Transcript (ATE): concepto Silvia Fénix Enlace

Clara Martorell
Servicio de Farmacia
22/05/2014
Definición
Regulación
Evaluación
Definición
¿Qué es un medicamento
biotecnológico?
Medicamento cuyo principio activo se produce por
material de origen biológico (microorganismos, tejidos u
órganos, células o fluidos de origen animal o vegetal).
Los medicamentos biológicos pueden ser:
- Proteínas obtenidas por biotecnología
- Productos inmunológicos como vacunas y alérgenos
- Productos derivados de la sangre o plasma y alternativas
recombinantes
- Productos obtenidos de terapias génicas y celulares
Definición
Características medicamento
biotecnológico
Síntesis
química
Biotecnología
Tamaño
molécula
Pequeñas
Grandes
(tridimensionales)
Estructura
Simple
Proteínas
(glicosiladas)
Métodos
caracterización
Análisis
químicos
Ensayos clínicos
Pérdida de
patente
Genéricos
Biosimilares
Definición
Definición
Bioequivalencia
Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:
•la misma cantidad de principio activo
•la misma forma de dosificación
•la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en
idénticas condiciones
los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales
¿Qué es biosimilar?
Biosimilar or Biosimilarity means:
That the biological product is highly similar to the
reference product notwithstanding minor differences in
clinically inactive components
and
 There are no clinically meaningful differences between
the biological product and the reference product in terms
of the safety, purity, and potency of the product.

Biosimilar Guidance Webinar FDA
Definición
¿Qué es biosimilar?
Definición
Definición
Biosimilar Definition by EMA:
A biological medicine that is developed to be similar to an
existing biological medicine (the ‘reference medicine’).
When approved, a biosimilar’s variability and any
differences between it and its reference medicine will
have been shown not to affect safety or effectiveness.
Definición
Product
Type
2016 Rev.
(USD bn)
1. HUMIRA
Biologic
10.0
6.7
2. AVASTIN
Biologic
7.7
6.2
3. RITUXAN
Biologic
7.6
6.1
4. ENBREL
Biologic
7.1
7.3
5. CRESTOR
Small molecule
7.5
6.0
6. SERETIDE/ADVAIR Respiratory / device
6.7
7.9
7. REMICADE
Biologic
6.2
6.5
8. HERCEPTIN
Biologic
6.3
5.2
9. REVLIMID
Small molecule
6.1
2.5
10. LANTUS
Biologic
5.3
4.7
1
Source: Evaluate Pharma, Sandoz analysis
2010 Rev.
(USD bn)
Definición
Pharmaceuticals 2012, 5, 1393-1408
Definición
Regulación
Regulación
“Ejercicio de comparabilidad” para
establecer la similitud entre el
biosimilar y el producto de referencia.
Regulación
Ejercicio de comparabilidad
Regulación
Regulación
Regulación
Desarrollo de biosimilares
Regulación
Regulación
Calidad:
Caracterización físico química
Actividad biológica
Pureza
Eficacia
Estudios no clínicos in vitro e in vivo
Estudios toxicológicos repetición dosis
Eficacia clínica:
Farmacocinéticos
Ensayos clínicos 2-3 brazos
Seguridad
Perfil efectos adversos
Inmunogenicidad
Plan farmacovigilancia postcomercialización
Regulación
European Biosimilar Guidelines
Defines
principles
Overarching Guideline (CHMP/437/04).
“Guideline on Similar Biological Medicinal Products”
Biotechnology – derived proteins
Quality
General
Guidelines
Regulación
CHMP/40348/05
Non-clinical
+
Clinical
Issues
Quality/Safety
Efficacy
CHMP/49348/05
Product class
Specific data
requirements
Insulin
Nonclinical
Clinical
FSH
Somat
r. Non-
G-CSF
Epo
IFN
clinical
Nonclinical
Nonclinical
Nonclinical
Clinical
Clinical
Clinical
Clinical
LMM
H
Non-
mAbs
*
clinical
Nonclinical
Clinical
Clinical
INF β
Nonclinical
Nonclinical
Clinical
Clinical
Adaptado de McCamish M and Woollett G. Worldwide experience with biosimilar developement. mABs 3:2, 209-217
March/April 2011.
Evaluación
 Estudios de equivalencia terapéutica entre dos
medicamentos
 Comparador es el medicamento de referencia
 El margen delta aprobado
 La variable reconocida
Evaluación
 Estudios de equivalencia terapéutica entre dos
medicamentos
 Comparador es ¿Habría
el medicamento
dudas dede referencia
equivalencia?
 El margen delta aprobado
 La variable reconocida
Evaluación
Evaluación
Si todavía hay controversia
con los genéricos….
Evaluación
Controversias biosimilares
 Baja calidad
 Moléculas no idénticas
 Seguridad (inmunogenicidad)
 Seguimiento post comercialización
 Eficacia
 Indicaciones clínicas
 Equivalencia e Intercambio terapéutico
Weise et al. What clinicians should know. Blood 2012;120:5111-17.
Evaluación
Calidad
 Proceso

de fabricación
Mismos requerimientos que para cualquier producto
biológico
Evaluación
 Descripción
detallada del proceso
-
 Amplia

comparación vs original
Asegura producto de elevada calidad
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Isoelectric focusing gels
Non-comparable “copy biologic” ≠ biosimilar
Approved biosimilar in EU
NOT similar to Reference E
Evaluación
NO difference to originator
-
Sample E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E Sample 1
2
3
4
Schellekens H et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2004;3:43–7
Brockmeyer C & Seidl A et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2009;15:34–40
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Moléculas diferentes

