Transcript Дифференцированный выбор ЛС при

Первый МГМУ им.И.М.Сеченова.
Кафедра фармакологии фарм.ф-та
Тема №6 для студентов 5 курса фармацевтического факультета.
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ
ВЫБОР ЛС С УЧЕТОМ
ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ
ПАТОЛОГИИ.
Романов Борис Константинович
доктор медицинских наук,
профессор кафедры фармакологии
Психотропные средства:
- Психолептики
- ЛС, угнетающие ЦНС.
- Психоаналептики - ЛС, стимулирующие ЦНС.
- Психодизлептики (галлюциногены).
Классификация АТХ
РАЗРЯД (Глава 1)
Лекарственные средства, действующие преимущественно на ЦНС
КЛАСС
(Раздел IV)
1. Антипсихотические средства (нейролептики) .
1.1. Фенотиазины и другие трициклические производные:
1.1.1. Алифатические (промазин, хлорпромазин);
1.1.2. Пиперидиновые (перициазин, пипотиазин, тиоридазин);
1.1.3. Пиперазиновые (перфеназин, трифлуоперазин, флуфеназин).
1.2. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен).
1.3. Бутирофеноны (галоперидол, дроперидол).
1.4. Замещенные бензамиды (сульпирид, метоклопрамид, сультоприд, тиаприд).
1.5. Производные дибензодиазепина (клозапин, оланзапин, кветиапин).
1.6. Производные имидазолидинона (рисперидон).
1.7. Производные индола (дикарбин).
2. Анксиолитики (транквилизаторы) и снотворные средства.
3. Нормотимические средства (тимоизолептики).
4. Антидепрессанты:
- Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
и др. гетероциклические препараты;
- Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО);
- Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
(СИОЗС).
5. Психостимуляторы (церебростимуляторы, психотоники).
6. Нейрометаболические стимуляторы
(ноотропы, церебропротекторы).
1. Психолептические ЛС – ЛС, оказывающие успокаивающее,
затормаживающее, депримирующее действие:
1. Антипсихотики (нейролептики, большие транквилизаторы),
редуцирующие психотическую симптоматику и психомоторное
возбуждение, и
2. Анксиолитики (транквилизаторы) и снотворные ЛС оказывающие успокаивающее, противотревожное и
антифобическое действие как при невротических состояниях,
так и у здоровых лиц.
2. Нормотимические средства (нормотимики, тимоизолептики,
стабилизаторы настроения) – ЛС, вызывающие
антиманиакальный эффект.
Способны (при длительном применении) предотвращать развитие
очередного обострения при аффективном и шизоаффективном
психозах.
3.
Психоаналептические ЛС – ЛС с возбуждающими,
стимулирующими, активирующими, психоэнергизирующими
свойствами:
1. Антидепрессанты (тимоаналептики, тимолептики) –
нормализующие патологически сниженное настроение, и
ЛС
2. Психостимуляторы (психотоники) - ЛС, вызывающие
психомоторную активацию как у больных, так и у здоровых лиц.
3. Нейрометаболические стимуляторы (ноотропы, церебропротекторы, адаптогены, ЛС, обладающие цереброваскулярными свойствами) – ЛС, активизирующие метаболизм и
энергетические процессы в клетках головного мозга.
4.
«Переходные ЛС» - ЛС, обладающие
отчетливыми свойствами разных групп:
одновременно
1. Тимонейролептики (сульпирид).
2. Тимотранквилизаторы (алпразолам).
В психофармакологии:
1. Один препарат может быть эффективным при разнообразных
психических состояниях (карбамазепин - эффективен не только
как противосудорожное средство, но и при маниях, депрессиях,
агрессивном поведении, болевых синдромах и др.), а также
2. Различные классы психотропных ЛС могут применяться при
одном и том же психопатологическом феномене (некоторые
антидепрессанты эффективны не только при депрессиях, но и
при тревожных расстройствах).
Антипсихотики (нейролептики, большие транквилизаторы)
-
— психолептики, редуцирующие:
психотическую симптоматику и
психомоторное возбуждение.
