine/cisplatin
Vinorelbine/cisplatin/bexarotene
Hücre Ağları
NCI, National Cancer Institute; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; SWOG,
Southwest Oncology Group
Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri
Evre IIIB ve IV (Faz III çalışmalar)
Sponsor
Şema
Araştırılan şema
NCI, SWOG
Paclitaxel/carboplatin
Paclitaxel/carboplatin/tirapazamine
Sanofi-Synthelabo
Cisplatin/vinorelbine
Cisplatin/vinorelbine/tirapazamine
Genentech
Paclitaxel/carboplatin
Paclitaxel/carboplatin/OSI-774
ISIS Pharmaceuticals
Paclitaxel/carboplatin
Paclitaxel/carboplatin/ISIS 3521
NCI, ECOG
Paclitaxel/carboplatin/
radyoterapi
Paclitaxel/carboplatin/radyoterapi/
thalidomide
Abgenix, Immunex
Paclitaxel/carboplatin
Paclitaxel/carboplatin/ABX-EGF
AstraZeneca
Paclitaxel/carboplatin/
plasebo
Paclitaxel/carboplatin/ZD1839
AstraZeneca
Gemcitabine/cisplatin/
plasebo
Gemcitabine/cisplatin/ZD1839
NCI, National Cancer Institute; SWOG, Southwest Oncology Group; ECOG, Eastern
Cooperative Oncology Group
Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri
Evre IIIB ve IV(Faz II/III çalışmalar)
Sponsor
NCI, ECOG
NCIC-Clinical
Trials Group
NCI, Memorial
Sloan-Kettering
Cancer Center
Şema
Araştırılan şema
Paclitaxel/carboplati
n
Paclitaxel/carboplatin/bevacizumab
Paclitaxel/carboplati
n/plasebo
Paclitaxel/carboplatin/BMS-275291
Oblimersen/docetaxel
Docetaxel
NCI, National Cancer Institute; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; SWOG,
Southwest Oncology Group;
Küçük Hücreli Akciğer Kanseri
(Faz III çalışmalar)
Sponsor
Şema
Hastalık
Araştırılan Şema
EORTC Lung Birinci basamak kombine
tedavi
Cancer
(en az iki ilaç
Cooperative
Kemoterapisi ve göğüs
Group
radyoterapisi )
Vrije
Universiteit
Medisch
Centrum
Carboplatin/paclitaxel
Adjuvant BCG and
Monoklonal antikor
BEC2
Cyclophosphamide/
doxorubicin/
etoposide
EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer
evre
Sınırlı
Yaygın
Küçük Hücreli Akciğer Kanseri
(Faz III çalışmalar)
Araştırılan şema
Hastalık evre
NCI, SWOG
Gemcitabine/irinotecan
Tedavisiz,yaygın
NCI, CALGB
Paclitaxel
yaygın
NCI, NCCTG
Topotecan/paclitaxel
Nüks, dirençli
CCI-779
yaygın
Fenretinide
Nüks
Temozolomide
Nüks, ilerleyici
Chloroquinoxaline sulfonamide
Yaygın,nüks
Sponsor
NCI, ECOG
NCI, Uni of Michigan
NCI, FCCC
NCI, BRI
NCI, National Cancer Institute; SWOG, Southwest Oncology Group; CALGB, Cancer and
Leukemia Group B; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; ECOG, Eastern
Cooperative Oncology Group; FCCC, Fox Chase Cancer Center; Beckman Research
Institute
Korunma
 Eğitim ve primer korunma
– Sigarayla mücadele
 Kemoproflaksi
– retinoidler
– EGFR inhibitorleri
– selenyum
– COX-2 inhibitorleri
– Yeşil çay
SONUÇ



Tanı ve tedavide ilerlemelere rağmen
akciğer kanserli hastaların sağkalım
sürelerinde sınırlı bir avantaj sağlanmıştır.
Hedefe yönelik moleküler ajanlar gelecek
için umut vermektedirler.
Tümörlerin moleküler davranış
biçimlerine göre daha mantıklı ve daha
az toksik tedaviler olanaklı olacaktır.