Transcript 1. dia - Diagnosticum

Hepatitis C – új
terápiás lehetőségek
Makara Mihály dr.
Disclaimer
• Üzleti érdek: nincs.
• Az előadásban kísérleti készítményekről és alkalmazási
előiratokban foglaltaktól eltérő használati módokról is
lesz szó. A megemlített termékek használatakor az
érvényes alkalmazási előírás (és a közlönyben
megjelent protokoll) az irányadó.
• Szponzorált kutatás: Abbvie, Boehringer-Ingelheim,
BMS, Gilead, Idera, Janssen, MSD, Roche
• Tanácsadói testület: Abbvie, BMS, Gilead/Fresenius,
Janssen, MSD
• Szponzorált előadás: Abbvie, Bioextra, BMS, Covidien,
CSL Behring, Diagnosticum, Gilead/Fresenius, Janssen,
Mallinckrodt, MSD, Richter, Roche
Szűrés
• 50.000 PCR pozitív beteg, csak 10.000-et
kezeltünk.
• HAV + HBV: minden fogékony oltandó
• HCV 1989 óta ismert, vér szűrése 1992 június óta
• HepReg: HCV kormegoszlás (összes kezelt)
Százalék
0,03%
85-89 év
80-84 év0,38%
75-79 év 1,28%
4,11%
70-74 év
7,83%
65-69 év
60-64 év
55-59 év
50-54 év
7,85%
45-49 év
5,55%
40-44 év
6,50%
35-39 év
5,57%
30-34 év
3,26%
25-29 év
1,36%
20-24 év
15-19 év0,45%
0,10%
10-14 év
0,07%
5-9 év
0,02%
0-4 év
0,00%
5,00%
17,31%
22,69%
15,63%
Százalék
10,00%
15,00%
20,00%
25,00%
Hepatitis igazolása
• Alapvizsgálatok
(MF, albumin, vérkép,
UH, stb.)
• HCV PCR mennyiségi + genotípus
• Fibroscan (± Fibrotest,FibroMeter
vagy ELF?)
- XL fej
- Fibrosis folyamat (2,5-75 kPa)
- CAP (steatosis)
- Ismétlési algoritmus – évente vagy
kétévente?
Direkt ható antivirális szerek
támadáspontjai
Receptor-kötődés
és endocitózis
Transportáció
és kijutás
Fúzió és
kicsomagolás
Virion
összeállítása
(+) RNS
Translatio és
fehérje
vágás
NS3/4
proteázgátlók
LD
Membranosus
web
ER lumen
ER
LD
LD
RNS replikáció
NS5A és 5B-gátlók
Egyéb hatásmechanizmusú fejlesztés alatt álló szerek: histonedeacetiláz-gátló, terápiás
vakcina, neutralizáló vakcina, microRNS, orális interferon, cyclophilin-gátló)
•
ER, endoplasmás retikulum; LD, luminális domain.
•
Adaptálva: Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6:991–1000.
HCV elleni DAA szerek 2014
Proteázgátlók
Polimerázgátlók
NS5A-gátlók
Név
Fejlesztő
Név
Fejlesztő
Név
Fejlesztő
Boceprevir
Telaprevir
Simeprevir
Paritaprevir
MSD
Janssen
Janssen
AbbVie
Sofosbuvir
Dasabuvir
Gilead
AbbVie
Daclatasvir
Ombitasvir
BMS
AbbVie
Asunaprevir
BMS
Ledipasvir
Gilead
ACH-2684
Achillion
GS-5816
Gilead
Danoprevir
Genentech VX-135
Grazoprevir
Sovaprevir
MSD
Achillion
•
Natap.org
TMC647055 Janssen
Vertex/Alios Samatasvir
IDX-21437
MSD
BMS-791325 BMS
Elbatasvir
ACH-3102
MSD
MSD
Achillion
Gyógyszercsoportok
tulajdonságai
HCV direct-acting antiviral agents: the best interferon-free combinations
R. Schinazi, P. Halfon, P. Marcellin, T. Asselah.. Liver Int, 34 (2014), pp. 69–78
EASL: kezelés: GT1
EASL 2014
1. Can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weight-based
ribavirin, and daily sofosbuvir (400 mg) 12 weeks
2. Can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weight-based
ribavirin, and daily simeprevir (150 mg) This combination is not recommended in
patients infected with subtype 1a who have a detectable Q80K substitution in the NS3
protease sequence at baseline, as assessed by population sequencing (direct sequence
analysis)
3. Subtype 1b can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weightbased ribavirin, and daily daclatasvir (60 mg) 24 weeks
4. Who are IFN-intolerant or -ineligible can be treated with daily weight based ribavirin,
and daily sofosbuvir (400 mg) 24 weeks. This combination should be proposed to these
patients exclusively when no other IFN-free option is available
5. Can be treated with an interferon-free combination of daily sofosbuvir (400 mg) and daily
simeprevir (150 mg) for 12 weeks
6. Can be treated with an interferon-free combination of daily sofosbuvir (400 mg) and daily
daclatasvir (60 mg) 12 weeks in treatment-naïve patients or 24 weeks in treatment
experienced patients, including those who failed on a triple combination of pegylated IFNα, ribavirin and either telaprevir or boceprevir (pending data with 12 weeks of therapy in
treatment-experienced patients). Preliminary results do not indicate a major advantage to
adding ribavirin to this regimen. However, adding daily weight-based ribavirin should be
considered in patients with predictors of poor response to anti-HCV therapy, especially
prior non-responders and/or patients with cirrhosis.
