Transcript 餐后血糖曲线下面积
血糖波动的危害及其临床意义 主要内容 血糖波动定义及机制 血糖波动的临床意义 改善血糖波动的方法 案例分享 血糖波动定义及机制 血糖控制指标 空腹血糖 餐后血糖 糖化血红蛋白(HbA1c) 血糖波动水平 ——单位时间内血糖波动的水平 正常人24小时血糖波动谱 早餐 午餐 晚餐 Polonsky KS, et al. J Clin Invest 1988, 81:442-448 糖尿病患者较正常糖耐量者 血糖波动幅度更大 18 T2DM NGR 血糖(mmol/L) 14 晚餐 午餐 16 早餐 平均血糖 12mmol/l 12 10 8 平均血糖 5.5mmol/l 6 4 2 0:00 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 时间 Service FJ,et al. Diabetologia, 2001, 44:1215-1220. 不同糖耐量者 24小时动态血糖谱 18 血糖（mmol/l) 16 14 12 10 8 糖尿病患者 糖耐量减退者 6 4 糖耐量正常者 2 0 0:00 4:00 8:00 12:00 时间 16:00 20:00 不同程度的SD： HbA1c水平相同 HbA1c = 6.6% SD =20 mg/dl(1.1mmol) HbA1c = 6.7% SD =61 mg/dl(3.4mmol) R. Derr et al. Diabetes Care 2003, 26: 2728-2733 血糖波动的评估方法 日内血糖波动的评估参数 标准差(SDGB)、血糖曲线下面积、日内最大和最 小血糖值之差(LAGE) 、平均血糖水平(MBG)、平 均血糖波动幅度(MAGE)等 日间血糖波动的评估参数 空腹血糖变异值(CV-FPG)、日间血糖平均绝对差 (MODD) 等 餐后血糖波动的评估参数 平均进餐波动指数(MIME)、餐后血糖曲线下面积 (IAUC)等 血糖波动对微血管和大血管的影响 心肌重构 心肌梗死 卒中 LVH 动脉粥样硬化 微量白蛋白尿 心室扩张 认知功能障碍 大量白蛋白尿 充血性心衰 继发卒中 蛋白尿 终末期心脏病 大脑损害/ 痴呆 终末期肾病 内皮功能障碍 心脑血管 死亡 血糖波动 Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244 血糖波动 对糖尿病并发症发生发展影响的机制 糖尿病 高血糖 FFA升高 胰岛素抵抗 氧化应激、PKC活化、 RAGE活化 血糖波动 血栓、炎症反应、内皮功能紊乱 糖尿病并发症 Hirsch IB, et al. J Diabetes Complications 2005;19:178-181. 间歇性高葡萄糖 增加人脐静脉内皮细胞凋亡 箭头所示为崩解的血管内皮细胞 正常葡萄糖 （90 mg/dL） 高葡萄糖 （360 mg/dL） 波动性葡萄糖 （90/360 mg/dL） 14日 p<0.01 内 皮 细 胞 凋 亡 的 比 例 （ M±SD，各n=6） 50 40 90mg/dl 360mg/dl 90/360mg/dl 正常葡萄糖 (90mg/dL) p<0.01 p<0.05 p<0.05 30 p<0.05 20 高葡萄糖 (360mg/dL) 血 管 内 皮 细 胞 的 形 态 学 分 析 10 0 第7天 波动性葡萄糖 ( 90/360mg/dL) 第14天 Risso A.et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001,281:E924-30 血糖波动的临床意义 日内血糖波动危害 血糖波动幅度与氧化应激密切相关 糖尿病患者24小时血糖变化（CGMS） 尿 8-IsoPGF2α 排泄率 (pg/mg) 1200 R=0.863,P<0.001 1000 800 600 400 200 0 20 尿8-异前列腺素F2α（ 8-isoPGF2α）与血糖控制指标相关系数 HbA1c 血糖平均值 (mg/dl) 餐后血糖曲线下面积 (mg/dl · h) 平均血糖波动幅度 (mg/dl) 0.061 0.218 0.547* 0.863* 40 60 80 100 120 140 * 平均血糖波动幅度 (mg/dl) 尿8-isoPGF2α排泄率与平均血糖波 动幅度和餐后血糖曲线下面积相关 (*P<0.001) Monnier L, et al. JAMA 2006,295:1681-1687 血糖波动幅度与内皮功能紊乱相关 前臂血流量峰值 和前臂血流速率 与血浆葡萄糖峰 值和餐后血糖波 幅呈显著负相关 Shimabukuro M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91:837-42 日间血糖波动的危害 空腹血糖变异值与全因死亡率 随着空腹血糖变异值增加，全因死亡率也逐步升高 平均空腹血糖值 p=0.148 0.89（0.70-1.14） 中1/3组与下1/3组比较 1.12（0.87-1. 