Transcript Mecanismos de resistencia bacteriana

Equipo #2
Avila Arellano Hugo Uriel
Gijón Martínez Jovan Edel
Kuri Ayala Zaira Isabel
López Márquez Gueorgui
Ordoñez Labastida Vianey
Microorganismo
sensible
Microorganismo
resistente
Concentración de
fármaco lo inhibe
Concentración de
fármaco es mayor
a la indicada
Permanece por
debajo de la
concentración
toxica
B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición
12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp
NATURAL
ADQUIRIDA
Propia de cada
grupo o familia
Debida a la
modificación de
la carga genética
de la bacteria
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12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp
• La resistencia puede atribuirse a tres
mecanismos generales:
El fármaco no llega a su objetivo
El fármaco no es activo
El objetivo se encuentra alterado
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12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp
1. Inhibición
Enzimática
4.
Transformación
7. Transducción
2. Alteraciones
del blanco
ribosomal
5. Selección
8. Conjugación
3. Alteraciones
de la
permeabilidad
6. Mutación
Espontánea
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• Betalactamasas
• Producción de enzimas betalactamasas
• Numerosas B-lactamasas
– Genes cromosómicos
– Transferibles
• Plásmidos
• Transposones
A
• 29,000. preferencia a pencilina
• TEM-1, bacilos gramnegativos
B
• Metaloenzimas
• Grupo tiol ligador de zinc
C
• Gen E.coli K12
• Actividad cefalosporinasa
• B-Lactamasas estafilococicas
– Hidrolizan penicilinas
– Inducibles y se excretan fuera de la célula
– Genes en plásmidos o transposones
• Enterococos
– B-Lactamasa transmitida por plásmido
– Desde 1981 enterococos resistentes en todo USA
y America del Sur
– Plásmidos y transposones parecidos a estafilococo
– Genes con alto nivel de resistencia a gentamicina
• Bacterias anaerobias
– B-lactamasas de fusobacterias y clostridios son
penicilinasas
– Bacteroides fragilis son cefalosporinasas
– Mayor parte son inhibidas por el clavulanato,
sulbactam o tazobactam
– Algunos bacteroides producen carbapenemasas
Clasificación Bush-Jacoby-Medeiros
GRUPO
TIPO
INHIBIDA POR
CLAVULANATO
CLASE MOLECULAR
1
Cefalosporinasa
No
C
2ª
Penicilinasa
Si
A
2b
Amplio espectro
Si
A
2be
Espectro expandido
Si
A
2br
Resistente a inhibidores
Disminuida
A
2c
Carbenicilinasa
Si
A
2d
Cloxacilinasa
Si
DoA
2e
Cefalosporinasa
Si
A
2f
Carbapenemasa
Si
A
3
Carbapenemasa
No
B
4
Penicilinasa
No
Mecanismos de resistencia
• Alteración del sitio blanco PLP
Disminución de la
afinidad de PLP por el
B-Lactámico
Modificación de la PLP
existente
Creación de
PLP msaico
Inserción de
nucleotidos
obtenidos de
bacterias vecinas
Importación de nueva PLP
Mutación
del gen
estructural
• Destrucción de antibióticos B-Lactamasa
Aumento en producción de
B-Lactamasa
Adquisición
de un
promotor
mas eficaz
Mutación de
promotor
existente
Modificación de la
estructura
Desregulación
del control de
producción
Importación
de uno nuevo
Mutación de
los genes del
regulador
Mutación de
su gen
estructural
Importación nueva
enzima con actividad
diferente
• Disminución de la concentración de
antibióticos dentro de la célula
– Restricción de la entrada (perdida de porinas)
– Bombeo hacia afuera (mecanismo de eliminación)
Enzimas modificadoras de resistencia a
amino glucósidos
Modificación
antibiótico
Activación de la
droga
Afinidad de
enzima por
antibiótico
Procesos de
transporte
Captación de la
droga
Mayor afinidad
menor enzimas
Membrana
citosplamica
2 velocidades
Cloranfenicol acetiltranferasas
Enzima intracelular
Acetilación 3 -O
Diferentes en
