Chimioterapie antivirala

INTERFERON

CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ

• efect antiviral, • acţionând în diverse etape ale multiplicärii virale. • nu respecta principiul toxicitaţii selective.

– Acţioneazä asupra structurilor virale dar şi asupra celulei gazda, => numär mic de chimioterapice antivirale.

Principii de terapie antivirala

• I. Atasarea poate fi inhibata in 2 moduri: • • • a) agent care mimeaza V.A.P (viral attachment point = structura de atasare virala) => se leaga de receptorul celular: Anticorpi anti-receptor Liganzi naturali ai receptorului, – Ex.factor de crestere epidermic/Vaccinia virus Liganzi sintetici, – Ex. Peptide sintetizate complementar structurii VAP

Principii de terapie antivirala

b) Agenti care mimeaza receptorul => se leaga de V.A.P: • Anticorpi anti-V.A.P. – post infectie virala /vaccinare • receptor externi, – ex. rsCD4/HIV • receptor sintetici, – e.g. derivati de acid sialic / virus gripal.

Principii de terapie antivirala

• Promitatoare in cercetarea experimentala, • probleme (clinica): – cost peptide sintetice • prohibitiv – pharmacokinetica slaba • Nu se absorb • Nu se concentreaza, • …..

CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ

•

ETAPE INIŢIALE

dezvelire) (ataşare, penetrare, •

Ex.Amantadina: virus gripal, paramyxovirusuri

• Rimantadina: virus gripal – actiune - complexa – Blocheaza canalele de ioni din membrane celular. – Tinta = proteina matrix(M2).

AMANTADINA

•

Nu

se recomandä în

terapia

gripei. • Este

eficienta contacţi

.

în profilaxia

gripei, la – la grupe de risc: copii, vârstnici.

• Paramyxovirusuri: necesare doze mari.

• Adm: orala.

• Efecte secundare: insomnie, anxietate.

ETAPA DE ECLIPSĂ

• I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI • II. INHIBĂ SINTEZA PROTEINELOR VIRALE

I.

INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI •

A. Analogi de baze azotate purinice:

ţinta de acţiune ADN polimeraza virala a Herpetoviridaelor (HSV, VZV) • • substituie bazelor normale din structura acizilor nucleici virali, care devin astfel nefuncţionali – Vidarabina: Ara A: Adenin arabinozid –

Acyclovir (Zovirax)

– Gancylovir: CMV Acicloquanozina • terapia retinitelor la bolnavii AIDS

B. Analogi de baze azotate pirimidinice

: inhiba revers transcriptaza virusului HIV.

–

AZT: Azidotimidina (Zidovudina)

– DDC: Dideoxicitidina – DDI: Dideoxiinozina (Didanozina)

Acyclovir

(Zovirax): Acicloquanozina • • • • analog de guanina.

Mecanism de acţiune

kinaza virala (metabolismul viral) => Acyclovir trifosfat = forma activa. : devine activa prin fosforilare de catre timidin – Blocheaza ireversibil ADN polimeraza viralä, se integreazä în lanţul de creştere, inhibând sinteza proteinelor sau se incorporeaza în ADN –ul viral, în locul guanidinei, rezultând un ADN nefuncţional.

Administrare

– Local în keratita herpeticä, herpes labial – Parenteral: encefalita herpeticä, herpes generalizat al n.n, herpes genital (infecţie primarä) – Oral: leziuni herpetice mucocutanate la imunodeprimaţi, pacienţi HIV; pentru profilaxia herpesului oral, genital (profilaxia recidivelor)

Au aparut mutante rezistente

I.

INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI

• •

Analogi de grupari fosfat

– Foscarnet (Fosfonoformat): inhiba ADN polimeraza • Herpetoviridaelor, • HBV • reverstranscriptaza HIV

Analogi halogenaţi ai bazelor azotate

– IUDR: keratita herpeticä – Trifluridin (Trifluorotomidina): keratita herpeticä – Bromvinildeoxiuridina: Hsv, VZV

II. INHIBĂ SINTEZA PROTEINELOR •

A. INHIBĂ TRANSCRIEREA

– Ribavirin (Virazole): • virusuri cu ARN: v. gripal, paramyxovirusuri, VRS; • virusuri cu ADN: Herpetoviridae, HBV; • inhiba multiplicarea HIV pe culturi celulare.

•

B. INHIBĂ TRADUCEREA

– Marboran: v.variolei

– Interferon

ETAPELE TARDIVE

(maturare, eliberare)

• 2 antigripale: • Zanamivir (Relenza) - aerosol • Oseltamivir (Tamiflu) - comprimat. – 90% eficienta profilactica • Active pe tipurile A si B. • inhibitori de neuraminidaza – Impiedica inmugurirea.

Medicamente Antivirale

• Anti-herpetice –

Aciclovir

• Antigripale · Cidofovir · Docosanol · Famciclovir · Foscarnet · Fomivirsen · Ganciclovir · Idoxuridine · Penciclovir · Trifluridine · Tromantadine · Valaciclovir · Valganciclovir · Vidarabine –

Amantadina · Oseltamivir

· Peramivir ·

Rimantadina

·

Zanamivir

• Antiretrovirale –

Zidovudine

· Didanosine · Stavudine · Zalcitabine ·

Lamivudine

· Abacavir · Tenofovir – Nevirapine · Efavirenz · Delavirdine – Saquinavir · Indinavir · Atazanavir · Ritonavir · Nelfinavir · Amprenavir · Fosamprenavir · Lopinavir · Tipranavir • Altii – Fomivirsen · Enfuvirtide · Imiquimod · –

Interferon · Ribavirin

· Viramidine

Interferon (IFN)

• Definitie – mecanism nespecific de aparare – Medicament antiviral.

