Transcript File

CHƯƠNG 4:
SỰ CHUYỂN HOÁ SINH HỌC VÀ
SỰ ĐÀO THẢI ĐỘC CHẤT
(Biotransformation and
Elimination
of Toxicants)
SỰ CHUYỂN HOÁ SINH HỌC CỦA
CÁC ĐỘC CHẤT
Nhớ lại:
bản chất hóa học của độc chất có thể tạo điều kiện thuận lợi
cho sự hấp thụ và ngăn cản sự đào thải chúng ra khỏi cơ
thể.
o
Các độc chất có khối lượng nhỏ và không phân cực (ưa mỡ,
lipophilic) dễ đi qua màng tế bào  dễ hấp thụ và phân bố
toàn phần  khó bị đào thải dưới dạng ban đầu  phải
chuyển hóa thành hợp chất ưa nước (hydrophilic) để dược
đào thải.
o
Các độc chất ưa nước có thể được đào thải dưới dạng hóa
SỰ CHUYỂN HOÁ SINH HỌC CỦA
CÁC ĐỘC CHẤT
Sự chuyển hóa sinh học (biotransformation) là
qúa trình biến đổi các chất nội sinh và ngoại sinh
(endogenous and exogenous substances) từ kỵ
nước thành những phân tử ưa nước để dễ dàng
được đào thải khỏi cơ thể.
 Sự chuyển hóa (metabolism) là một tổng số các
biến đổi sinh hóa xảy ra trong cơ thể đối với một
phân tử. Những biến đổi sinh hóa này xảy ra
trong tế bào (‘tự do’ trong tế bào chất hoặc ‘giới
hạn’ trong những cơ quan nội bào nhất định).

SỰ CHUYỂN HOÁ SINH HỌC CỦA
CÁC ĐỘC CHẤT
o
Sự chuyển hóa được chia ra:
o
Sự đồng hóa (anabolism): ‘dựng nên’ những
phân tử phức tạp (ví dụ, protein)
o
Sự dị hóa (catabolism): ‘bẻ nhỏ’ những phân tử
phức tạp (ví dụ, sự thoái biến của glucose)
SỰ CHUYỂN HOÁ SINH HỌC CỦA
CÁC ĐỘC CHẤT

Một sự chuyển hóa sinh học điển hình sẽ tạo nên bốn
thay đổi làm thuận lợi cho sự đào thải các độc chất:
 Sản phẩm tạo thành có bản chất hóa học khác với
độc chất ban đầu
 Sản phẩm tạo thành thường ưa nước hơn độc chất
ban đầu
 làm thay đổi sự phân bố của chúng trong các mô
 Có sự giảm thiểu trong sự tái hấp thụ các sản phẩm
chuyển hóa bởi các tế bào tạo nên các cơ quan tham
gia đào thải (thận, ruột…)
SỰ CHUYỂN HOÁ SINH HỌC CỦA
CÁC ĐỘC CHẤT
Tốc độ một độc chất được đào thải khỏi cơ thể phụ
thuộc vào tốc độ chuyển hóa sinh học và tốc độ của sự
loại độc chất đó khỏi cơ thể
 Thời gian bán thải sinh học (biological half-life) T1/2
rất hữu ích khi thiết lập khoảng thời gian ‘an toàn’ khi
tiếp xúc với một độc chất

CÁC PHẢN ỨNG
CHUYỂN HOÁ SINH HỌC
Phần lớn các độc chất đi
vào trong các mô của cơ
thể đều mang tính ưa mỡ.
Các phản ứng chuyển hóa
sinh học pha I và pha II là
những phản ứng chịu trách
nhiệm cho sự biến đổi độc
chất trở thành dạng dễ
được đào thải ra ngoài cơ
thể.
CÁC PHẢN ỨNG PHA I


Phản ứng pha I ‘làm lộ ra’
hoặc ‘đưa thêm vào’ một
nhóm chức phân cực và vì
vậy làm tăng tính ưa nước
của sản phẩm so với chất
mẹ
Phản ứng pha I thường là
các phản ứng:
- Oxy hóa
- Khử hóa
- Thủy phân
CÁC PHẢN ỨNG PHA II

