Адренергический синапс

фармакологическая регуляция

Тирозин ОН СН 2 СН СООН NH 3

Тирозин 3 монооксидаза (Fe++)

Тетрагидробиоптерин Альфа-дипиридил Альфа-метилтирозин

СООН ДОФА ОН СН 2 СН ОН NH 2

ТГ активируется (фосфорилируется – ПК-А, ПК-С) при стимуляции симп. нейронов или клеток мозгового в-ва надпочечников + отсроченная активация экспрессии гена ТГ.

ДОФА ОН ОН ДОФА декарбоксилаза

Альфа-метил-ДОФА

ДОФАМИН ОН ОН СН 2 СН СООН NH 2 3

Пиридоксальфосфат

СН 2 СН 2 NH 3

ДОФАМИН

Дофамин-бета монооксидаза ( Cu ++)

ОН ОН СН 2 СН 2 NH3

Аскорбат – донор электронов Фумарат - модулятор

Норадре налин ОН ОН СН 2 СН

ОН

NH

3 Дефицит у человека – гипотензия, птоз век, повышение в плазме дофамина.

У мышей – 90% эмбр. летальность.

Норадреналин ОН ОН

Фенилэтаноламин N метилтрансфераза pH, Glucocort.

Адреналин ОН ОН СН 2 СН NH

3

S СН 2 аденозил метионин СН СН 3 NH

2 в мозговом слое надпочечников и некоторых адреналинсодержащих нейронах ствола мозга, а также экспрессируется в сердце и легких.

В состав хромаффинных гранул входят кроме КА (21% сухого веса) аскорбат, АТФ, белки – хромогранины, дофамин-бета монооксигеназа, энкефалины, нейропептид γ.

Везикулярный захват

Транспорт КА внутрь синаптического пузырька осуществляется за счет везикулярного транспортера аминов (VMAT-2) – АТФ зависимая протон-транслоказа.

Везикулярный транспорт сравнительно неизбирателен – НА, А, дофамин, серотонин. Подавляется

резерпином;

высвобождение

содержимого симп. пузырька в синаптическое пространство происходит при деполяризации окончания нейрона (активация Н-ХР на пресинаптической мембране), после входа Са++ через потенциал зависимые каналы активируются белки мембраны симп. пузырька (VAMPs синаптобревин) и пресинаптической мембраны (SNAP – синтаксин, SNAP 25) – экзоцитоз.

КА: • связь с Рецептором • обратный захват • метаболизм (МАО и КОМТ) • через кровеносное русло попадает в печень, где происходит их разрушение с образованием сложных эфиров серной и глюкуроновой кислот.

Кроме КА в синаптическом пространстве после экзоцитоза:

• Нейропептид Y активирует собственные рецепторы (Y1-Y5), которые являются GPSR (Y2 –пресинаптический). метаболизм - пептидазы. • АТФ активирует Р2Х (1-7) – рецепторы ионные каналы и Р2У (GPSR). Метаболизм – аденозин – Р1 рецепторы на пресинаптической мембране + нуклеотидазы.

Альфа2-АР (2а и 2с), Y2, Р1 – отрицательная обратная регуляция высвобождения НА (как и М2 и М4 ХР).

Положительная обратная регуляция – пресинаптические бета2-АР, Н-ХР, рецепторы ангиотензина II.

Обратный захват (нейрональный, тип 1)

Транспортные системы (как везикулярный захват, так и системы обратного захвата плазматических мембран) относятся к семейству белков 12 раз пересекающих мембрану. Специфичность мембранных переносчиков выше, чем везикулярных. Мембранные транспортеры – транспортер НА (NET – кроме пресинаптической мембран, есть в надпочечниках (хромаффинные клетки), печени (эндотелий капилляров), плаценте (синцитиотрофобласт)) . NET – Na+-зависимый, селективно блокируется кокаином и трициклическими антидепрессантами (имипрамин) высокая специфичность к НА.

Транспортер дофамина (DAT - в желудке (париетальные и эндотелиальные клетки), панкреас (протоки), почках (эндотелий)).

87% НА – нейрональный захват, 5% экстранейрональный захват и 8% диффузия.

экстранейрональный захват (2 го типа),

низкое сродство к НА, более высокое к А, и максимальное к изопреналину. Представлен транспортерами органических ионов, блокируется изоцианинами и кортикостероном .

Экстранейрональный захват не блокируется имипрамином и кокаином.