Incertidumbres injustificadas ya que ocurre lo
mismo con biológicos originales

2 lotes nunca son idénticos  controles suficientes
para que las diferencias no afecten
 Diferencias
aceptadas pero deben ser
explicadas y justificadas

Caracterización fisico-química y funcional
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Seguridad

Experiencia insuficiente en el momento de la
aprobación
Evaluación
 Inmunogenicidad
 Paciente
 Enfermedad
 Producto
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
McCamish1 and Gillian Woollett. mAbs 3:2, 209-217; March/April 2011; BioscienceWorldwide
experience with biosimilar developmentMark
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
Modification of Eprex
formulation outside USA
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
No es biosimilar, es
una copia de un
producto
biotecnológico
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Seguimiento
post-comercialización
 Plan
de farmacovigilancia post-autorización
EPAR Nivestim
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
 Plan
de farmacovigilancia post-autorización
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
 Plan
de farmacovigilancia post-autorización
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Eficacia
0 ʺIf dose comparative and highly sensitive PD studies
cannot be performed convincingly showing
comparability in a clinically relevant manner, similar
clinical efficacy between the similar and the reference
product should be demonstrated in adequately
powered, randomised, parallel group comparative
clinical trial(s), preferably double-blinded and
normally equivalence trialsʺ
0 ʺNormallyʺ equivalence trials: Acknowledges debates as
regards acceptance of non-inferiority
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia

Elección de la variable del estudio
 Objetivo
no es demostrar eficacia de la molécula sino
similitud con el original
 Se pueden aceptar variables subrogadas


Recuento de neutrófilos para G-CSF
Nº de oocitos para FSH
 Definición
del límite de equivalencia o no
inferioridad
 Igual
que en muchos de los estudios que se realizan
actualmente con moléculas originales
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Indicaciones

Se estudia en la indicación más sensible
 Datos
 No
sólidos de eficacia en esta indicación
se realiza extrapolación de todas las
indicaciones de forma generalizada
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia

Condiciones para solicitar todas las indicaciones
aprobadas para el original:

Similitud del producto demostrada de forma convincente

Sólo se podrían extrapolar para indicaciones con igual
mecanismo de acción. Si hay dudas se necesitarían datos
en esa indicación

Seguridad ampliamente
inmunogenicidad

conocida
y
estudios
de
Paciente de alto riesgo  bajo riesgo
 Ej. EPO en paciente renal sometido a hemodiálisis  mayor
riesgo de inmunogenicidad
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Equivalencia e Intercambiabilidad
 Los
biosimilares desarrollados bajo los
requisitos de la EMA se pueden considerar
alternativas terapéuticas:

Estudios clínicos de no inferioridad con el
comparador adecuado  máximo nivel de
evidencia
 Biosimilares
como ejemplo de alternativas
terapéuticas equivalentes:


Fármacos que pueden ser usados indistintamente
en una población determinada
Selección en base a coste

Precio biosimilar hasta 20% menos que original
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
• FDA contempla la designación de intercambiable entre
biosimilares
• El farmacéutico puede cambiarlos sin prescripción médica
específica
• Mayor introducción mercado, mejor acceso y ahorro económico
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Evaluación
-
Baja calidad
Moléculas
diferentes
Seguridad
Seguimiento
Eficacia
Indicaciones
Equivalencia
Experiencia Filgrastim en HUSE
600000
500000
400000
300000
PEGFIL
200000
FIL
100000
0
80.000
2009
2010
70.000
60.000
50.000
40.000
30.000
20.000
10.000
Filgrastim
FILGRASTIM+PEGFILGRASTIM
di
c
ag
o
se
p
oc
t
no
v
ju
l
m
ar
ab
r
m
ay
ju
n
di
c
en
e
fe
b
ag
o
se
p
oc
t
no
v
ju
l
m
ar
ab
r
m
ay
ju
n
en
e
fe
b
0
Pegfilgrastim
2009
2010
Diferencia
493.859 €
271.557 €
-222.301 €
INCIDENCIA DE NEUTROPENIA FEBRIL CON FILGRASTIM Y
PEGFILGRASTIM EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA EN
TRATAMIENTO ADYUVANTE CON DOCETAXEL, ADRIAMICINA
Y CICLOFOSFAMIDA
Martorell Puigserver C., García Álvarez A., Delgado Sánchez O., Alarcón Company J.,
Periáñez Parraga L., Terrasa Pons J.
36 pacientes (1 hombre) Ca mama, 51 años.
8,6% NF (serie histórica Pegfilgrastim 6,7%; p: 0.31)
Coste profilaxis NF Pegfilgrastim: 3.852€
Coste profilaxis NF Filgrastim biosimilar: 959€ (25%)
Ahorro: 2.892€/paciente
Ahorro estimado anual: 69.413 euros
Conclusiones
0 Criterios de regulación que permiten garantizar la
calidad, eficacia y seguridad de los biosimilares.
 Guías compartidas entre UE, USA, Canadá
 No todo es biosimilar
0 Características de registro específicas que es
necesario conocer.
 Endpoints de los estudios
 Indicaciones
0 Biosimilares como ATE pueden ayudar a contribuir
al acceso de todos los pacientes a tratamientos
biológicos.
 Reducción de costes de adquisición (hasta 20%)
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