Transcript Standardy leczenia wspomagającego w chemioterapii

Standardy leczenia
wspomagającego w
chemioterapii
Krzysztof Rożnowski
Klinika Onkologii
Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Leczenie wspomagające definicja
Celem leczenia wspomagającego
(supportive care) jest uzyskanie możliwie
największego komfortu, możliwości
funkcjonowania i wsparcia socjalnego dla
chorych i ich rodzin na każdym etapie
choroby i leczenia.
European Society for Medical Oncology
Cele leczenia wspomagającego
• Zapewnienie skuteczności
chemioterapii poprzez podanie
zaplanowanej dawki terapeutycznej
w odpowiednim czasie
• Poprawa/utrzymanie jakości życia
• Zapobieganie wystąpieniu zdarzeń
niepożądanych
• Zmniejszenie całkowitych kosztów
leczenia
Leczenie wspomagające
Leczenie:
- Małopłytkowości
- Neutropenii
- Niedokrwistości
- Nudności i wymiotów
- Zespołu wyniszczenia nowotworowego
- Zespołu zmęczenia
- Zaburzeń psychicznych
Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego
w nowotworach złośliwych. Red.M.Krzakowski, Via Medica, Gdańsk 2007
Zastosowanie cytostatyków w
leczeniu chorób nowotworowych
• Chemioterapia jako metoda wyłączna
stosowana z założeniem wyleczenia
• Chemioterapia jako element skojarzonego
radykalnego leczenia przeciwnowotworowego
stosowana sekwencyjnie lub jednoczasowo z
innymi metodami, w celu poprawy odległych
wyników leczenia
• Chemioterapia paliatywna
Intensywność dawki
cytostatyków
• Całkowita dawka leków podana
w określonym czasie trwania
• Intensywność dawki jest szczególnie
istotna w leczeniu z założeniem
radykalnym
Zmiana intensywności dawki:
redukcja lub opóźnienie podania
leków
Intensywność dawki =
(mg/m2/tydz)
Całkowita dawka podana
Czas terapii
 Dawki
Czas
Dawka
 Intensywność dawki
 Czas
Podana intensywność dawki
RDI (%) = Standardowa intensywność dawki X 100
Hryniuk WM. Important Adv Oncol. 1988;121-142.
28,5-letni okres przeżycia (%)
Odsetek przeżycia wśród pacjentek, które
otrzymały > 85% zaplanowanej dawki
chemioterapii - 28,5 letni czas obserwacji
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
42%
40%
26%
>=85% dawki
<85% dawki
21%
całkowite przeżycie
przeżycie wolne od
nawrotów choroby
Bonadonna et al.,BMJ,doi:10.1136/bmj.38314.622095.8F
• Neutropenia i gorączka neutropeniczna – jedne z
najczęstszych efektów niepożądanych stosowanej
chemioterapii
• Neutropenia i gorączka neutropeniczna - zwiększenie
ryzyka ciężkich, zagrażających życiu zakażeń
• Neutropenia jest najczęstszą przyczyną
zmniejszeniem intensywności dawki stosowanej
chemioterapii, wpływając przez to na pogorszenie
odległych wyników leczenia przeciwnowotworowego
Crawford J, et al. Cancer 2004;100:228-237
Johnston EM and Crawford J. Semin Oncol 1998;25:552-561
Konsekwencje neutropenii
Neutropenia
Gorączka neutropeniczna
opóźnienie/redukcja
dawki chemioterapii2
powikłania
infekcyjne1
zmniejszona
skuteczność leczenia3
dożylne
stosowanie
antybiotyków
ryzyko
śmierci
hospitalizacje
1Kuderer
NM, et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 6049
RCF, et al. Br J Cancer 2003;89:2062-2068
3Bonadonna G, et al. N Engl J Med 1995;332:901-906
2Leonard
Neutropenia w przebiegu
chemioterapii
Łagodna
Umiarkowana
Ciężka
Bardzo ciężka
ANC* x 109/L:
<2,0
<1,5
Stopień 1
Stopień 2
<1,0
Stopień 3
<0,5
Stopień 4
*Absolute neutrophil count;
Common Toxicity Criteria for Adverse Effects Version 3.0 [electronic document]. Bethesda, Md: National Cancer Institute; 1999
Available at: http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html. Accessed January 4 2005
GORĄCZKA NEUTROPENICZNA
DEFINICJA
Temperatura w pojedynczym pomiarze >38,3st
C lub 38st C utrzymująca się przez ponad
godzinę z towarzyszącą liczbą neutrofilów
poniżej 0,5 G/l lub poniżej 1 G/l, jeśli
przewidywane jest dalsze obniżenie do wartości
niższej niż 0,5 G/l.
Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych (IDSA)
Gorączka neutropeniczna (GN)
jeden z objawów neutropenii
Częstość występowania
GN zależy od:
– rodzaju chemioterapii
– rodzaju choroby
nowotworowej4
– czasu trwania ciężkiej
neutropenii5
1ASCO
Recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors. J Clin Oncol. 1994;12:2471-2508
2Ozer H, et al. J Clin Oncol 2000;18:3558-3585
3ESMO recommendations for the application of hematopoietic growth factors (hGFs). http://www.esmo.org/reference/reference_guidelines.htm
4Boyle P, et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 9706
5Meza L et al. Proc Am Soc Oncol. 2002;
Częstość występowania neutropenii w stopniu
III/IV w zależności od rodzaju choroby
nowotworowej i zastosowanego leczenia
Rak piersi(1-5)
Rak jajnika(6-8)
SCLC(11-13)
NSCLC(9,10)
Chłoniaki(15,16)
Rak
jądra14
100
100
89
80
86
79
88
78
74,4
65 65,5
60
49
57
57
48
59
43
32
40
CHOP-21+Rutiximab
CHOP-21
PEB
Paclitaxel/Carboplatin
ICE-Vinkristine
ACE (FN)
Cispl/docetaksel
CE
Cisplatin
CMF
FEC
TAC
FAC
AT
0
Paclitaxel (IV N)
20
Topotecan (IV N)
Częstość występowania
III/IV neutropenii (%)
120
1, 2-Jassem et al.JCO Vol 19, No 6;2001: 1707-1715, 2-Wood et al. NEJM 1994;330:1253-1259, 3-Martin M, Pieńkowski T et al. NEJM 2005;352:230213, 4-Blomqvist C.et al. JCO 1993;11:467-473, 5-De Lena M.et al. Cancer 1975;35:1108-15, 6-Decker DG et al. Obstet Gynecol 1982;60:481-7, 7-Bokkel
Huinink W et al.JCO 1997;15:2183-93, 8-Mc Guire et al. NEJM 1996;334:1-6, 9-Klastersky et al. JCO 1989;7:1087-92, 10-Von Pavel J et al.
Semin.Oncol.1996;23(5 suppl 12):7-9,11-Crawford J et al. NEJM 1991;325:164-170, 12- Thatcher N et al. BJC;60:98-101,Smith IE et al.JCO 1990;8:899905, 13-Langer CJ et al. JCO 1995; 13:1860-70, 14-Williams et al. NEJM 1987;317:1433-38, 15-Fisher RI et al. NEJM 1993; 328:1002-1006, 16Mabthere data sheet Jully 2002
Częstość neutropenii1 w
stopniu 3/4 w codziennej
praktyce klinicznej
Chorzy z guzami litymi i nowotworami
hematologicznymi leczeni standardowymi dawkami
cytostatyków (n= 30 753)
18%
1 5 .5 %
16%
1 2 .5 %
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
Stopień 3 WHO
Stopień 4 WHO
(%) chorych
(%) chorych
1… Adelphi database: 1997-2002, n = 30753 chorych; Niemcy, Włochy, Hiszpania, Francja
Częstość występowania gorączki
neutropenicznej podczas
standardowej chemioterapii1
80 %
70 %
60 %
50 %
40 %
30 %
23%
20 %
10 %
0%
Breast
n=6935
NSCLC
n=3721
SCLC
n=1728
Ovarian
n=2467
NHL
n=4431
HD
n=1628
AML
n=1437
total
Gorączka neutropeniczna (FN): bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1.0 x 109/L i temperatura ciała > 38.3°C
1… Adelphi database: 1997-2002, n = 30753 patients; Germany, Italy, Spain, France
Śmiertelność w przebiegu
gorączki neutropenicznej
20%
18.0%
15%
10.9%
10.1%
10%
8.5%
5%
0%
guzy lite
chłoniaki
białaczki
całość
n = 41,779 chorzy hospitalizowani z FN; 1995-2000; PBSCT wykluczeni
Kuderer N, et al. Proc ASCO 2002;21: Abstract 998
Komplikacje neutropeniczne po
standardowych schematach
chemioterapii
1000 pacjentów otrzymujących
