Transcript Neurones, hormones, mémoire, dépistage précoce de la

Hormones et Mémoire
Aspects cliniques
F. PIETTE
26 novembre 2010
Les tentatives avec les hormones
sexuelles
Le concept de réserve musculaire.
La réalité d’une longévité plus
grande chez la femme associée à un
plus grand risque de dépendance
physique.
Rôle de l’exercice physique, plus
particulièrement chez les femmes.
La maladie d’Alzheimer est-elle plus
fréquente chez la femme ?
Les données sont discordantes.
Problèmes d’ajustement sur l’âge, sur le
nombre d’années d’études, sur les facteurs de
risque (qui deviennent plus rares chez
l’homme survivant). Par contre, les
dépressions, les plaintes mnésiques sont plus
fréquentes chez la femme tandis que le
volume hippocampique est apparemment plus
faible ; notion de réserve cérébrale ?
HYPOTHESES
• Les mitochondries féminines vieillies
protègent moins bien contre la protéine Aß.
• Les facteurs « inflammatoires » de la
ménopause  IL6  cortisol. Notion de
période critique.
BONOMO S.M.
Neurobiol. Aging, 2009, 30, 71-80
L’idée d’une substitution
hormonale
• Un effet neurotrophique des oestrogènes chez la
guenon (hippocampe et cortex préfrontal).
• Des données épidémiologiques de suivi de cohorte :
- YAFFE, JAMA, 1998, 279, 688-95.
- HOGERVORST, NeuroScience, 2000, 101, 485-512
- LEBLANC, JAMA, 2001, 285, 1489-99
• Et même quelques données françaises (E3N – 30 %) :
VERCAMBRE, Brit. J. Nutr., 2009, 101, 419-27
L’étude WHI 2002
Augmentation du risque d’accident vasculaire.
Augmentation du risque du cancer du sein.
Et augmentation du risque de troubles cognitifs
(JAMA, 2004, 291, 2947-68/2 articles).
- 40 centres.
- 4532 + 2947 femmes de 65 à 79 ans.
- RR 1,49 à 2,19 pour la démence.
1,25 à 1,38 pour MCI.
39 centres WHIMS 2 947 (CEE seul) – MMS
modifié/100 pendant 5,4 ans.
0,26 points de décroissance de plus…!
LES REACTIONS A L’ETUDE WHI
Type A :
Trop âgées (effet « pléiotrope antagoniste » et
inflammation chez la ratte).
Trop grosses ! Et autres facteurs de risque.
Si on considère tel ou tel sous-groupe.
Type B :
Pas le bon œstrogène, pas la bonne galénique.
Pas la bonne progestérone.
On ne voit rien de tel dans la cohorte E3N.
Mais le RCT reste à faire…
Le traitement est délétère
LORD C. , Ménopause, 2010, 17, 846-51
• Morphométrie IRM basée sur voxels
• Les utilisations ont moins de densité de
substance grise dans les régions
hippocampique et para-hippocampique.
• Plus l’utilisation a été longue et plus la
densité baisse.
• Alors qu’il existe un rôle trophique  sur
d’autres régions cérébrales.
Le traitement est utile quand il est
débuté tôt et délétère quand il est
débuté tard.
Etudes en cours :
- ELITE (Early Versus Late
Intervention Trial with Estradiol).
- KEEPS (Kronos Early Estrogen
Prevention Study).
Essais randomisés dans la
maladie d’Alzheimer déclarée
• Essai français : Inhib. Cholinestérase + E2
ou placebo = pas de D.S.
• Val.. Sendstad – Amer. J. Psychiatry, 2010,
18, 11-20
Pas d’efficacité cognitive.
Efficacité sur les scores de dépression
MAIS … (post-hoc).
L’ANDROPAUSE ET LA
SUBSTITUTION
• Baisse de la testostérone inconstante, à début
variable, d’intensité variable, avec une mise en
évidence biologique contestable.
• Tentative de supplémentation : M.H. EMMELOTVONK, JAMA, 2008, 299, 39-52 :
RCT 237 hommes de 60 à 80 ans.
6 mois à 80 mg par jour d’undecanoate ou de placebo.
Modifications musculaires et graisseuses mais aucun
effet sur les tests cognitifs (REY, digit span, trail
making, Benton).
HORMONES DU STRESS
Médullosurrénale  catécholamines
Hypothalamus, hypophyse et corticosurrénales
 cortisol (C)
(C)  risque de mort neuronale hippocampique
Chez l’homme, un petit volume hippocampique
prédisposerait à un trouble mental lors du stress
LUPIEN S.J., Neuroimage, 2007; 34, 479-85
Fréquent hypercorticisme au cours du vieillissement,
surcharge pondérale, infection et inflammation,
dépression.
Aggravation de la maladie d’Alzheimer sous corticoïdes.
Lutter contre l’inflammation et
les hormones de stress…
• La prise au long cours d’AINS  moindre
incidence de la Maladie d’Alzheimer ?
• Précaution : il n’est pas démontré que les
AINS agissent sur les hormones de stress
EIJSBOUTS A.M.