gram+ y gram-
Genes localización,
plasmidica o
cromosómica
Eritromicina esterasa
• Resistencia a eritromicina y macrolidos
• Enzimas inactivadoras de sustrato
• E. coli que hidroliza el anillo de lactona
produciendo la inactivación
Clorafenicol
Tetraciclinas
Lincosamidas
Macrólidos
Aminoglucósidos
E
L
A
MLS
RNA 23S
Aminoglucósido Proteína s12
Tetracilcina
Gen tetM
Diferencia
estructural
en PBP
Enzimas
beta
lactamasas
Membrana
externa
Bombas de
flujo de
salida
Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, undécima edicion,Mc Graw Hill
Streptococcus
Pneumoniae
P. aeruginosa
Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, undécima edicion,Mc Graw Hill
B-lactamasas
A.- Amplio espectro *
B.- Supeditadas Zn 2 (aztreonam)
C.- Cefalosporinas
D.- * Cloxacilina
P. Aeruginosa
E. Coli
Serratia Marcescens
Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, undécima edicion,Mc Graw Hill
• Ocurre en una población bacteriana sensible,
en ausencia del medicamento contra el que se
desarrolla.
• Este mecanismo contribuye en menor grado al
problema de la resistencia a los
medicamentos.
Resistencia
puede
transferirse
a células
sensibles
Mediante
fragmentos
de DNA
Extraído de
mutantes
resistentes
Esto se da por medio de
recombinación homologa
•Es la base de la resistencia del neumococo a penicilina
Neumococo
resistente
Produce PPB
De afinidad
muy reducida
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Transducción
Bacteriófago
DNA bacteriano
en su cubierta
proteica
Gen con
resistencia
medicamentosa
Adquisición y
transmisión de
resistencia
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Conjugación
Bacteria
Donadora
Plásmido
Bacteria
Receptora
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Beta Lactámicos
Penicilinas
Carbapenems
Penicilinas
Cefalosporinas
Inhibidores de
Lactamasa
Cefalosporinas
Penicilinas
Carbapenems
Lactamasa
Modificación
de PBP
Alteración
de
penetración
Eflujo
Penicilinas
Lincosamidas
Modificación del
ARN ribosomal
Modificación
enzimática
Alteración en
permeabilidad
de membrana
Mecanismos de resistencia:
Menor cantidad de tetraciclina en la bacteria debido a la
reducida penetración, alteración de la porina o del
transportador, exportación por transportadores ABC.
Menor acceso de la tetraciclina al ribosoma por la
presencia de proteínas que lo protegen.
Inactivación enzimática de las tetraciclinas.
Mecanismos de resistencia:
Enzimas alteradas: dihidropteroato sintetasa bacteriana
disminuye su afinidad por las sulfas.
Sobre expresión de las enzimas.
Vía metabólica alternativa para el ácido fólico.
Disminución de la permeabilidad al fármaco.
Flujo de salida activo del fármaco
•Inactivación enzimática mediada por plásmidos es el principal
mecanismo de resistencia en:
Pseudomonas
estafilococos
enterococos
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•Existen otros mecanismos como:
Alteraciones en
la permeabilidad
de la membrana
Mutaciones
cromosómicas
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Bacterias
anaerobias
Resistentes de
modo natural
Carecen de
sistemas de
transporte
No captan
aminoglucósidos
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•Modificación enzimática es el mecanismo de
resistencia principal
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Macrólidos
Alteraciones en
permeabilidad de la
membrana
Modificación del ARN
Ribosomal
Mecanismos
de Resistencia
Bomba de Flujo
Modificación Enzimática
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Vancomicina
Modificación del sitio blanco principal
Van A
Van B
Van C
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