Механизмы антипсихотического действия:
1. Типичный - блокада D2-дофаминовых рецепторов.
(«нейролептический синдром»)
Некоторые препараты в малых дозах блокируют
пресинаптические D2,3-рецепторы - проявляется
дезингибирующим или активирующим эффектом.
2. Атипичный - блокада серотониновых 5-НТ2-рецепторов.
Уменьшение негативной симптоматики и когнитивных
нарушений у больных шизофренией.
Алифатические фенотиазины - сильные адрено-, и
холиноблокаторы - выраженный седативный эффект и мягкое
действие на экстрапирамидную систему.
Пиперазиновые фенотиазины и бутирофеноны слабые адрено-, и холиноблокаторы, сильные дофаминоблокаторы –
максимально выраженное глобальное антипсихотическое действие
и экстрапирамидные и нейроэндокринные побочные эффекты.
Пиперидиновые фенотиазины, тиоксантен и
бензамиды - занимают промежуточное положение - среднее
антипсихотическое действие и умеренные экстрапирамидные и
нейроэндокринные побочные эффекты.
Атипичные антипсихотики (рисперидон, клозапин,
оланзапин, кветиапин) - выраженное общее антипсихотическое
действие с отсутствием (или дозозависимыми) экстрапирамидными
и нейроэндокринными побочными эффектами.
Общие показания
1. Острые и хронические психозы и синдромы психомоторного
возбуждения различной этиологии (шизоаффективный психоз и
другие бредовые психозы, шизофрения, а также органические и
интоксикационные психозы, включая делириозные состояния);
у больных с умственной отсталостью и расстройством личности
(психопатией),
2. Маниакальные состояния, ажитированная депрессия,
депрессивно-бредовые состояния,
3. Обсессивно-компульсивные и соматоформные расстройства;
4. Гиперкинетические двигательные расстройства;
5. Для дроперидола - тяжелая бессонница, затяжная икота,
некупирующаяся рвота, предоперационная премедикация,
нейролептаналгезия.
При купировании тяжелых состояний тревоги (тревожного раптуса)
и бессонницы назначение возможно лишь на короткий срок в
качестве крайней меры при неэффективности транквилизаторов.
«Параметры активности» антипсихотиков
САМЫЕ ВАЖНЫЕ, это:
1. Первичное седативное действие (в первые часы терапии) –
быстрое купирование возбуждения; сопровождается
депримирующим влиянием на ЦНС (брадипсихизм, нарушения
концентрации внимания, снижение уровня бодрствования и
гипнотическое действие)
2. Глобальное антипсихотическое действие (инцизивное) —
- Уменьшение проявлений психоза — страх, тревога,
растерянность, мания, депрессия, бред, галлюцинации, острые
нарушения мышления;
- Препятствие прогредиентности заболевания.
Менее важные «параметры активности»
3. Избирательное (селективное) антипсихотическое действие преимущественное действием на отдельные симптомы-мишени
(только на бред, на галлюцинации, на расторможенность влечений,
нарушения мышления или поведения).
Развивается вторично вслед за глобальным антипсихотическим и
первичным седативным эффектами.
4. Активирующее антипсихотическое действие (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) – присуще
больным шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой. Проявляется увеличением инициативы, открытости, доступности
психотерапевтическому
и
социореабилитационному
воздействию;
5. Когнитивное влияние - проявляется у атипичных
антипсихотиков - улучение памяти, внимания, исполнительской
деятельности, коммуникативных и другие познавательных
процессов.
Менее важные «параметры активности»
(продолжение)
6. Депрессогенное действие — способность «седативных»
антипсихотиков при длительном применении вызывать
специфические (заторможенные) депрессии.
7. Неврологическое действие - дофаминоблокирующее влияние на
экстрапирамидную систему мозга - неврологические нарушения —
от острых (пароксизмальных) до хронических (практически
необратимых). Экстрапирамидный эффект минимален у атипичных
нейролептиков.