Phản ứng pha II là các phản
ứng kết hợp, trong đó sản
phẩm của phản ứng pha I sử
dụng các nhóm chức phân cực
‘mới có’ để phản ứng kết hợp
với một phân tử có tính ưa
nước rất cao do cơ thể cung
cấp để tạo thành một sản
phẩm có tính ưa nước hơn
sản phẩm của phản ứng pha I
ĐỊA ĐIỂM CỦA CÁC PHẢN ỨNG
CHUYỂN HOÁ SINH HỌC
Phần lớn các mô trong cơ thể có khả năng giới hạn trong việc
thực hiện các phản ứng chuyển hóa sinh học.
Cao: gan (hơn 400 loại vi khuẩn đường ruột có lẽ cũng có khả
năng chuyển hóa sinh học các xenobiotic không kém gì gan)
Trung bình: ruột, thận và phổi
Thấp: da, tinh hoàn và nhau
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
ĐẾN SỰ
CHUYỂN HOÁ SINH HỌC
Hiệu quả của sự chuyển hóa sinh học chuyển hóa các
độc chất phụ thuộc vào mội số các yêu tố: Tuổi tác;
Giới tính; Tình trạng dinh dưỡng; Tình trạng sức khỏe;
Thời gian trong ngày.
• Tuổi tác: thai nhi, trẻ sơ sinh và người già có một khả
năng giới hạn trong việc thực hiện sự chuyển hóa sinh
học các xenobiotic. Nguyên nhân là do sự chưa đầy đủ
của một số enzym chịu trách nhiệm xúc tác cho các
phản ứng pha I và pha II

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
ĐẾN SỰ
CHUYỂN HOÁ SINH HỌC
Khả năng của sự chuyển hóa sinh học phát triển
và đạt đỉnh ở tuổi thanh niên và trung niên. Khi
ở tuổi từ 65 trở đi khả năng này bị giảm sút do sự
thiếu vắng đi của một số enzym.
 Sự khác biệt về giới tính cũng có khả năng ảnh
hưởng đến sự chuyển hóa sinh học và có lẽ có sự
liên quan tới nồng độ các enzym, mức độ các
hoocmon và các protein gắn kết

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
ĐẾN SỰ
CHUYỂN HOÁ SINH HỌC
Các nghiên cứu trên động vật cho thấy nhịp thời
gian ngày – đêm có ảnh hưởng tới tốc độ chuyển
hóa các xenobiotic. Và điều này cũng được mong
đợi là sẽ thể hiện ở người.
 Tình trạng dinh dưỡng và tình trạng bệnh tật
cũng có thể dẫn tới làm suy yếu khả năng chuyển
hóa sinh học các độc chất trong cơ thể. Đặc biệt
sự suy yếu của gan sẽ gây ảnh hưởng lớn tới khả
năng chuyển hóa sinh học vì đây là vị trí then
chốt.

LƯU Ý




Có khi sự chuyển hóa sinh học tạo nên những sản phẩm
chuyển hóa trung gian hay cuối cùng mang tính độc không
có trong chất mẹ nguyên thủy
Chất mẹ nguyên thủy có thể là một chất nội sinh hay là một
chất ngoại sinh (xenobiotic). Khi xenobiotic có tính độc thì
mới gọi là độc chất. Nếu không có tính độc thì gọi là
xenobiotic.
Thuật ngữ sinh hoạt hoá (bioactivation) là để chỉ một loạt
các phản ứng hóa học liên tiếp tạo ra các sản phẩm trung
gian hay cuối cùng có tính phản ứng cao hơn chất mẹ ban
đầu
Thuật ngữ gây độc hóa (toxication) là để chỉ một loạt các
phản ứng hóa học liên tiếp tạo ra các sản phẩm trung gian
hay cuối cùng có tính độc mạnh hơn chất mẹ ban đầu
SỰ ĐÀO THẢI CÁC ĐỘC CHẤT