45） 上1/3组与下1/3组比较 空腹血糖变异值 p<0.001 1.67（1.30-2.14） 中1/3组与下1/3组比较 1.68（1.29-2.18） 上1/3组与下1/3组比较 0.1 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Muggeo M, et al. Diabetes Care 2000, 23:45–50. 空腹血糖变异值 与心血管疾病死亡率 随着空腹血糖变异值增加，心血管疾病死亡率也逐步升高 平均空腹血糖值 p=0.444 0.85（0.58-1.24） 中1/3组与下1/3组比较 1.07（0.71-1.6） 上1/3组与下1/3组比较 空腹血糖变异值 p=0.019 1.73（1.18-2.55） 中1/3组与下1/3组比较 1.53（1.00-2.33） 上1/3组与下1/3组比较 0.1 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Muggeo M, et al. Diabetes Care 2000, 23:45–50. 餐后血糖波动危害 餐后血糖异常先于空腹血糖异常 早餐 15 空腹 (晚间) 14 餐后 (日间) 血糖浓度 (μmol/L) 13 糖尿病患 病年限 (年) 12 HbA1c 平均值 (%) 11 >9 11.5 8 to 9 10.0 10 9 8 7 <7 to <8 6 <6.5 to<7 4.4 监测期 <6.5 5 0 2 4 6 8 8.4 10 12 14 16 18 20 22 24 0.7 （小时） Monnier, et al. Diabetes Care 2007,30:263 微血管并发症与餐后血糖 －Kumamoto研究 糖尿病视网膜病变 12 发病率（/100病人年） 发病率（/100病人年） 糖尿病肾病 10 8 6 4 2 0 12 10 8 6 4 2 0 100 140 180 220 260 300 餐后2小时血糖 (mg/dl) 100 140 180 220 260 300 餐后2小时血糖 (mg/dl) Ohkubo, et al. Diabet Res Clin Practice 1995, 28: 103–117 餐后高血糖与颈动脉内中膜厚度 颈动脉中层厚度与各参数之间的相关性 Hanefeld M, et al. Atherosclerosis 1999, 144:229-235 DECODE Study: Relative Risk of Mortality 负荷后高血糖与增加死亡风险相关 Increased with Increasing 2-Hr Glucose Level －DECODE研究 22 11 00 >11.1 >11.1 7.8-11.0 7.8-11.0 <7.8 <7.8 <6.1 <6.1 6.1-6.9 6.1-6.9 >7.0 >7.0 2-h Gl uc Pla os sm e( a mM ) 危险比率 Hazard ratio DECODE: Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe Fasting Plasm a Gluco 空腹血糖 (mM)se (mM)DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621. DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621. 多项研究证实： 餐后高血糖与心血管危险密切相关 DECODE 19991 檀香山 心脏计划 19877 Rancho–Bernardo 研究19986 餐后高血糖 糖尿病干预研究 19965 太平洋和印度洋 19992 CVD死亡 Funagata 糖尿病研究 19993 白厅、巴黎和赫尔辛基研究 19984 1 DECODE Study Group. Lancet 1999 4 Balkau B et al. Diabetes Care 1998 2 Shaw J et al. Diabetologia 1999 5 Hanefeld M et al. Diabetologia 1996 3 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999 6 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998 7 Donahue R. Diabetes 1987 改善血糖波动的方法 自我血糖检测（SMBG） 饮食 药物 • 糖苷酶抑制剂 • 格列奈类 • 胰岛素（速效、短效、预混） 评价血浆葡萄糖水平的方法 自我血糖监测（SMBG） 动态血糖监测（CGM） 血浆1，5－脱水葡萄糖醇 （1，5－AG） Yamanouchi T, et al. Lancet 1996; 347:1514-1518 国际上所推荐的 关于自我血糖监测的适用人群 所推荐的患者: 1型糖尿病 (T1DM)患 者 ADA1 AADE2 IDF3 WHO4 使用胰岛素治疗的 2型糖尿病 (T2DM)患者 那些采用每天3次胰岛素注射治疗的患者每天应该至 少进行3次自我血糖监测 不使用胰岛素治疗的 2型糖尿病患者 有助于达到血糖控制目 标，但最佳监测频率目 前尚不可知 所有糖尿病患者都能从自我血糖监测中获得益处 正在使用 正在使用 临床医师必须决定进行 自我血糖监测是否适当 所有糖尿病患者应该尽可能使血糖维持在接近正常水平，1型糖尿病患者只有通 过进行自我血糖监测才能达到上述目标 1. ADA. Diabetes Care 2007;30:S4–41. 