Transcript Diabetes Mellitus y Nefropatìa diabètica

Nefropatía diabética.
Nuevos criterios sobre
Diabetes Mellitus y Nefropatia
diabética
Dra. Oralia E. Comptis Vàzquez.
MAE en Nefrologìa.
HCG.
Nuevos criterios sobre Diabetes
Mellitus y Nefropatìa diabètica

Patogenia y Fisiopatogenia de la
Nefropatía Diabética.

Nuevas estrategias de tratamiento.
Nuevos criterios sobre Diabetes
Mellitus y Nefropatìa diabètica

Es la causa más frecuente de IRC en
adultos.

En EEUU más del 40% de los ptes en IRC
son diabéticos y más del 80% DM2 con un
costo anual de $9 billones.

La mortalidad es muy alta, con mayor
riesgo cardiovascular.
Nuevos criterios sobre Diabetes
Mellitus y Nefropatìa diabètica

La primera manifestación de daño renal es
la proteinuria y a su vez produce más
daño renal, un cuidadoso control de la
glicemia y de la HTA con tx hipotensor,
alarga el momento de que aparezca la
proteinuria.
Epidemiología.
Epidemiología.

0.5% de la población de EEUU y Europa Central tienen
DM1.
La prevalencia es > en los países del norte escandinavos
y < en el sur de Europa y Japón. Desarrollan nefropatía
diabética del 25 al 35% de estos ptes a los 20 años de
aparecer la diabetes.

La Tipo 2 tienen una prevalencia 9 veces >.

Un estudio de DM2 en el este de Europa y en indios
Pima de Arizona, muestran una progresión de la
nefropatía parecida a la DM1.

Epidemiología.

La IRC terminal es más frecuente en ptes
de la raza negra.

El control de la glicemia, la HTA y factores
genéticos son importantes factores
determinantes en la aparición de la
nefropatía.
Curso natural de la nefropatía
diabética.
Curso natural de la nefropatía
diabética.

1.
La progresión se divide en 5 estadíos:
Estadío I:
Presente en el diagnóstico, hipertrofia renal e
hiperfunción, en este estadío no hay un acuerdo
de si ya hay riesgo o no de nefropatía diabética,
los resultados en algunos estudios sugieren
hiperfiltración glomerular.
Los factores genéticos asociados a una
predisposición o protección a la aparición de la
nefropatía, serán en el futuro indentificados en
este período.
Curso natural de la nefropatía
diabética. Estadìo II.
Es definido por la presencia de daño renal
detectable en pte con excreción normal de
albúmina y sin HTA.
 El monitoreo de la PA las 24h, indicarían
alteración nocturna de la PA y sería un
indicador temprano de nefropatía que
precede a la microalbuminuria.

Curso natural de la nefropatía
diabética. Estadìo III:

La microalbuminuria define a este estadío,
típicamente aparece ≈ a los 5 años después de la
diabetes, pero puede presentarse antes,
principalmente en la adolescencia y en ptes con
pobre control de la glicemia e HTA.

Comparado con pte con normoalbuminuria tiene
un riesgo 300 a 400%> de progresión de la
proteinuria e IRC terminal.

Estudios sostienen que 20 a 45% de DM1 con
microalbuminuria progresan a proteinuria después
de 10 a; 20 a 25% regresan a normoalbuminuria
y el resto mantiene microalbuminuria.
Curso natural de la nefropatía
diabética. Estadìo III:

En este estadío el daño renal es más severo y
tienden a estar hipertensos, se incrementa los
niveles de colesterol, triglicéridos, fibrinógeno y
factor de Von Willebrand y la proteinuria es
detectada en muchos ptes.

Hay retinopatía, amputación de MIIs,
enfermedad coronaria e infarto.

El FG es usualmente normal o ya viene
declinando.
Curso natural de la nefropatía
diabética.

Estadío IV: ocurre entre los 10 y 20 años y es
caracterizado por proteinuria, HTA en el 75% de
los casos, disminución del FG, dislipidemia,
retinopatía y nefropatía, asì como riesgo de
lesión isquémica cardiovascular, incluso
asintomática. Sin tx el FG disminuye
1.2ml/min/mes en ptes con proteinuria y DM1.

Estadío V: ocurre entre 5 y 15 años después que
aparece la proteinuria. IRC terminal.
Curso natural de la nefropatía
diabética.

En DM2, la microalbuminuria puede reflejar
disfunción endotelial generalizada, además del
grado de daño renal por si mismo y pueden
tener proteinuria al momento del diagnóstico,
por lo que no se debe demorar el diagnóstico.