standardowe schematy chemioterapii
Ciężka neutropenia : ~ 30 %
Ciężka neutropenia
~ 300 pacjentów
Gorączka neutropeniczna: ~ 20%
Gorączka neutropeniczna
~ 200 pacjentów
redukcja dawki
opóźnienie cyklu
krótsze przeżycie
Śmiertelność: 8,5- 18%
Śmiertelność
~ 20 pacjentów
Profilaktyka neutropeniiczynniki stymulujące kolonie
granulocytarne
Stosowanie G-CSF w
profilaktyce neutropenii/GN
G-CSF powinien być stosowany w profilaktyce
w celu:
Utrzymania intensywności dawki w stosowanych
schematach chemioterapii
Zalecana w przypadku kiedy zmniejszenie
intensywności dawki wiąże się z gorszym
rokowaniem, np. u pacjentów otrzymujących
leczenie z intencją wyleczenia
lub istotnego przedłużenia życia
Aapro MS i wsp. Eur J Cancer 2006. W druku
Porównanie wytycznych
ASCO 2006 do ASCO 2000
ASCO 2006
ASCO 2000
ryzyko wystąpienia GN > 20%
ryzyko wystąpienia GN > 40%
Czynniki ryzyka
zależne od pacjenta
Lista szczegółowa
Lista ogólna
Znaczenie
intensywności dawki
chemioterapii
Leczenie wspomagające w
zależności od oceny ryzyka i celu
leczenia
Brak wsparcia dla użycia GCSF
Użycie G-CSF w
profilaktyce wtórnej
U pacjentów, u których redukcja
dawki może zmniejszyć
przeżycie wolne od choroby,
całkowite przeżycie lub
pogarszać zamierzony cel
leczenia
Rozważ redukcję dawki przed
zastosowaniem G-CSF
Rekomendowane
preparaty
G-CSF, GM-CSF i pegfilgrastim
Brak
Użycie G-CSF w
profilaktyce pierwotnej
U każdego pacjenta powinno się
dokonać oceny całkowitego ryzyka
gorączki neutropenicznej
• Konieczność zastosowania G-CSF
powinna być oceniana indywidualnie
przed każdym cyklem chemioterapii1
– Krok 1: Ocena ryzyka gorączki
neutropenicznej związanej
z wybranym schematem chemioterapii
1NCCN.
Dostępne na stronie: http://www.nccn.org. Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006
Przykłady schematów chemioterapii z
wysokim ryzykiem gorączki neutropenicznej
(> 20%)
• Rak pęcherza
– TC
– MVAC
• Nowotwory złośliwe jajnika
– Paclitaxel
– Docetaxel
• Nowotwory piersi
– AC→T
– AT
– TAC
• Niedrobnokomórkowy rak
płuca
– VIG
– DP
• Rak szyjki macicy
– TC
• Mięsaki
– MAID
– Doxorubicin
– Doxorubicin/ifosfamide
• Nowotwory głowy i szyi
– TIC
• Chłoniaki nieziarnicze
– VAPEC-B
– A(N)CVB
– DHAP
• Drobnokomórkowy rak
płuca
– CAE
– TopT
Ref. NCCN MGF Guidelines – v1 2005;
Ref. NCCN MGF Guidelines – v1 2005;
Przykłady cytostatyków z 10-20%
ryzykiem gorączki neutropenicznej.
• Gruczolakoraki
– GPT
• Nowotwory piersi
– Docetaxel
– AC
• Ziarnica złośliwa
– Stanford V
• Chłoniaki nieziarnicze
– FM
– R-CHOP
• Nowotwory złośliwe
jajnika
– Topotecan
• Niedrobnokomórkowy
rak płuc
– TC
• Rak drobnokomórkowy
płuc
– EP
Ref. NCCN MGF Guidelines – v1 2005;
U każdego pacjenta powinno się
dokonać oceny całkowitego ryzyka
wystąpienia gorączki neutropenicznej
• Konieczność zastosowania G-CSF
powinna być oceniana indywidualnie przed
każdym cyklem chemioterapii1
– Krok 1: Ocena ryzyka wystąpienia gorączki
neutropenicznej związanej z wybranym
schematem chemioterapii
– Krok 2: Oceń czynniki ryzyka ze strony
pacjenta, które mogą zwiększać ryzyko
wystąpienia gorączki neutropenicznej
1NCCN.