– familie de glicoproteine sintetizate/eliberate de celule umane si animale • 10 IFN mamifere • 7 tipuri descrise la om.

Interferon - Clasificare

• • In functie de: stabilitate, celula de origind, actiune,

receptorul prin care semnalizeaza

• α-Interferon – Produs de LB, monocite si macrofage – 22 tipuri • β-Interferon – Produs de fibroblaste – 55 serotipuri.

• γ-Interferon – Produs de LT inactive si de celule NK • Produs tardiv in procesul infectios. – Cunoscut si ca factorul de activare al macrofagelor – component al raspunsului de tip LT-H1.

Interferon

• Prima linie de aparare in infectie virala. – Blocheaza replicarea virala, – Activeaza raspunsul imun – Creste capacitatea LT de recunoastere a celulelor infectate viral.

• Dar produce si: – Stare de rau, } – mialgie, } simptome “gripale” – Frisoane si febra}

Interferon - Sinteza

Indusa de • Virusuri => ARN dublu catenare – Intermediarii de replicare • interferon α si β • Non-virali – Microorganisme intracelulare • mycobacterium, rickettsia , chlamydia, • fungi • protozoare; – Stimulatori imuni, mitogeni • endotoxine, fitohemaglutinina.

• IL1,IL- 2, IL-12, TNF, CGF • Interferon α si β eliberati in 48 h postinfectie.

Proposed stimulation of the interferon pathway by RNA

Accumulation of RNA-DNA hybrids recognized by TLRs in endosomes => cascade of signal transduction events, resulting in the phosphorylation of transcription factors (interferon regulatory factors (IRFs)) and the induction of the type I interferon genes. Secreted interferon is recognized by interferon receptors (IFNARs) I and II and induces a cascade leading to the induction of interferon inducible genes. Interferon inducible genes are cytokines, chemokines and apoptosis-related genes.

Interferon - Mecanism de actiune

•

Eliberat

de celula infectata initial, – exprimare genei pentru interferon (normal represata).

•

Se leaga specific de receptor de pe celula invecinata

– induce “stare antivirala”: sinteza de protein/enzime antivirale • 2’-5’ oligoadenilate sintetaza (polimeraza neobisnuita) • protein kinaza •

Inhibarea sintezei proteinelor virale

• Starea antivirala dureaza 2 - 3 zile, – Celula distruge virusul fara a se distruge.

Interferon - PROPRIETATI

•

specie specific

– IFN uman este eficient numai pentru infectii ale celulelor umane •

Virus nespecific

– Actiunea antivirala functioneaza indiferent de specia de virus

Interferon - Proprietati

• • •

Antiviral Antitumoral modulator Immunitar

Interferon - actiunea antivirala

• • Initiaza o stare antivirala in celula – Blocheaza sinteza proteinelor virale – inhiba cresterea celulara Folosit in urmatoarele infectii virale : – hepatita B, C, D – condiloame acuminate, – encefalopatia herpetica, – Febre hemoragice

Mecanisme de rezistenta la interferon • inhibarea semnalizarii IFN – Virusul Encefalitei Japoneze – Dengue – herpesvirusuri, • CMV, • Asociat sarcomului Kaposi, • EBV • HPV • Flavivirus • H5N1 (gripa aviara) – Rezista la IFN si alte citokine anti-virale – mecanism incomplet precizat » un amino-acid schimbat in Protein 1(NS1)

Interferon- Actiunea antitumorala

• • • Tratamentul catorva tipuri de cancer malignitati hematologice Interfera cu cresterea tumorala.

• creme =>keratoza, papiloame, veruci genitale externe

Interferon – Imuno- modulator

• • • • regleaza activitatea LT Stimuleaza LB in producerea anticorpilor; – Reduce procesul de rejet al transplantor : Reactie de hipersensibilitate tip IV.

– – Creaste expresia antigenelor CMH • de clasa I Interferon α si β Creste abilitatea celulelor de a prezenta antigene => tinta mai buna pentru LT killer.

• class II Interferon γ Creste capacitatea macropfagelor de a prezenta antigene catre LT.

Interferon γ

– Activeaza: macrofagele, fagocitoza, – Regleaza procesul inflamator – Activeaza: LT citotoxice, NK.

• Scleroza multipla – autoimuna => tratament cu IFN

Interferon – Sinteza industriala

• Iginerie genetica • Tehnologia ADN recombinant. – gene care codifica sinteza ADN este separata, – introdusa in plasmida – plasmida introdusa in cultura de E.coli

• E.coli va sintetiza interferon. – 1 litru de cultura E.coli => IFN <= leucocite de la100 pacienti

Tratament cu IFN Efecte secundare

• De tip viral : frison, febra, oboseala • Poate avea efecte toxice pe – ficat, – rinichi – Maduva osoasa (aplazie medulara).

Istoria …. Se repeta

• Yasuichi Nagano si Yasuhiko Kojima – Virusologi japonezi • Inhibarea cresterii virale in pielea, testiculul de iepure inoculati cu virus inactivat prin UV • " factor inhibitor viral“ – 1958 – separat prin Ultracentrifugare • Nagano – Nu a fost pe deplin apreciat – Publicat in franceza, – sistemul

in vivo

prea complex pentru a oferi rezultate clare pentru caracterizare si purificare

Istoria …. Se repeta

• Alick Isaacs si Jean Lindenmann – Virusolog britanic cercetator elvetian • termenul ‘interferon’ • Virus gripal => ou embrionat • 1978 purificare • 1980s, clonate genele penru IFN • Interferon: putin,scump pana in 1980 • > 1980 recombinant DNA technology, – Cultivare si purificare in cantitati mari