Độc chất và các chất chuyển hóa được
đào thải qua nước tiểu, phân, không
khí thở ra từ phổi, mồ hôi, nước
miếng, da, lông tóc, móng tay chân,
dịch não tủy và sữa
Sự đào thải đường tiểu
Mỗi qủa thận người lớn nặng khoảng
150 gam, chứa khoảng một triệu
nephron (nguyên thận, đơn vị chức
năng của thận)
Mỗi nephron có ba vùng cấu trúc/chức
năng:
(1) Nang Bowman/ lọc
(2) Ống thận gần (proximal tubule)/ tái
hấp thụ
(3) Ống thận xa (distal tubule)/ bài tiết
QÚA TRÌNH SẢN XUẤT NƯỚC TIỂU
(1) Lọc:
Tiểu cầu thận, với mạng lưới mạch máu nhỏ dày đặc, sẽ đưa máu
đến tiếp xúc với nang Bowman trong nguyên thận
Cơ chế lọc là dựa vào áp suất thủy tĩnh
Các phân tử nhỏ, kể cả nước đi vào nang Bowman, các phân tử với
khối lượng lớn (protein lớn, hồng cầu…) nằm lại trong mao mạch và
không trở thành một phần của dịch lọc
(Ở người lớn, lượng dịch lọc tiểu cầu thận là 125ml/phút hay 180
l/ngày.
lượng máu qua thận là 400ml/100g/phút và thận nhận khoảng ¼
lượng máu qua tim )
QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT NƯỚC TIỂU
(2) Tái hấp thụ: Xảy ra trong ống thận cuộn gần
Phần lớn lượng nước bị mất khi lọc tiểu cầu sẽ đi vào máu
lại. Cơ chế tái hấp thụ là sự thẩm thấu bị động theo
gradient nồng độ
Tất cả glucose, kali và amino acid cũng được tái hấp thụ; cơ
chế có thể là vận chuyển bị động hoặc chủ động
(3) Bài tiết: Xảy ra trong ống thận cuộn xa
Các phân tử bài tiết, được vận chuyển từ mao mạch vào
nước tiểu, bao gồm ion kali, ion hydro và một số xenobiotic
SỰ ĐÀO THẢI THEO ĐƯỜNG TIỂU

Các độc chất hoặc các sản phẩm chuyển hóa có khối lượng
phân tử nhỏ và phân cực sẽ đi vào nước tiểu ở giai đoạn lọc
tiểu cầu thận. Sau đó, nếu không bị tái hấp thụ, sẽ được đào
thải theo nước tiểu

Các độc chất hoặc các sản phẩm chuyển hóa có khối lượng
phân tử lớn, đặc biệt là một số độc chất gắn kết với protein
và sản phẩm chuyển hóa pha II sẽ được đào thải ở giai đoạn
bài tiết vào ống thận cuộn xa
SỰ ĐÀO THẢI THEO ĐƯỜNG PHÂN
Các xenobiotic, vào cơ thể do ăn uống, sẽ:
 không bị hấp thụ và đào thải theo phân  trường hợp
này ít gây hại
 bị hấp thụ và đi vào hệ thống tuần hoàn  thường
được phân bố lưu trữ rồi mới đào thải theo nhiều con
đường khác nhau
SỰ ĐÀO THẢI THEO ĐƯỜNG PHÂN
Các độc chất hoặc những sản phẩm chuyển hóa của
chúng, khi được bài tiết theo đường phân, có thể đi vào
phân theo hai đường: sự bài tiết ruột và sự bài tiết mật
 Sự bài tiết ruột: chất được vận chuyển bị động từ
máu trong mao mạch vào lớp dưới niêm mạc ruột
(submucosa), sau đó qua các tế bào lớp niêm mạc
(mucosa) vào lumen ruột rồi đào thải theo phân