Dostępne na stronie: http://www.nccn.org. Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006
Krok 2: ocena czynników ryzyka
zależnych od pacjenta
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Wiek ≥ 65 lat1,2
Zły stan ogólny1,2
Zaawansowana choroba1,2
Ciężkie choroby współistniejące2
Cytopenia związana z zajęciem przez nowotwór
szpiku kostnego2
Płeć żeńska1
Stężenie hemoglobiny <12 g/dl1
Zły stan odżywienia1,2
Złożony schemat chemioterapii2
Wcześniejszy epizod gorączki neutropenicznej1,2
Obecność otwartych ran lub czynnego zakażenia2
1Aapro
MS i wsp. Eur J Cancer 2006. W druku; 2Smith TJ i wsp. J Clin Oncol 2006;24:3187–3205
U każdego pacjenta powinno się dokonać
oceny całkowitego ryzyka wystapienia
gorączki neutropenicznej
• Konieczność zastosowania G-CSF powinna być
oceniana indywidualnie przed każdym cyklem
chemioterapii1
– Krok 1: Ocena ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej
związanej z wybranym schematem chemioterapii
– Krok 2: Ocena czynników ryzyka zależnych od pacjenta, mogących
zwiększać ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej
– Krok 3: Określenie całkowitego ryzyka wystąpienia
gorączki neutropenicznej.
Profilaktyka G-CSF jest zalecana u pacjentów z
całkowitym ryzykiem wystąpienia gorączki
neutropenicznej ≥20%
1NCCN.
Dostępne na stronie: http://www.nccn.org. Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006
Etapy oceny ryzyka wystąpienia gorączki
neutropenicznej wg EORTC
Ocena ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej związanego z zaplanowaną chemioterapią
Ryzyko GN < 10 %
Ryzyko GN=10- 20 %
Ryzyko GN≥ 20 %
Etap 2
Ocena czynników zależnych od pacjenta
zwiększających ryzyko wystąpienia FN
Wysokie ryzyko: wiek > 65 lat
Zwiększone ryzyko: zaawansowana choroba,wcześniejszy
epizod GN, bez planowanej profilaktyki G-CSF
Inne czynniki: zły stan ogólny i zły stan odżywienia
Całkowite ryzyko FN≥ 20 %
Zalecana profilaktyka G-CSF
Etap 3
Ocena całkowitego
ryzyka wystąpienia FN
Całkowite ryzyko FN < 20 %
Brak konieczności użycia G-CSF
Preparaty rekomendowane w
profilaktyce gorączki neutropenicznej
wg wytycznych z 2006r
• Filgrastim
– dawka dzienna= 5 mcg/kg m.c.
– początek podawania: 1-3 dni po zastosowanej
chemioterapii,
– długość stosowania: do uzyskania ANC = 2 - 3 x
109/l
• Pegfilgrastim
– Jedna dawka na cykl chemioterapii= 6 mg
– Początek podawania: 24 h po zastosowanej
chemioterapii,
• Lenograstim*
*- zalecany przez EORTC
• Sargramostim**
**- zalecany przez ASCO
Częstość występowania
neutropenii zależnie od czasu
rozpoczęcia terapii G-CSF
75%
goraczki neutropenicznej (%)
Częstość wystąpienia
80
66%
60
40
20
33%
16%
0
24 h
48 h
96 h
Grupa
kontrolna
Godziny po zakończeniu chemioterapii
72 cykle chemioterapii,
38 pacjentów. Cel
badania: określenie
najbardziej korzystnego
czasu podania G-CSF po
chemioterapii
zawierającej
cyklofosfamid na
podstawie oceny:
częstości występowania i
czasu trwania leukopenii,
częstości występowania
GN, konieczności
podania antybiotyków,
czasu podania i
zależności pomiędzy
efektemi poniesionymi
kosztami
1.Koumakis G.et al., Oncology 1999;56:28-35
Czy pacjenci otrzymują Neupogen® odpowiednio długo?
Neupogen® w znaczący sposób przyspiesza dojrzewanie i uwalnianie
neutrofilów do krwi obwodowej 8,9
8. Crawford J., Curr Hematol Rep, 1 (2) 2002: pp 95-102; 9. Lord B.I i wsp., PNAS, 1989, Vol. 86, No 23: 9499-9503.
Filgrastym odpowiednio długo
stosowany znacząco skraca czas
trwania neutropenii
Początek podawania filgrastymu lub placebo
Neupogen® (n = 101)
100.0
Placebo (n = 110)
7 dni
Log ANC
( 10-9/L)
10.0
Uwolnienie
puli brzeżnej
1.0
0.5
0.1
Neupogen® 5 mg/kg/d
0.01
0
4
8
12
16
20
24
Dzień leczenia
Ciężka neutropenia skrócona:
z 6 do 3 dni w cyklu 1,
Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325:164-170. oraz z 6 do 1 dnia we wszystkich (6) cyklach
Odpowiedni czas stosowania Neupogenu® (filgrastym)
skutkuje zmniejszoną częstością występowania
gorączki neutropenicznej.