En este tipo de ptes el Fg declina de forma
variable y en ptes con Fg bajo, generalmente
tienen un mal control metabólico, a veces la
diabetes se diagnostica unos 5 a 10 años
después de su aparición.
Categorías de la excreción de
albúmina.
Categorías de la excreción de
albúmina.
Categoría
Tiempo
24h
colección
colección
(μg/min)
mg/24h
-------------------------------------------------------------Normoalbuminuria
<20
<30
Microalbuminuria
20 – 200
30 – 300
Macroalbuminuria
>200
>300
Patogenia.
Patogenia.

La nefropatía diabética es secundaria a un largo
tiempo de alteraciones metabólicas encontradas
en la diabetes, expresada por glucosa elevada.

Estudios realizados demuestran que el control
de la glicemia reduce el riesgo de desarrollar
nefropatía.

Finalmente la regresión del daño glomerular ha
sido demostrado en riñones nativos de DM1 en
ptes con largos períodos de control de la
glicemia con trasplante de páncreas.
Patogenia.

Mecanismos hemodinámicos se encuentran
envueltos en la patogenia de la nefropatía
diabética.

La hiperfiltración glomerular produce
acumulación de la matriz extracelular (ECM) por
mecanismos que incrementan la expresión del
factor transformador de crecimiento β (TGF- β),
mecanismo estrechamente ligado a las células
mesangiales.
Patogenia.

La hiperfiltración además incrementa la actividad
del sistema renina angiotensina y el sistema de
la protein-kinasa C (PKC), sin embargo ptes con
otras causas de hiperfiltración como nefrectomía
unilateral no desarrollan lesión de la nefropatía
diabética.

La hiperfiltración sola no explica la génesis de la
lesión temprana de la nefropatía diabética.
Patogenia.

Observaciones clínicas sugieren que los factores
hemodinámicos parecen ser muy importantes en
la progresión del daño renal, esto se ha podido
demostrar en ptes DM1 sin microalbuminuria
con disminución del FG, con severas lesiones
glomerulares.

La HTA también implica riesgo de progresión.
Patogenia.
La predisposición genética a progresión o
protección parece ser muy importante
para determinar progresión de la
nefropatía tanto en la Tipo 1 como en la
Tipo 2.
 En la patogenia de la nefropatía diabética
hay factores que desarrollan la
ateroesclerosis.

Genética y nefropatía.
Genética y nefropatía.

Múltiples genes están relacionados.

Polimorfismo con genes relacionados con el
sistema renina angiotensina aldosterona.

El polimorfismo en los genes que codifican la
enzima convertidora de angiotensina (ACE),
consiste en la inserción o deleción de la
secuencia de la 287- par de bases, asociada con
la nefropatía.
Genética y nefropatía:

Resultados positivos se han encontrado por
polimorfismo de otros genes relacionados con factores
hemodinámicos con angiotensinógeno y genes de los
receptores tipo 1 de angiotensina.

Polimorfismo en genes relacionados con la resistencia a
la insulina a través del polimorfismo del gen 1 del ectonucleotido pyrofosfato/phosphodiesterasa conocido
como PC-1, peroxisoma proliferador-activador de los
receptores Ƴ2, transportadores- 1 de glucosa y
Apolipoproteina-E se asocia con riesgo de nefropatía
diabética.
Genética y nefropatía:

La presencia del transportador Q del polimorfismo
K121Q en el gen de ectonucleótido
pyrophosfatasa/phosphodiesterasa-1 se ve más
entre los ptes con proteinuria e IRC terminal.

La variante ectonucleótido
pyrophosphatasa/phosphodiesterasa-1 Q121 y el
genotipo ACE DD, se relaciona con ↓FG en ptes
DM1 con microalbuminuria y proteinuria.
Genética y nefropatía:

El alelo Ala es más frecuente en DM2 con
normoalbuminuria, lo que sugiere que su
presencia es protector.

Polimorfismo en los genes transportador-1,
apolipoproteina E y lipoproteinlipasa
Hind/III, se asocia con riesgo de nefropatía.
Inflamación y nefropatía.
Inflamacion y nefropatía.

Se está incrementando el interés en la
infiltración por monocitos/macrófagos en la
nefropatía diabética.

El promotor del receptor de quimokina 5 (59029
A-positivo) genotipo (G/A o A/A) y las molécula1 de adhesión endotelial P213 genotipo se ha
asociado con incremento de riesgo de nefropatía
diabética en ptes japoneses.
Patofisiología.
Patofisiología.

El daño de la nefropatía diabética aparece x
acumulación de la matriz extracelular (ECM).

Ocurre en la MBG y MBT, es la principal causa
de expansión mesangial, y contribuye
posteriormente a la expansión del intersticio en
esta enfermedad.

La acumulación de ECM es secundario a un
disbalance entre la síntesis y degradación de
sus componentes.
Patofisiología.