SOF+RBV transplantáció előtt
SOF+RBV transplantáció előtt
Sofosbuvir and Ribavirin for the Treatment of Chronic HCV With Cirrhosis and Portal Hypertension With and Without Decompensation:
Early Virologic Response and Safety. N. Afdhal, G. Everson, J. L. Calleja, G. McCaughan, et al. EASL 2014 April 9-13 London, UK
SIM + SOF +/- riba 12-24 hét, F0-F1 korább
null-responderekben: SVR12, nem VF
SIM + SOF +/- riba 12-24 hét
F3-F4 betegekben: SVR12
Simeprevir plus sofosbuvir with/without ribavirin in HCV genotype-1 prior null-responder / treatment-naïve patients (COSMOS study): primary endpoint
(SVR12) results in patients with METAVIR F3-4 (Cohort 2). E Lawitz, Ghalib, M Rodriguez-Torres, Z M Younossi. EASL 2014
SIM + SOF +/- riba 12-24 hét F3-F4
betegekben: mellékhatások
Simeprevir plus sofosbuvir with/without ribavirin in HCV genotype-1 prior null-responder / treatment-naïve patients (COSMOS study): primary endpoint
(SVR12) results in patients with METAVIR F3-4 (Cohort 2). E Lawitz, Ghalib, M Rodriguez-Torres, Z M Younossi. EASL 2014
SOF+DCV 12-24 hét +/- riba
Effect of Baseline NS5A Polymorphisms on Virologic Response to the All-Oral Combination of Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirin in Patients
With Chronic HCV Infection. McPhee F, Zhou N, Yang X, Hernandez D. et al. EASL, 2014 London, UK
SOF+DCV 12-24 hét +/- riba: SVR12
Effect of Baseline NS5A Polymorphisms on Virologic Response to the All-Oral Combination of Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirin in Patients
With Chronic HCV Infection. McPhee F, Zhou N, Yang X, Hernandez D. et al. EASL, 2014 London, UK
Ledipasvir/sofosbuvir +/- ribavirin:
8, 12 vagy 24 hét - ION-ok
Ledipasvir/Sofosbuvir is Safe and Effective as a Single-Tablet-Regimen for Treatment of Patients with Genotype 1 Chronic Hepatitis C
Virus, Including those with Compensated Cirrhosis. M. Sulkowski, K. Kowdley, P. Ruane, T. Hawkins et al. 20th International AIDS
Conference, Melbourne, Australia, 20-25 July 2014.
SOF + LDV, 12 hét, nehezen
kezelhető betegek: CP B
Ledipasvir/Sofosbuvir Fixed-Dose Combination Is Safe and Effective in Difficult-to-Treat Populations Including GT 3 Patients,
Decompensated GT 1 Patients, and GT 1 Patients With Prior Sofosbuvir Experience E. J. Gane, R. H. Hyland, D. An, P. S. Pang EASL 2014.
London, UK
Dac+Asv kombo 24 hét G1b
All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Michael Manns,
Stanislas Pol, Ira M Jacobson, Patrick Marcellin et al. The Lancet, Early Online Publication, 28 July 2014
Dac+Asu kombo 24 hét G1b:
kezelés előtti prediktorok
Baseline NS5A-L31 variants were present in 27 (5%) patients, 11 (41%) of
whom achieved SVR12; NS5A-Y93 variants were present in 48 (8%) patients,
18 (38%) of whom achieved SVR12.
All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Michael Manns,
Stanislas Pol, Ira M Jacobson, Patrick Marcellin et al. The Lancet, Early Online Publication, 28 July 2014
TURQUOISE-II: ABT 450/r/ABT-267, ABT-333 + ribavirin
cirrhotikus G1 betegekben: SVR12 paraméterek szerint
TURQUOISE-II: SVR12 RATE OF 92-96% IN 380 HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1-INFECTED ADULTS WITH COMPENSATED CIRRHOSIS
TREATED WITH ABT-450/r/ABT-267 AND ABT-333 PLUS RIBAVIRIN. F. Poordad, C. Hezode, R. Tinh, K. V. Kowdley. EASL 2014
Kezelés: GT1
– hazai gyakorlat
• Árfüggő (gyógyszerköltség/SVR)
• Interferon-mentes
- sofosbuvir + simeprevir
- mai ár: 22-26 mFt/12 hetes kúra
• Közeljövő (2015, jóslás)
- 1b genotípus simeprevir + daclatasvir +/- riba
vagy DCV+ ASV
- 1a,b, 4: Abbvie 3D, 2D +/- riba
- 2: Sof+riba
- 3: Sof+DCV vagy Sof+LDV
MK-5172 + MK-8742 ± RBV
null response +/- cirrhosis
Efficacy and safety of MK-5172 and MK-8742 ± RIBAVIRIN IN Hepatitis C Genotype 1 Infected Patients with cirrhosis or previous
null response: the C-WORTHY Study
EASL 2014 April 9-13 London, UK
Eric Lawitz, Christophe Hezode, Edward Gane, Edward Tam
Összefoglalás
• Szűrés + oltások (A+B)!
• Diagnosztika: vírusszám+genotípus+fibrosis
• Terápia (közeljövő): interferon-mentes kombo 824 hét
Köszönöm a figyelmet!