МАО

КОМТ МАО (митохондрии) и КОМТ (цитозоль) широко представлены в организме, наибольшие концентрации в печени и почках. Мало КОМТ в симпатических нервных волокнах на периферии и пресинаптических в ЦНС (много в постсинаптических и глии) В почках КОМТ в эпител. клетках проксимальных трубочек, где синтезируется дофамин и реализует свою местную диуретическую и натрийуретическую активность.

• Ингибиторы МАО – паргилин и ниаламид памяти. – повышают концентрацию НА дофамина и серотонина в мозге терапия б-ни Паркинсона и депрессии • Ингибиторы КОМТ – токапон энтакапон и – эфф. при Паркинсонизме.

Метаболизм КА

• • • • •

Фармакологическая регуляция адренергической передачи:

•

Биосинтез медиатора метилтирозин

Депонирование в СП метараминол, резерпин

Высвобождение медиатора – гуанетидин эфедрин , Взаимодействие с рецепторами – миметики литики , Обратный захват – нейрональный (

имизин,

амитриптилин, кокаин ), экстранейрональный – метанефрин, феноксибензамин.

Ферменты метаболизма – МАО ( ниаламид ), КОМТ ( пирагамол ).

Алквист в 1948 году предложил использовать обозначения альфа- и бета для рецепторов КА, активация которых приводит соответственно к сокращению (альфа) и расслаблению (бета) гладких мышц. Исключение составляют мышцы ЖКТ – активация обоих видов рецепторов обычно вызывает их расслабление.

Все адренергические рецепторы имеют классическую для рецепторов, сопряженных с G белками, структуру - 7 трансмембранных доменов с N концом полипептида снаружи и с С-концом - внутри клетки.

тип АР бета1 бета2 бета3 альфа 1 альфа2 G-белок G s G s G s G q G q G q ,G i / G 0 G q G i 1.2.3

G i (βγ-субъед) G 0 ?

б\х эффектор ↑ АЦ; ↑L-типа Са++-каналов ↑АЦ ↑АЦ ↑ФЛ-С ↑ФЛ-Д ↑ФЛ-А2 ↑Са++-каналы ↓АЦ ↑К+-каналы ↓Са++-каналы (L и N-типов) ↑ФЛ-С, ФЛ-А2

локализация адренорецепторов

Альфа-1- адренорецепторы

• • •

альфа1А альфа1В альфа1D 560, 515, 466 Аа Все альфа1-рецепторы стимулируют фосфоинозитидный обмен , Селективный антагонист альфа1 рецепторов празозин .

альфа1A

• • • • предминантный рецептор вазоконстрикции б-ва сосудов: мезентеральных, печени, селезенки, почек, легких, эпикардиальных сердечных, молочных желез; вен, • мозжечек, кора ГМ, простата, легкие;

гладкие мышцы ЖКТ, УГТ

. • Наряду с альфа1В – гипертрофия сердечной мышцы.

Гиперполяризация и расслабление мышц ЖКТ, сокращение мышц УГТ. Гликогенолиз, глюконеогенез

.

альфа1В

• почки, селезенка, легкие, кора ГМ, сосуды.

• Преимущественный тип в сердце сердечной мышцы , Наряду с альфа1А – гипертрофия

альфа1 D

• тромбоциты, кора ГМ, простата, гиппокамп, аорта, коронарные артерии • вазоконстрикция аорты и коронарных артерий

Альфа-1- адренорецепторы

• сосуды (чревные, кожи, слизистых) сокращение • радиальная мышца радужки сокращение • гладкие мышцы – ЖКТ расслабление гиперполяризация, • Печень – • Сердце – гликогенолиз, положительный инотропный эффект • мышца, поднимающая волос – • Мочеточник -1А Спазм сокращение • Семявыводящий проток-1А Спазм

Основные эффекты: - расширение зрачков ( сокращение радиальной мышцы радужки );

-

сужение кровеносных сосудов

-

сокращение б-ва гл/м.

г/м ЖКТ

• увеличение внутриклеточного Са++ в результате активации альфа1-АР в гл/м ЖКТ приводит к гиперполяризации и релаксации за счет активации Са++ зависимых К+-каналов

Кроме того альфа1-АР: •стимуляция ФЛА2 – арахидонат – ПГ и лейкотриены.

•ФЛД – ФХ на фосфатидную кислоту, которая сама высвобождает Са++ из внутриклеточных депо + метаб в ДАГ •активация МАРК и других киназ (PI3-киназа) – рост и пролиферация. Длит стимуляция альфа1-АР – гипертрофия кардиомиоцитов и гл/мышечных клеток сосудов.