3. IDF. http://www.idf.org/home/index.cfm?unode=B7462CCB-3A4C-472C-80E4-710074D74AD3 2. AADE. Diabetes Educ 2006;32:835–6, 844–7. 4. WHO. http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/9241590483.pdf 自我血糖监测与HbA1c Favors SMBG Favors Non-SMBG WMD (95% CI) Kwon, 2004 0.84 (1.35,0.33) Davidson, 2004 0.23 (-0.57,1.03) Guerci, 2003 0.40 (0.13,0.67) Schwedes, 2002 0.46 (0.14,0.78) Jaber, 1996 1.55 (0.31,2.79) Muchmore, 1994 0.69 (-0.69,2.07) Estey, 1990 0.40 (-0.05,0.85) Fontbonne, 1989 -0.14 (-0.84,0.56) FIXED EFFECTS 0.45 (0.28,0.61) RANDOM EFFECTS 0.45 (0.26,0.65) -3.00 -2.00 -1.00 0.00 1.00 2.00 3.00 Difference in HbA1c Reduction Jansen JP, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22:671-681 增加自我血糖监测频率能改善不使用胰岛 素治疗的2型糖尿病患者的血糖控制 不采用药物治疗的糖尿病患者 (n=7,872) 采用口服降糖药治疗的糖尿病患者 (n=5,546) 每天平均使用的血糖试纸数 每天平均使用的血糖试纸数 <0.5 <0.5 0.5–1.0 0.5–1.0 1.0–1.5 1.0–1.5 1.5–2.0 1.5–2.0 2.0–2.5 2.5–3.0 2.0–2.5 3.0–3.5 2.5–3.0 0.4 3.5–4.0 0.2 0 -0.2 -0.4 HbA1c (%)改变 -0.6 -0.8 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 HbA1c (%)改变 Karter AJ, et al. Diabetes Care 2006;29:1757–63. 自我血糖监测 是糖尿病治疗中一个花费相当低的组分 在超过6.5年的时间间期, 平均每个胰岛素治疗的糖尿病患者用在自我血糖监测 上的平均开销是130欧元，而每个糖尿病患者的平均总开销是8253欧元 12000 870 10000 欧元 8000 6000 130 876 1803 1746 血糖监测 糖尿病治疗 糖尿病咨询 6449 并发症及外科治疗 其他治疗 4000 3720 2000 1724 2711 0 SMBG n=5140 No SMBG n=5654 Weber C, et al. Swiss Med WKLY 2007,137: 545-550 低糖负荷的饮食 与控制餐后血糖升高 变化（mM） 0.6 0.4 TC LDL-C P=0.04 P=0.02 P=0.02 P=0.01 0.2 0 -0.2 Diet1 (High CHO with high GI) Diet2 (High CHO with low GI) Diet3 (Low CHO with high GI) Diet3 (Low CHO with high GI) McMillan-Price J, et al. Arch Intern Med 2006, 166:1466-1475 血糖控制与胰岛素治疗 胰岛素及其类似物理想使用方案 Valitutto, et al. Osteopath Med Prim Care 2008, 2:4 Kumamoto 研究 目的 研究严格血糖控制对2型糖尿病并发症发生和发展 的影响 设计 患者被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素(多次 注射)的强化治疗组 患者 110例2型糖尿病患者,分为一级预防组(无微血管 并发症)(n=55)和二级预防组(伴有微量白蛋白尿) (n=55) ，随访6年 Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117 Kumamoto 研究: 血糖控制 （月） （月） 胰岛素强化治疗可增 强血糖水平的稳定性 *与传统治疗组比较：p<0.05 （月） Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117 Kumamoto 研究: 视网膜病变 二级预防组 传统治疗组 （32%） P=0.039 强化治疗组 （7.7%） 0 1 2 3 4 5 6 视网膜病变发生率（％） 视网膜病变发病率（％） 一级预防组 传统治疗组 （44%） P=0.049 强化治疗组 （19.2%） 0 1 2 3 4 5 6 Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117 Kumamoto 研究: 肾脏病变 二级预防组 传统治疗组 （28%） P=0.032 强化治疗组 （7.7%） 0 1 2 3 4 5 6 肾脏病变发生率（％） 肾脏病变发病率（％） 一级预防组 传统治疗组 （32%） P=0.044 强化治疗组 （11.5%） 0 1 2 3 4 5 6 Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117 治疗前 治疗12月后 平均血糖波动幅值（mg/dl） 胰岛素泵治疗 显著改善糖尿病患者血糖波动 250 * 200 150 100 50 治疗前 治疗12月后 *：与治疗前比较，p<0.01 Alemzadeh R, et al. Diabetes Technol Ther 2007, 9:339-47 胰岛素泵治疗较多次注射胰岛素治疗 改善糖尿病患者血糖波动作用更强 （n=223） MDI CSII 平均血糖波动幅值（mM） 胰岛素泵（CSII）与每日多次注射胰岛素治疗 （MDI）治疗2型糖尿病患者全天血糖变化 5 * 4 3 2 1 CSII MDI *：与MDI组比较，p<0.01 Hoogma RPLM, et al. Diabet Med 2006, 23: 141–147 优泌乐50有效改善血糖波动 ——血糖波动的影响 空腹血糖波动 餐后血糖波动 75 平均血糖值（mg/dl） 平均血糖值（mg/dl） 250 200 150 100 50 0 50 25 0 -25 -50 0 40 80 120 160 200 240 0 时间（分钟） 正常健康对照 n=10 优泌乐50 n=23 40 80 120 160 200 240 时间（分钟） 优泌乐25 n=22 优泌林30/70 n=22 Schwartz S, et al. Clinical Therapeutics 2006;20:1549-1557 优泌乐50有效改善血糖波动 ——日内血糖波动的影响 优泌林30/70 MBG 变化（mg/dl） 优泌乐50 p=0.035 Schernthaner G, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 188-193 优泌乐50有效改善血糖波动 餐后血糖变化（mg/dl） ——餐后血糖波动的影响 优泌乐50 早 餐 午 餐 优泌林30/70 晚 餐 p=0.055 p<0.001 p<0.001 Schernthaner G, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 188-193 胰岛素类似物在临床 实践中的应用 ———从理论到实践 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 病史： • 吴太太，65岁（绝经后女性），糖尿病病史9年， 预混人胰岛素治疗3年，饮食控制不佳，因膝关节骨关节 炎运动较少，血糖控制越来越差。身高1.6m，体重75kg BMI 29.3kg/m2 • 目前治疗方案预混优泌林70/30 bid，剂量 早30U 晚20U ，二甲双胍 500mg tid • 早餐前出现意识模糊 监测血糖2.9mmol/L，不开车，过去 几周睡眠较差，常做恶梦，经常醒 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 本次就诊所需检查： 1. 检查自我血糖监测结果 2. 询问饮食运动情况 3. 门诊检查FBG, PPBG,HbA1c,BP,血脂 4. 建议眼科专家筛查眼底 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 第一次就诊 血糖监测记录（mmol/L） 日期 空腹 早餐后2h 午餐前 午餐后2h 2.9 11.8 晚餐前 晚餐后2h 睡前 4.9 4.10 4.11 7.8 4.12 4.13 9.1 6.4 4.14 4.15 8.2 8.0 7.3 预混优泌林70/30 bid 早餐前30U 晚餐前20U+二甲双胍500mg tid 3AM 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 治疗方案调整选择： 1. 