Sự bài tiết mật: các sản phẩm chuyển hóa pha I và
một số sản phẩm chuyển hóa pha II  ống mật nhỏ
(cacaliculus)  ống mật lớn  túi mật để lưu trữ tạm
thời. Để làm thuận lợi cho sự tiêu hóa, mật sẽ được tiết
vào ruột qua một ống mật nối gan với tá tràng
(dudonum) của ruột non
SỰ ĐÀO THẢI THEO ĐƯỜNG PHỔI
Phổi là nơi đào thải các xenobiotic tồn tại dưới dạng
khí ở nhiệt độ của cơ thể
 Cơ chế sự đào thải là khuếch tán đơn giản: sự khác
nhau giữa áp suất hơi của xenobiotic tan trong máu và
trong pha khí của túi phổi. Sự chênh lệch nồng độ tạo
ra một gradien nồng độ, các xenobiotic sẽ khuyếch tán
từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp cho tới
khi cân bằng qua màng túi phổi được thiết lập.
 Các yếu tố ảnh hưởng: độ tan của xenobiotic trong máu
(chất có độ tan thấp dễ được đào thải hơn), tốc độ hô
hấp và lưu lượng máu đến phổi

SỰ ĐÀO THẢI THEO ĐƯỜNG PHỔI
Etanol là một xenobiotic có khả năng đào thải
theo đường hô hấp, đường phân và đường tiểu.
Sau khi uống các thức uống có chứa etanol chúng
nhanh chóng được hấp thu qua dạ dày và ruột
sau đó etanol nhanh chóng đi vào hệ tuần hoàn
và đi vào các mô não, thận, gan và phổi.
 Khoảng 90% etanol trải qua sự chuyển hoá sinh
học trong gan để tạo thành aldehyd và acetat.
10% còn lại không thay đổi được đào thải thông
qua đường tiểu hoặc hô hấp.

SỰ ĐÀO THẢI THEO ĐƯỜNG KHÁC
o
o

Nước miếng: Ba cặp tuyến nước bọt sản xuất khoảng 1,5 lít nước
miếng mỗi ngày. Xenobiotic, khi được khuếch tán bị động vào nước
miếng, có thể được nhổ ra. Nếu bị nuốt xuống bụng, chúng sẽ bị hấp
thụ vào niêm mạc của hệ thống dạ dày-ruột
Mồ hôi: trên 1cm2da có khoảng 80 tuyến mồ hôi Khoảng 100ml
nước cơ thể bị mất dưới dạng mồ hôi. Lượng này có thể đến 1 lít nếu
làm việc nặng trong thời tiết nóng. Cơ chế xenobiotic vào mồ hôi là
khuếch tán bị động. Mồ hôi là một trong nhiều con đường đào thải
kim loại bao gồm, cadmi, đồng, sắt, chì, nickel và kẽm.trong điều kiện
làm công việc nặng thì sự đào thải theo con đường mồ hôi là rất đáng
kể
Nhớ lại: tổng lượng nước cơ thể mất trong một ngày là 2,4 lít. Trong
đó, nước tiểu (1400ml), thở ra (350ml), qua da (350ml), qua ruột
(200ml) và mồ hôi (100ml)
SỰ ĐÀO THẢI THEO ĐƯỜNG






KHÁC
Sữa: Sự đào thải theo đường này chịu ảnh hưởng của tính chất
của xenobiotic , lưu lượng máu đến ngực và lượng sua sản xuất
Móng tay chân: Xenobiotic (ví dụ, arsen) được nhập vào gian bào
sừng và được đào thải
Lông tóc: Xenobiotic (chẳng hạn arsen, cadmi và chì) được nhập
vào lông tóc và được đào thải
Da: Thông qua sự thay da
Dịch não tủy (cerebrospinal fluid, CSF): Độc chất đi vào hệ
thần kinh trung ương (central nervous system, CNS, gồm não và
tủy sống) có thể được đào thải theo CSF. Chúng sẽ theo CSF vào
các mô bao quanh CNS theo cơ chế vận chuyển bị động hoặc chủ
động và vào tĩnh mạch
Nhớ lại: Khoảng 150 ml CSF có mặt trong não thất và trong các
mô. Khoảng 350ml được sản xuất mỗi ngày. Tốc độ luân chuyển
của CSF khoảng 3,7 lần/ngày