Альфа- 2 – адренорецепторы

• • альфа2А - 450 альфа2В - 450 • альфа2С – 461Aa Селективный антагонист альфа2 рецепторов – иохимбин и раувольфцин ,

альфа2А, альфа2В и альфа2С – адренорецепторы являются продуктами отдельных генов, локализованных у человека на 10, 2 и 4 хромосомах, соответственно.

альфа2А

• тромбоциты, кора ГМ, спинной мозг, симпатические нейроны, вегетативные ганглии;

бета-клетки панкреас

• агрегация, • ингибиторный ауторецептор; вазоконстрикция; • • отвечает за антиноцицептивный, седативный, гипотензивный и гипотермический эффекты центральных альфа2-агонистов (клонидин).

Снижение секреции инсулина.

альфа2В

• печень, почки, сосуды • вазоконстрикция

альфа2С

• кора ГМ, вентральный и дорзальный стриатум и гиппокамп, надпочечники • модуляция высвобождения дофамина. • Основной тормозной рецептор мозгового слоя надпочечников.

• • • • • • • •

Альфа- 2 – адренорецепторы

постсинаптические

сосуды – уменьшение просвета адипоциты – ингибирование липолиза бета-клетки поджелудочной железы – ингибирование секреции инсулина тромбоциты агрегация симпатические ганглии гиперполяризация

пресинаптические

НА-нервные окончания *-* серотонинергические нейроны холинергические нейроны

Все альфа2-рецепторы

ингибируют аденилатциклазу

.

альфа2А-рецепторы зависимое от G белков ( бета-гамма

активирование

) К+-каналов, альфа2А- и альфа2В-рецепторы G белок зависимое

ингибирование

Cа++-каналов.

•усиление Na+\Н+ обмена, •стимуляция ФЛ-С бета2 •мобилизация арахидоновой к-ты, •увеличение концентрации Са++ ( в гадко-мышечных клетках).

Основной эффект: сужение кровеносных сосудов.

В дополнение альфа2-АР активируют МАРК через бета гамму коклюш чувств. Активируются тирозинкиназы рецепторов ростовых факторов.

Альфа 2 АР

Бета- 1 – адренорецепторы (477Аа)

• • • • • •

сердце – положительный ино- и хронотропный эффекты адипоциты липолиз ЮГА – увеличение секреции ренина гладкие мышцы ЖКТ расслабление Шишковидное тело мелатонина усиление синтеза Слюнные железы усиление секреции

все бета-рецепторы активируют аденилатциклазу

Основные эффекты:



стимуляция деятельности сердца:

1.повышение силы сокращений; 2.повышение частоты сокращений; 3.облегчение AV проводимости; 4.повышение автоматизма волокон проводящей системы.

• • • • • • • • • • •

Бета- 2 – адренорецепторы (413Аа) постсинаптические

Гладкие мышцы артерий Расширение сосудов Глаз Расширение зрачка Гладкие мышцы кишечника – Расслабление b клетки островков инсулина

пж

Усиление секреции тироциты – адипоциты стимуляция секреции гормонов липолиз гепатоциты гликогенолиз скелетные мышцы – гликогенолиз, сокращение гладкие мышцы бронхов расслабление миометрий расслабление

пресинаптические

*+* обратная связь выделения НА

+ Gs прямо активирует Са++ каналы в ПМ скелетных и кардиомиоцитов.

Стимуляция бета2-АР вызывает преходящее увеличение ЧСС с дальнейшим длительным снижением. Коклюшный токсин (блок Gi ) снимает отрицательное хронотропное дей бета2-активации.

Основные эффекты:

•

расширение кровеносных сосудов;

•

расслабление гладких мышц бронхов;

•

снижение тонуса и ритмической сократительной активности миометрия;

•

гликогенолиз.

Адреномиметики



адреномиметики



1



2



1 НА Фенилэфрин Этилэфрин Мидодрин



1 периферического действия Нафазолин Ксилометазоли н Оксиметазолин Тетризолин



2 центральног о действия Метилдопа Клонидин Гуанфацин

Альфа-1- адренорецепторы

• • сужение

артериол, прекапиллярных сфинктеров и вен

АД Рефлекторная брадикардия

Сфинктеры ЖКТ, шейка мочевого пузыря, простатический отдел уретры

сокращение

Норадреналин

стимулирует альфа1-,альфа2- и бета1 адренорецепторы.

суживает кровеносные сосуды и значительно повышает артериальное давление.

• Норадреналин применяют как прессорное средство при артериальной гипотензии (внутривенно капельно).

• Основные побочные эффекты:

брадикардия; головная боль.