• Częstość występowania gorączki neutropenicznej przy podawaniu
Neupogenu® przez 5 dni wynosi 12%
• Zastosowanie Neupogenu® przez 10 dni zmniejsza ryzyko
występowania gorączki neutropenicznej do 5%.
14
12
G-CSF < 7 dni
(średnio 4,7 dnia)
10
8
G-CSF  7 dni
(średnio 10,1 dni)
6
4
2
0
Średnia użycia
Neupogenu® (dni)
GN częstość(%)
Scott SD, et al. Suppl J Man Care Pharm. 2003;9(2):15-21.
®
Neulasta
Proces „pegylacji” powoduje zwiększenie
wielkości cząsteczki, a w konsekwencji:
- zmniejszenie klirensu nerkowego
- wydłużenie czasu działania
- zwiększenie aktywności biologicznej
– T1/2 Neulasta® = 42 godziny
– T1/2 Neupogen® = 3,5 godziny
.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Neupogen, Charakterystyka Produktu Leczniczego Neulasta
Pegfilgrastimzarejestrowane wskazanie
• Skrócenie czasu trwania neutropenii
• Zmniejszenie częstości występowania
neutropenii z gorączką u pacjentów
poddawanych chemioterapii
cytotoksycznej z powodu choroby
nowotworowej
• z wyjątkiem : przewlekłej białaczki
szpikowej i zespołów
mielodysplastycznych)
Jedno podanie leku pegfilgrastim tak samo skutecznie
wyrównuje poziom neutrofili jak codzienne wstrzyknięcia
filgrastimu
Średnia całkowita liczba neutrofili (ANC) po podaniu filgrastimu lub jego pegylowanej
postaci
1000.00
Filgrastim, 5 µg/kg/dzień (n = 75)
Pegfilgrastim 6 mg (n = 77)
ANC (x 109/L)
100.00
10.00
1.00
0.10
Chemio- Lek
terapia badany
0.01
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Pegfilgrastim
Dzień cyklu
Filgrastim
Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35.
Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727–731
®
Neulasta w profilaktyce
gorączki neutropenicznej
Częstość występowania FN (%)
• o 42 % w porównaniu z codziennymi wstrzyknięciami filgrastimu
• o 71 % w porównaniu z grupą placebo
40
38†
30
50
71
20
11*
19*
42
10
0
Pegfilgrastim
FN = gorączka neutropeniczna
Filgrastim
Bez G-CSF
*Siena S, et al. Oncol Rep. 2003;10:715-724;
J, et al. Ann Oncol. 1999;10:553-560.
†Misset
Pegfilgrastim- wyniki złożonej
analizy
• W porównaniu z filgrastimem, dawka na cykl
pegfilgrastimu pozwoliła :
– Znacząco zmniejszyć ryzyko wystąpienia gorączki
neutropenicznej (P <0.05)
– Zmniejszyć częstość wystąpienia gorączki
neutropenicznej o 42% (P <0.05)
– Zmniejszyć ryzyko hospitalizacji i zużycia dożylnych
antybiotyków
Siena S, et al. Oncol Rep. 2003;10:715-724.
Pegfilgrastim
• Zysk w porównaniu z filgrastimem:
– Podawany raz na cykl – mniej wizyt u lekarza,
mniej iniekcji
– Zmniejsza częstość incydentów gorączki
neutropenicznej, hospitalizacji i dożylnego
podawania antybiotyków
– Profil bezpieczeństwa i skuteczności
porównywalny z filgrastimem oraz podobny
koszt
Korzyści z zastosowania
G-CSF
• Neutropenia ogranicza standardowe stosowanie
chemioterapii i zwiększa ryzyko wystąpienia
zagrażających życiu infekcji.
• Redukcja intensywności dawki zmniejsza efektywność
leczenia
• Optymalna terapia G-CSF zmniejsza częstość
występowania infekcji i minimalizuje ryzyko opóźnienia i
redukcji dawki chemioterapii
• Stosowanie filgrastrimu przez 10-11 dni skuteczniejsze w
stosunku do terapii 5-7 dniowej
• Wyższa skuteczność pegfilgastimu od filgrastimu!
*Kloess M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. Abstract
** Scott SD, et al. Suppl J Man Care Pharm. 2003;9(2):15-21