Varios mecanismos tratan de explicar por qué el ↑ de los
niveles de glucosa en sangre contribuyen a la
acumulación de ECM.
↑ del TGF-β se puede asociar con ↑ en la producción de
moléculas de ECM, rompiendo la regulación de la síntesis
de ECM destruye la producción de enzimas que
degradan ECM y estimulando los inhibidores de esa
enzima.
2. La Angiotensina II estimula la síntesis de ECM a través
de la actividad del TGF-β.
3. ↑ glucosa activa directamente la PKC, estimulando la
producción de ECM a través del monophosfato cíclico de
adenosina.
1.
Patofisiología.
4. La acumulación de los productos de la glicosilación
(generado por reacciones no enzimáticas para reducir la
glucosa, con grupos aminos libres, lípidos o ácidos
nucleicos), contribuyen a la complicación de la diabetes.
El ↑ de los productos avanzados de la glicosolación (AGE),
pueden estimular la síntesis de varios factores de
crecimiento incluido factor de crecimiento 1 parecido a la
insulina y TGF-β.
La unión de los AGE con sus receptores en la superficie de la
célula, induce a un ↑ del estrés oxidativo, in vitro,
caracterizado por ↑ del factor nuclear kB. Estos AGE pueden
influenciar en la dinámica de la ECM y producir cambios en
sus moléculas que la hacen menos degradables.
Patofisiología.

En diabéticos los productos oxidativos y no oxidativos de
proteinas de la glicosilación o lípidos, pueden acumularse
en la pared de los vasos sanguíneos, induciendo a
citoquinas y factores de crecimiento a producir daño
vascular.

La glicosilación es un proceso no enzima dependiente en
la duración y magnitud de la glicemia, lo que no explica
por qué sólo cerca de la mitad de los ptes con pobre
control de la glicemia, desarrollan nefropatía.

Hipotéticamente, variaciones genéticas en la respuesta
celular a lo AGEs, pueden explicar esta variación de
riesgo.
Patofisiología.

La Aldosa reductasa, enzima que cataliza la
reducción de glucosa a sorbitol, es asociada a
daño vascular en el diabético, ↑ su acción induce
a la acumulación de sorbitol, fomentando la
conversión de fructosa por la enzima sorbitol
deshidrogenasa usando NAD+ y su sustrato.

La relación entre NAD+ /NADH disminuye, y la
conversión de glyceraldehido 3-phosfato en 1,3
biphosfoglicerato es bloqueada, llevando más
sustrato (glyceraldehido 3-phosfato) por la
síntesis de α-glycerol phosphato al precursor de
dyacylglicerol.
Patofisiología.

El diacylglicerol es un activador de la PKC
que puede regular la síntesis y destrucción
de ECM, además ↑ la actividad de la
aldolasa reductasa consumiendo NADPH
conduciendo a una ↓ o depletar glutation.

El glutation es una coenzima antioxidante
usada por la glutation peroxidasa, para
reducir los peroxidos o superoxidos
flexibilizando la oxidación del glutation.
Patofisiología.

El glycerol puede desintoxicar de
compuestos carbonylo.

El estrés oxidativo en diabéticos se
relaciona con nefropatía diabética.
Patofisiología.

Los fibroblastos de piel de los DM1 con
nefropatía no muestran incremento de su
actividad, ni la expresión del RNA mensajero
(mRNA) como enzima catalizadora antioxidante,
ni la glutation peroxidasa cuando se exponen a ↑
de glucosa in vitro.

En DM1 se sugiere un ↑ del estrés oxidativo
debido a la ↓ de la respuesta de las enzimas
antioxidantes en hiperglicemia.
Patofisiología.

Estudios recientes sugieren que el glutation contenido en
el eritrocito se correlaciona con la actividad de la bomba
Na+_H+ asociado el estrés oxidativo con el sistema
transportador del ion (riesgo de nefropatía).

También se asocia alteraciones de la producción y acción
del (NO) con el estrés oxidatico, produciendo disfunción
endoteliial.

El NO derivado del endotelio es un potente
vasodilatador, con propiedades antihemorrágicas,
incluida ↓ de la adhesión plaquetaria y leucocitaria al
endotelio, e inhibición de la migración de fibras
musculares.
Patofisiología.

La exposición de ↑ concentraciones de glucosa ↑
la expresión del gen de la sintetasa del NO
endotelial, con un ↑ concomitante de producción
de superoxido.

Los superoxido inactivados reaccionan con el NO
para formar peroxinitrito, un potente oxidante,
que produce disfunción endotelial.
Patofisiología.

La normalización de vasodilatación mediada por
NO en condiciones de hiperglicemia,
condicionada por la superoxido dismutasa, barre
con la transformación del anión superoxido en
peroxido de hidrógeno.