Мезатон

(фенилэфрин) • Суживает кровеносные сосуды. Повышает артериальное давление. • Применяется в основном для повышения артериального давления при артериальной гипотензии. • Основные побочные эффекты:

брадикардия; головная боль; тошнота.

Мидодрин

можно принимать внутрь. активный метаболит –

деглимидодрин

. Метаболизм протекает медленно, и прессорный эффект развивается так же медленно и постепенно. Период полувыведения мидодрина составляет 3–4 ч Показания аналогичны таковым для других a1 адреномиметиков. Кроме того, стимулируя aльфа1 адренорецепторы сфинктера мочевого пузыря и уретры, препарат повышает их тонус и оказывается полезным при непроизвольном мочеиспускании.

A2 АДРЕНОМИМЕТИКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

нашли широкое применение при лечении конъюнктивитов и ринитов, связанных с вирусными инфекциями и аллергическими состояниями. В связи с их способностью устранять отечность слизистых оболочек эти препараты получили также название

антиконгестантов.

Нафазолин

(нафтизин, санорин, риназин) Вызывает более длительное, чем a1-адреномиметики, сужение периферических сосудов. Повышает артериальное давление, расширяет зрачки. Применяют при острых ринитах, синуситах, гайморитах, евстахиитах, а также для облегчения риноскопии, для остановки носовых кровотечений, при аллергических конъюнктивитах.

Системные побочные эффекты отмечаются редко; чаще встречаются местные реакции – ощущение жжения, сухость слизистой. Не рекомендуется применять при хронических ринитах. Если препарат применяют длительно, то следует учитывать, что сосудосуживающий эффект его постепенно уменьшается (явление тахифилаксии), поэтому рекомендуется после 5–7 дней приема сделать перерыв на несколько дней.

•

Тетризолин

(визин) – в офтальмологии.

Со слизистой конъюнктивы практически не всасывается. Эффект развивается через несколько минут после закапывания и продолжается 4–8 ч. Тетризолин уменьшает отек и гиперемию конъюнктивы, ощущение жжения, зуда, болезненности слизистой оболочки глаз, слезотечение. Показан при раздражении глаз в результате действия дыма, пыли, света, косметических средств, контактных линз; аллергических конъюктивитах

СЕЛЕКТИВНЫЕ A2-АДРЕНОМИМЕТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО

 2-

ДЕЙСТВИЯ

. Проникая через ГЭБ, они стимулируют постсинаптические АР и имидазолиновые I1-рецепторы нейронов ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга. Это в свою очередь приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и снижению тонуса симпатической иннервации. Одновременно повышается тонус блуждающих нервов.

Препараты действуют также на периферические пресинаптические a2-адренорецепторы, подавляя высвобождение норадреналина и вызывая снижение уровня катехоламинов в плазме.

Выраженная и стойкая гипотензия связана со снижением как работы сердца (брадикардия), так и общего периферического сопротивления сосудов.

Важнейшая роль в гипотензивном эффекте клофелина придается его действию не на I1 имидазолиновые рецепторы.



2 АР, а на центральные I1 - и периферические

• Активация I1-имидазолиновых рецепторов в ВЛПМ клофелином приводит к угнетению вставочных нейронов промежуточной зоны спинного мозга, что вызывает подавление активности симпатических преганглионарных нейронов спинного мозга, это сопровождается угнетением активности симпатической нервной системы с последующим уменьшением высвобождения КА из окончаний симпатических нейронов.

• Периферические I1-имидазолиновые рецепторы находятся в почках, надпочечнике, окончаниях симпатических нервов, плаценте. Активация периферических I1-рецепторов в адреномедуллярных клетках надпочечника вызывает прямое уменьшение выделения адреналина, • в почках уменьшение выделения ренина, • а в окончаниях симпатических нервов прямое ингибирование высвобождения НА в синаптическую щель.

Клофелин

(назначение внутрь, внутривенное введение) применяется при артериальной гипертензии



Агонисты неселективные селективные



1



2 Изопреналин Орципреналин Изопротеренол Допамин Добутамин Сальбутамол Фенотерол Тербуталин Формотерол Салметерол

•

Неселективные b-адреномиметики.

Через

матки, b2 рецепторы - выраженное бронхолитическое действие, расширение сосудов мозга, сердца, брюшной полости, кожи и слизистых, торможение сокращений Через b1-адренорецепторы –учащение и усиление сокращений сердца, повышение потребности миокарда в кислороде, увеличение сердечного выброса.

Не суживают сосуды периферических органов. В связи с этим - не повышают артериального давления.

Изадрин

(изопротеренол) В связи со стимуляцией бета1-АР применяется при атриовентрикулярном блоке (

сублингвально

).