8. Соматотропное действие – связано с адреноблокирующими и
антихолинергическими свойствами ЛС - проявляется в
нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в т. ч.
гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии.
Что имеет значение при выборе нейролептика?
Соотношение первых двух параметров активности - глобального
антипсихотического, и первичного седативного эффектов.
На основании этого выделяют:
1. Седативные антипсихотики - левомепромазин, хлорпромазин,
промазин, хлорпротиксен, перициазин.
Независимо от дозы сразу вызывают затормаживающий эффект.
2. Инцизивные антипсихотики (с мощным глобальным
антипсихотическим действием) - галоперидол, зуклопентиксол,
пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин.
В малых дозах - активирующие эффекты, а с увеличением дозы
нарастают их свойства купировать психотическую
(галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику.
3. Дезингибирующие антипсихотики - сульпирид, карбидин.
Оказывают растормаживающее и активирующее действие.
4. Атипичные антипсихотики - клозапин, оланзапин, рисперидон,
кветиапин.
Антипсихотический эффект без экстрапирамидных расстройств.
Дифференцированный подход к назначению
1. Учет клинической картины,
2. Индивидуальная переносимость,
При шизофрении антипсихотики применяют:
1. Для купирования острого психоза.
2. Длительно в целях непрерывного подавления продуктивной
симптоматики при хроническом течении психоза или для
профилактики обострений заболевания и сдерживания темпа его
прогредиентности, а также для коррекции негативных
(дефицитарных) расстройств.
3 этапа терапии при шизофрении
1. Купирующая терапия.
Цель – БЫСТРОЕ купирование психотической симптоматики
(психомоторное возбуждение, агрессивность, негативизм,
галлюцинаторно-бредовая, кататоно-гебефренная
симптоматика).
Этап продолжается до наступления клинической ремиссии, т. е.
до существенной или полной редукции психоза.
При адекватной антипсихотической терапии продолжительность
этого этапа занимает от 4 до 12 недель.
2. Стабилизирующая терапия (долечивание).
Продолжение приема эффективного нейролептика - от 3 до 9 мес.
Цели:
1. Подавление продуктивной симптоматики,
2. Постепенное ослабление седативного влияния,
3. Усиление стимулирующего воздействия,
4. Коррекция негативной симптоматики,
5. Восстановление социально-трудовой адаптации,
6. Предотвращение ранних рецидивов путем их быстрого
выявления и своевременного усиления антипсихотической терапии.
3. Профилактическая терапия.
-Предотвращение развития новых приступов, и
- Замедление темпа прогредиентности заболевания.
Показание - непрерывные и приступообразные формы параноидной
шизофрении.
При этом дозу эффективного нейролептика снижают до 20-30%
максимальной при купировании приступа.
Рекомендуется проводить непрерывную антипсихотическую
терапию в течение 2 лет после первого эпизода, не менее 5 лет —
после второго и неопределенно долгое время (пожизненно) после
третьего приступа шизофрении.
Пролонгированные формы антипсихотиков
(галоперидола деканоата, пипотиазина пальмитата, зуклопентиксола
деканоата, флуфеназина деканоата, флупентиксола деканоата).
- для длительной амбулаторной терапии
Обеспечивают:
- максимальную непрерывность терапевтического воздействия,
- надежный контроль за приемом препарата,
- более стабильную и низкую эффективную концентрацию
нейролептика в крови (меньшее количество побочных эффектов),
- более удобный для работающих лекарственный режим,
- более низкую общую стоимость лечения.
Комбинации антипсихотических препаратов
(особенно вместе с атипичными антипсихотиками) нецелесообразны (риск НЯ).
Исключение:
Допустим короткий курс двух нейролептиков: одного с седативным,
другого с мощным антипсихотическим эффектом.
Например - галоперидол с левомепромазином, хлорпротиксеном
или хлорпромазином,
или сочетание инцизивного антипсихотика с анксиолитиком,
например, галоперидол с феназепамом или лоразепамом.