改换预混胰岛素类似物，优泌乐25 bid – – 优点：保持每天2次注射；超短效类似物作用时间短，减少下 一餐前低血糖发生；方便，注射时间灵活 缺点：总体HbA1c无显著差异；对午餐后血糖控制和人胰岛素 相似 2. 升级到预混类似物50，优泌乐50 tid – – 优点：更符合胰岛素生理分泌，更好的总体HbA1c控制；餐后 血糖控制更佳；但不会导致下一餐前低血糖发生；加强午餐后 血糖调节；不增加低血糖发生率 缺点：增加一次注射 – – 优点：全面控制空腹餐后血糖，更低A1c 缺点：注射次数多，依从性差，体重增加多 3. 升级到强化胰岛素治疗，基础＋餐时 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 最终方案确定： • 优泌乐50 tid，剂量总量不变，平均分为 3份，17U/早餐，16U/午餐，17U/晚 餐 • 增加二加双胍剂量500mg tid • 加强饮食控制 • 定期复查眼底 • 加强自我血糖监测，增加夜里3点血糖检测 • 一周后复诊 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 最终就诊结果： 1. 低血糖症状消失 2. 夜间睡眠好转 3. HbA1c7.1% 病例总结 • 女性，肥胖，有胰岛素抵抗因素，胰岛素总计量 50U/天，二甲双胍1500mg/天 • 骨关节炎导致运动治疗失败 • 血糖监测不规律 • 日间餐前低血糖及担心低血糖而至仅是增加导致 血糖波动大 • 传统人胰岛素的固有缺陷导致剂量调节困难 • 夜间低血糖可能时导致恶梦，睡眠差的原因 • 除血糖波动外，总体血糖控制不佳，HbA1c未 达标 病例总结 • 治疗的关键： – – – – 减少血糖波动，防止低血糖发生 加强总体血糖控制，降低HbA1c 加强血糖监测 尽量减少体重增加 • 相应措施： – 胰岛素类似物减少血糖波动 – 50/50配比符合三餐胰岛素分泌，更好控制餐后血糖 及HbA1c – 继续二甲双胍治疗，减少体重增加 – 加用他丁类调脂药 重点关注—— 预混人胰岛素治疗失败的原因 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 胰岛素剂量不足 严重胰岛素抵抗 血糖波动较大，剂量不易调节 低血糖发生导致剂量调节困难 存在特殊原因导致饮食运动治疗无法实施 血糖监测差 治疗依从性差 重点关注—— 低血糖 – 胰岛素治疗的严重副反应就是低血糖，在2型 糖尿病中低血糖发生的频率及严重程度都比1 型糖尿病要少和轻。 – 一次低血糖事件就会导致机体对激素反应和意 识的改变，连续低血糖会导致恶性循环和血糖 自有规律的破坏。 – 夜间低血糖尤其危险，由于低血糖发生时患者 无法意识到它，对它的症状也不了解，也无法 醒来。 De Galan et . At .Neth I Med . 64 : 269-279,2006. Brunton MedGenMed 9:38,2007. 重点关注—— 降低风险的方法： – 应用胰岛素类似物——临床数据证实胰岛素类 似物模拟生理性时间-效应特性，较低的夜间 低血糖发生。 – 定时注射胰岛素、进餐及运动——如果睡前血 糖低于10mmol/L，考虑睡前加餐，可以避 免夜间低血糖的发生，运动后补充碳水化合物 也可以避免低血糖的发生。 – 自我血糖监测也可以让患者及时发现低血糖， 以便及时处理减轻症状，消除意外发生。 – 糖尿病患者教育。 De Galan et . At .Neth I Med . 64 : 269-279,2006. Brunton MedGenMed 9:38,2007. 加餐方案推荐 • 1杯低脂的酸奶； • 1杯低脂牛奶； • 4片低脂奶酪小麦饼干； • 一片小麦花生酱面包； • 中等大小水果； 由芹菜、胡萝卜、花菜、西兰花菜等可以在一天中任 意时间加餐。 不同种类胰岛素的利与弊 胰岛素应用方法 利 弊 何时运用 睡前胰岛素 简单 安全 一次注射 主要降低空腹血糖 需要继续口服药物 患者拒绝多次注射 胰岛素初始治疗 预混胰岛素或类似 物bid 简单 两次注射 缺少灵活（预混） 夜间低血糖风险 很少按生理模式需 求 胰岛素初始治疗 患者不接受大于2次注 射 中午注射有困难 预混类似物50tid 比两次注射更 好HbA1c及餐 后血糖，少夜 间低血糖 一天三次注射 应用预混胰岛素bid有 低血糖发生，HbA1c控 制不佳，拒绝三次以上 注射 多次胰岛素注射 餐前短效，睡前基 础胰岛素 灵活（时间和 剂量） 强化 接近生理模式 一天四次注射 应用其他治疗不能控制 注射时间饮食运动不规 律 口服药物和预混胰岛素 治疗失败 积极治疗糖尿病 “We don’t start insulin early enough, or use it aggressively enough” “我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期应用， 使用过程中也不够积极…” THANKS