Действие изадрина на бета2-АР используют при бронхиальной астме (

ингаляционно

).

Основные побочные эффекты:

тахикардия; аритмия; тремор;

Орципреналин

в основном применяется в ингаляционной форме и известен как алупент или астмопент



1 -AR Эффекты стимуляции

сердце ЖКТ Мочевой пузырь 4 «+» эффекта Торможение моторной и секреторной активности Снижение тонуса

b1 Адреномиметики – препараты, оказывающие влияние только на миокард и сосуды, что используется в случаях, когда сердечную деятельность надо активизировать. Применяют их внутривенно при острой сердечной недостаточности.

• • •

Изопротеренол

– это синтетический катехоламин.

Допамин

– биологический предшественник норадреналина.

Добутамин

–

парагидроксибутиловый

аналог изопротеренола.

В дозе до 10 мкг/кг/мин вызывает увеличение минутного объема сердца, уменьшение общего и легочного сосудистого сопротивления.



2 -AR Эффекты стимуляции

сосуды

Расширение сосудов

бронхи Увеличение просвета бронхов матка Снижение тонуса и ослабление перистальтики

b2 Адреномиметики – основная группа препаратов, используемых для купирования приступа бронхиальной астмы и других болезней, характеризующихся спазмом бронхов.

Бета

2

АР – 70% бета-АР в легких.

бронходилатация Тучные клетки секреции плазма ХЭ Синтез сурфактанта Эозино железы Нейтро Т-клетки десентизация

Современные бронхорасширяющие b2 агонисты (бронходилататоры, бронхолитики) делятся на b2 агонисты

короткого действия

(ингаляционные формы – сальбутамол, фенотерол, тербуталин), b2 агонисты

длительного действия

(ингаляционные формы – салметерол, формотерол; пероральные формы сальбутамола замедленного высвобождения – вольмакс, сальтос и др.)

АДРЕНОМИМЕТИКИ Непрямого типа действия 1.

Вещества, влияющие на выброс и/или обратный захват НА

Симпатомиметики

(Эфедрин)

Психостимуляторы

(Фенамин)

2.

Вещества,влияющие на нейрональный и/или экстранейрональный захват катехоламинов

трициклические антидепрессанты стероидные гормоны кокаин

АДРЕНОМИМЕТИКИ Непрямого типа действия

-

3.Ингибиторы МАО

Неспецифические ингибиторы МАО

(

ипразид, ниаламид, трансамин)

Ингибиторы МАО типа А

(хлоргилин)

Ингибиторы МАО типа Б

(

депренил)

4.Ингибиторы КОМТ

пирогаллол трополон

ЭФЕДРИН -

растительный алкалоид,

Действие

1. за счет вытеснения НА в синаптическую щель и уменьшения обратного захвата, 2. за счет структурного сходства с А и НА эфедрин может непосредственно взаимодействовать с АР; 3. угнетает МАО.

• Фармакологические свойства

эфедрина

весьма сходны с таковыми для адреналина.

• В отличие от А эфедрин действует более продолжительно, так как он устойчив к действию МАО, что позволяет в отличие от адреналина применять его внутрь, а не парентерально.

Клиническое применение эфедрина

1. при приступах бронхиальной астмы.

2. при гипотонической болезни, коллапсах, шоках.

3. Благодаря наличию аналептической активности (эфедрин возбуждает сосудодвигательный и дыхательный центры).

4. В глазной практике эфедрин можно использовать для расширения зрачка.

5. Местно эфедрин назначают при насморке, ринитах (из-за сосудосуживающего действия).

• • •

На нейрональный (обратный) захват

влияют:

трициклические антидепрессанты (имипрамин) местный анестетик кокаин

,

Экстранеройнальный захват

ингибируют -

стероидные гормоны (кортикостерон, эстрадиол), О-метилированные амины метанефрин, 3-метоксиизадрин.

Феноксибензамин (



адреноблокатор) за счет алкилирующего действия необратимо блокирует нейрональный и экстранейрональный захват.

• Неспецифическое ингибирование МАО (субстрат для МАО А и Б - тирамин)

сиднофен; ипразид, ниаламид, паргиллин, трансамин,

• Ингибиторы МАО типа А (субстраты НА, серотонин) - хлоргилин,

гармалин, гармин;

• Ингибиторы МАО типа Б (субстрат фенилэтиламин)

депренил

Практическое значение ингибиторы МАО имеют как

антидепрессанты Ингибитором КОМТ

является

пирогаллол

, который из-за высокой токсичности практического значения не имеет.