Подбор дозы
1.Индивидуально.
2. Первое введение - в малой тестовой дозе (~ 10%)
например, 25-50 мг хлорпромазина.
3. При отсутствии в течение 2 ч аллергических или
других реакций (повышение температуры тела,
острые дискинезии и др.) дозу постепенно
увеличивают.
4. При отсутствии острого психоза дозу повышают
постепенно до достижения терапевтического
результата.
Замена одного антипсихотика другим
следует руководствоваться следующими примерными
эквивалентами доз для приема внутрь (аминазиновые эквиваленты).
Например:
Препарат:
ССД, мг:
Хлоропромазин
300
Галоперидол
10
Дроперидол
6
Кветиапин (сероквель)
400
Сульпирид (эглонил)
600
Аминазиновый эквивалент, УЕ:
1,0
30,0
50,0
0,7
0,5
Подбор более высоких доз проводится в специализированных
учреждениях.
Приведенные аминазиновые эквиваленты не могут быть
экстраполированы на максимальные дозы ЛС.
Отмена антипсихотических препаратов
должна производиться постепенно, под
тщательным контролем врача во избежание риска
развития синдрома отмены или обострения
симптоматики.
Побочные эффекты
Наиболее частые и тяжелые - экстрапирамидные
расстройства. Риск их развития выше при
лечении нейролептиками из группы
пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов.
Экстрапирамидные расстройства
1. Паркинсонические симптомы (тремор, двигательная
заторможенность, гипомимия), которые могут нарастать
постепенно;
2. Дистоническая симптоматика (гиперкинезы лица и туловища,
например, тортиколис, окулогирный криз и др.), которая может
наблюдаться уже после первых доз;
3. Акатизия (неусидчивость)
4. Поздняя дискинезия - при длительном применении
инцизивных нейролептиков.
Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата,
или может быть уменьшена присоединением центральных
холиноблокаторов. Но эти ЛС могут способствовать развитию
поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать
нарушения памяти и лекарственную зависимость.
Поздняя дискинезия - основная опасность.
Носит необратимый характер, не исчезает после отмены терапии и
практически не поддается лечению.
Группой повышенного риска являются больные пожилого возраста,
длительно получающие нейролептики в высоких дозах, что требует
более частого и внимательного контроля их состояния.
В редких случаях поздняя дискинезия может развиться после
кратковременного применения небольших доз нейролептика.
Артериальная гипотензия и нарушения
терморегуляции — дозозависимые побочные эффекты.
Могут привести к травме из-за внезапного падения или к
гипотермии, особенно у больных старше 70 лет.
Злокачественный
нейролептический синдром
(ЗНС; акинето-ригидный симптомокомплекс + центральная
лихорадка + вегетативные расстройства — колебания сосудистого
тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот; недержание мочи,
спутанность сознания, ступор).
Редкое, но опасное для жизни состояние, которое может развиться
при лечении любым нейролептиком.
Неотложные мероприятия — отмена нейролептика, назначение
корректоров, антипиретиков, бензодиазепинов;
дезинтоксикационная, инфузионная и гомеостатическая терапия;
дантролен, бромокриптин.
Продолжительность симптоматики (обычно 5—10 дней после
отмены нейролептика) может существенно удлиняться в случае
использования пролонгированных форм антипсихотиков.
Общие противопоказания
Индивидуальная непереносимость, токсический
агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная
глаукома, порфирия, паркинсонизм,
феохромоцитома (бензамиды), аллергические
реакции на нейролептики в анамнезе, тяжелые
нарушения функций почек и/или печени,
заболевания ССС в стадии декомпенсации, острые
лихорадочные состояния, интоксикация
веществами, угнетающими ЦНС, кома,
беременность, кормление грудью (фенотиазины).
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
- лекарственные средства, устраняющие депрессии
(депрессия - это длящееся не менее двух недель
сниженное большую часть дня патологически
подавленное настроение).