Infiltración glomerular de células mononucleares
se asocia con la nefropatía diabética.
Patofisiología.

La proteina 1 que produce quimioatracción
monocitaria (MCP-1), recluta monocitos y
linfocitos al glomérulo.

En la hiperglicemia ↑la expresión del
mRNA de las células mesangiales MCP-1,
rompiendo la regulación de los receptores
de MPC-1 para la expresión de los mRNA.
Patofisiología.

El nivel ↑ en plasma y orina de de MPC-1 y
productors fluorescentes de la peroxidación
lipídica y malondialdehidos contenido en grandes
cantidades en ptes con micro y
macroalbuminemia, es > que el los DM1 y DM2
con normoalbuminuria.

El ↑ de los niveles plasmáticos de moléculas 1 de
adhesión intracelular, mediador del
reclutamiento de leucocitos intraglomerular
elevado en los ptes con microalbuminuria y
macroalbuminuria con DM2, que en los
normoalbuminúricos en control de su diabetes.
Patofisiología.

La resistencia a la insulina, asociado a con
obesidad, HTA y dislipidemia, pueden aumentar
el riesgo de nefropatía.

La sensibilidad a la insulina es un fuerte
predictor de nefropatía en DM1 y el polimorfismo
de los genes relacionados con la resistencia a la
insulina, se asocia con nefropatía en DM1 y DM2.

Otros mecanismos, posiblemente asociado con
nefropatía diabética incluye anormalidades del
endotelio y prostaglandinas con ↓ de
glucosaminoglucanos contenidos en la MBG.
Patofisiología.

Varias hipótesis sugieren que el cruce recubierto
de Polyolm produce oxidantes o la hiperglicemia
induce a la formación de especies oxidantes,
además de otras anormalidades bioquímicas.

Este mecanismo puede verse influenciado por
determinantes genéticas y la susceptibilidad o
resistencia al daño que produce la hiperglicemia.
Tratamiento de la nefropatía
diabética.
Tratamiento de la nefropatía
diabética.
Se basa en el estado clínico del pte, se
discute en las siguientes categorías:
1. Prevención.
2. Nefropatía incipiente.
3. IRC terminal. Opción de reemplazo.

Tratamiento de la nefropatía
diabética. Prevenciòn.

Control de la glucosa, con múltiples dosis de
insulina, mantener HB glicosilada < 7%.

Uso de medicamentos bloquean el sistema
renina-angiotensina como ACE o inhibidores de
los receptores de angiotensina 2, incluso los dos
juntos potencializan su acción.

Modificaciones del estilo de vida: dieta,
ejercicios, dejar de fumar.

Control de los lípidos.
Tratamiento de la nefropatía
diabética.
Nefropatía incipiente:
1. Control de la glicemia.
2. Control de la HTA.
3. Control de la dislipidemia.
4. Restricción de proteinas en la dieta.
5. Otros.

Tratamiento de la nefropatía
diabética.
Tx de la IRC terminal:
1. DP.
2. Hemodiálisis.
3. Trasplante renal.

Nuevas estrategias de tx.
Nuevas estrategias de tx.

Un mejor conocimiento del proceso que
envuelve a la nefropatía diabética, nos ha
ayudado a desarrollar nuevas estrategias
de tx para la prevención, detener o
revertir el daño renal.

Inhibidores de AGE, inhibidores de la
PKC, de la ruptura de las uniones de las
células e inhibidores del estrés oxidativo.
Nuevas estrategias de tx.

Inhibidores de la formación de productos
de la glicosilaciòn, reducen la excreción de
albúmina, glicocilación de la albúmina,
previenen la ↓ del FG, reducen la
acumulación de la matríz mesangial y
normalizan la expresión del mRNA del
colágeno α1 (IV), en ratones.
Nuevas estrategias de tx.

Recientemente el Pimagedine, un inhibidor de AGE de
segunda generación, en un estudio randomizado ha
demostrado que reduce la excreción de proteina y la ↓
del FG en DM1 con proteinuria en relación con placebo.

Los medicamentos que rompen el enlace ALT-711
reducen la excreción de albúmina, la PA y la lesión renal
en estudios experimentales.

Inhibidores de la PKCβ normalizan el FG, ↓ la excreción
de albúmina y aminoran el daño glomerular en roedores
diabéticos.
Nuevas estrategias de tx.

Altas dosis de tiamina y befontiamina retarda el
desarrollo de la microalbuminuria en nefropatías
experimentales. Esto asociado a la ↓ de PKC y
glicocilación y del estrés oxidativo.

Sulodexine, medicamento que permite mejorar
la carga de la pared capilar, se asocia con
reducción de la microalbuminuria.
LESIONES GLOMERULARES EN
DM2
Muchas gracias.