2 варианта депрессии (в зависимости от типа
наиболее выраженного аффекта)
1. Апатическая депрессия (тоскливая) депрессия
(нужно оказывать еще и психостимулирующее
действие - назначать тимеретики (тимоаналептики))
2. Тревожная депрессия (самый опасный и тяжелый
вариант - нужно оказывать еще и психоседативное
действие - назначать тимолептики)
КЛАССИФИКАЦИЯ
I. ИНГИБИТОРЫ МАО - предназначены для лечения
апатического и тоскливого вариантов депрессии
1. Необратимые и неизбирательные (тиморетики) Ниаламид
2. Обратимые и неизбирательные - Метралиндон
(Инказан, 4-х цикл, Машковский,1979)
3. Обратимые и избирательные (только МАО-А) влияют на ДОПАминергическую систему Пирлиндол (Пиразидол – 4-х цикл.,
Машковский, Шведов - нейтральный),) и
Моклобемид – (бицикличный, стимулятор)
не
II. ИНГИБИТОРЫ
НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА
лечения тревожного варианта депрессии.
- для
1. Неизбирательные (трициклические, тимолептики –
с седативным эффектом) - Имипрамин (самый
первый - Мелипрамин, Имизин –
нейтральный),Амитриптилин, Пипофезин,
Кломипрамин (Анафранил - нейтральный)
2. Избирательные
безопаснее
ингибиторы реаптейка (ИИР)–
а) ИИР Серотонина: Флуоксетин - стимулятор,
Флувоксамин, Пароксетин – нейтр., Сертралин –
нейтральный, Тразодон (Триттико) – анксиолитик
и седативный
б) ИИР Норадреналина: Дезипрамин – стимулятор,
Мапротилин
Делят также
на:
Типичные – ингибиторы МАО и трициклические
антидепрессанты (ингибиторы захвата)
Атипичные – все остальные, отличающиеся от
типичных по структуре (би-, четырех-цикличные)
или по механизму действия – трицикличные не
тормозящие захват (Иприндол) или
четырехцикличные, не влияющие ни на захват, ни на
МАО (миансерин).
ЭТАЛОННАЯ группа препаратов - трициклические
первого поколения.
ХАРАКТЕРИСТИКА ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ
Механизм действия/Эффекты:
1. Антидепрессивный - стимуляция адренергических,
серотонинергических и дофаминергических
рецепторов.
2. Анксиолитический — связан со стимуляцией ГАМКэргических структур головного мозга.
3. Антиневралгический — непрямое действие на
эндогенные опиоидные системы.
4. Противоязвенный —блокируют гистаминовые Н2рецепторы в париетальных клетках желудка.
5. Антидиуретический — антихолинергическая
активность, приводит к повышению способности
мочевого пузыря к растяжению.
7. Периферические и центральные М-холинолитики
8. Седативный эффект –блокада Н1-рецепторов
9. Гипотензивный - блокада адренорецепторов.
10. Антиаритмический - (средства подгруппы 1А)
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Антихолинергические эффекты (нечеткость зрения;
спутанность сознания; делирий или галлюцинации;
запоры, которые могут приводить к паралитической
непроходимости кишечника, особенно у людей
пожилого возраста; затруднение мочеиспускания;
боль в глазах, связанная с обострением глаукомы);
учащенное, замедленное или неритмичное
сердцебиение; тремор мелких мышц, особенно рук,
кистей, головы и языка; гипотензия (обморок);
нервозность или двигательное беспокойство;
паркинсонический синдром (затруднения при
разговоре или глотании; потеря контроля
равновесия; маскообразное лицо; шаркающая
походка; замедленные движения; тугоподвижность
рук и ног; дрожание пальцев и кистей); нарушение
половой функции — чаще при применении амоксапина
и кломипрамина
Амитриптилин*
АНТИДЕПРЕССИВНЫЙ + СЕДАТИВНЫЙ ЭФФЕКТЫ
(устраняет тревогу и страх).
Фармакокинетика: полностью всасывается из
ЖКТ. Активно метаболизируется в печени,
превращаясь в нор-, и динитротриптилин,
обладающие антидепрессивными свойствами.
Показания: Депрессия при психозе,
эмоциональные расстройства, нарушения в
поведении, энурез, психогенная анорексия.
Противопоказания: Глаукома, эпилепсия,
паралитическая непроходимость кишечника,
пилоростеноз.
Побочные действия: Сонливость, слабость,
дезориентация, галлюцинации, психозы, делирий,
экстрапирамидные расстройства, сухость и кислогорький привкус во рту, запоры (вплоть до
паралитической непроходимости кишечника),
задержка мочи, потливость, нарушения зрения,
расстройства аккомодации, тахикардия, дрожь,
ортостатическая гипотония, нарушения сердечной
проводимости, экстрасистолия, остановка сердца,
снижение потенции, изменение либидо,
гинекомастия, галакторея, нарушение
кроветворения, желтуха, аллергические реакции.
Взаимодействие: Усиливает холинолитический эффект
антипаркинсонических средств, фенотиазинов,
вазодилататоров, тиазидных диуретиков,
наркотических анальгетиков, алкоголя,
психостимуляторов; снижает - противосудорожных
средств и гипотензию, вызываемую резерпином.
Потенцирует действие симпатомиметиков.
Препараты 2 поколения, избирательно ингибирующие
обратный захват серотонина -
флюоксетин, флювоксамин,
сертралин, циталопрам,
пароксетим.
По эффективности селективные ингибиторы обратного
захвата серотонина приблизительно равны
класическим антидепрессантам, но зато они
значительно более безопасны.
При повышении терапевтической дозы селективных
антидепрессантов даже в сотни раз исход не
летальный, в то время как для препаратов
неселективного действия уже десятикратное
превышение дозы чаще всего оказывалось
смертельным.
Флуоксетин*
ИЗБИРАТЕЛЬНО ИНГИБИРУЕТ ОБРАТНЫЙ ЗАХВАТ
СЕРОТОНИНА
Показания: Депрессии, булимия, маниакальнодепрессивный психоз.
Побочные действия: нервозность, сонливость,
беспокойство, повышенная утомляемость, дрожь,
потливость, диспептические расстройства,
изменение вкуса, гастрит, головокружение,
головная боль, снижение либидо.
Взаимодействие: Не допускается совместное
использование с ингибиторами МАО. С момента
прекращения приема ингибиторов МАО до начала
терапии флуоксетином должно пройти как минимум 14
дней. После прекращения приема флуоксетина до
начала терапии ингибиторами МАО должно пройти как
минимум 5 (возможно даже более) недель. Изменяет
уровень лития в крови.
Новой группой являются селективные обратимые
ингибиторы МАО-А, тормозящие биотрансформацию
норадреналина и серотонина.
Наиболее известные из них – моклобемид и
брофаромин, а также отечественный препарат бефол.
Препараты этой группы не оказывают действия на
МАО-В; таким образом, допаминергическая система
остается интактной.
Спектры клинической активности ингибиторов
обратного захвата серотонина и селективных
обратимых ингибиторов МАО-А сходны.
Они оказались эффективными при депрессивных
расстройствах, включая дистимию, при тревоге,
обсессивно-компульсивных расстройствах и
некоторых других состояниях..
Моклобемид*
ОБЛАДАЕТ НАРЯДУ С АНТИДЕПРЕССИВНЫМ И СЕДАТИВНЫМ
ЭФФЕКТОМ ЕЩЁ И ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩИМ ЭФФЕКТОМ
Механизм действия - обратимое ингибирование
моноаминоксидазы А, нарушение захвата
норадреналина, серотонина и дофамина.
Показания: Депрессивные синдромы.
Взаимодействие: Усиливает и пролонгирует эффект
симпатомиметиков и, возможно, опиатов.
Увеличивает вероятность тяжелых реакций со
стороны ЦНС при сочетании с петидином,
кломипрамином. Циметидин замедляет
биотрансформацию.