Br. J. Clin. Pharmacol., 2009, 67, 22-8
LUTTER CONTRE L’INFLAMMATION ET
REDUIRE LES HORMONES DU STRESS
S.C. VLAD, Neurology, 2008, 70, 1672-77
META ANALYSE
C.A. SZEKELY, Neurology, 2008, 70, 2291-8
Pas de différence entre :
- AINS avec un effet de diminution de la protéine
A beta : diclonefac, fenoprofen, flurobiprofen,
diflunisal
-Et les AINS sans effet de diminution de la
protéine A beta : celecoxib, etodolac, ketoprofen,
acide mefenamique, naproxen
DEUX ESSAIS CONTROLES
NEGATIFS DES AINS EN
PREVENTION OU EN
TRAITEMENT
P.S. AISEN, JAMA, 2003, 289, 2819-26
ADAPT Research Group, Arch. Neurology,
2008, 65, 896-908
Certes, mais les 2 avec Coxib et Naproxen !
BALANCE CORTISOL-DHEA
Baisse régulière de la DHEA avec l’âge.
Phénomène adaptatif ? Faiblement transformé
en testostérone.
BAULIEU E.E., PNAS, 2000, 97, 4279-84
Aucun effet chez l’homme, quelques effets
virilisants chez la femme.
RIEN sur le cognition.
L’AXE SOMATOTROPE :
le fil d’Ariane de l’IGF1
L’IGF1 est-il un ami ou un ennemi ?
LE RECEPTEUR CEREBRAL A L’IGF1
Dans le cerveau des mammifères et des hommes, il y a un récepteur à
l’insuline et un récepteur à l’IGF1.
Les souris hétérozygotes pour un gène déficient du récepteur IGF1
vivent 30 % de plus et gardent des fonctions cognitives intactes…et ont
un IGF1 circulant bas !
Des souris transgéniques (gêne de la protéine p44) surexprimant le
gêne du récepteur à l’IGF1 ont un vieillissement accéléré.
En outre, p44 et p53 sont liées et p53 protège du cancer…
Le récepteur à l’IGF1 augmente considérablement dans l’hippocampe
des rats vieillissants et l’augmentation est liée aux déficits cognitifs (Rev
L. PUGLIELLI? Neurobiol. Aging, 2008, 29, 795-811).
En lecture rapide, l’IGF1 donne le cancer et/ou l’Alzheimer !
IGF1
• Secrétion diffuse (action autocrine), peu ou pas dépendante de la
GH (cerveau).
• Concentration circulante d’origine essentiellement hépatique.
• Baisse régulière avec l’âge contrastant avec l’augmentation
fréquente de l’insuline (insulino-résistance).
• Baisse spectaculaire dans tous les états inflammatoires (balance
cortisol-IGF1).
• Baisse des pics secrétoires nocturnes de GH au cours du
vieillissement mais augmentation de la GH dans les états
inflammatoires
 beaucoup de variations de l’IGF1 ne sont pas GH dépendantes.
En outre, comme pour tout facteur trophique, on craint que l’IGF1
PROVOQUE DES CANCERS
En fait, un taux circulant bas d’IGF1 est associé
à l’existence d’une maladie d’Alzheimer ou à
sa gravité
OKEREKE, JECM, 2006, 91, 4306-12
- Chaque écart type IGF 1 libre mesuré chez les hommes de 57
ans correspond à 2 ans d’âge gagné 17 ans plus tard…
Mécanismes d’action de l’IGF1 : protection contre la toxicité A
beta ; réduction de la phosphorylation de la protéine tau.
- Certains relient l’insulino-résistance et la baisse de l’IGF1 pour
parler de diabète de type 3 dans la maladie d’Alzheimer.
- Le fragment N terminal de l’IGF1 circulant peut pénétrer dans
le cerveau et agir indépendamment du récepteur à l’IGF 1.
Les taux bas d’IGF1 sont aussi prédictifs de
syndrome confusionnel
- D. ADAMIS, Age and Ageing, 2009, 38,
326-32
En association avec des taux bas du récepteur
antagoniste aux interleukines et avec un taux
élevé d’interféron gamma.
- Relation inverse IGF1-inflammation.
- Relation inverse GH-cortisol (11 beta
hydroxylase).
IGF1 – fil d’Ariane
Il ne faut pas confondre Ariane
(« l’IGF1 ») avec son demi-frère, le
Minotaure (« Récepteur cérébral à
l’IGF1 »).
Ils ont des effets strictement opposés,
peut-être même un jour….Thésée.
Alors, peut-on augmenter l’IGF1 ?
- La GH et la notion de « somatopause ».
- Les analogues de la GHRH (dont la Ghréline)
Plutôt NON
Effets différents GH et IGF1 (notamment
glycémie, tension artérielle).
- L’emploi direct DE l’IGF1 (< 10 patients dans le
monde) hypoglycémiante, en perfusion, peut-être
cancérigène…
- Ses variations modestes sous l’effet du THS, de
l’exercice physique, de l’état nutritionnel.
L’IGF1 n’est qu’un exemple des facteurs
neurotrophiques, sans doute parmi les moins
spécifiques.
Il existe un ou plusieurs brain derived neutrophic factor
(BDNF) qui :
- Présente un polymorphisme génétique qui altère sa
secrétion et est corrélée à de moins bonnes
performances cognitives.
MIYAJAMA, Gens Brain Behav., 2008, 7, 411-7
- Mais sa concentration sérique (contrairement à sa
concentration dans le LCR) ne distingue pas les
Alzheimer des témoins.
O’BRYANT, J. Alzh. Dis., 2009, 17, 337-41
PESKIND, Plosone, 2009, 4, e5424.
A TOUS LES AGES DE LA VIE,
L’EQUILIBRE HORMONAL PEUT
ETRE MODIFIE PAR DES HABITUDES
DE VIE.
IL PEUT S’Y ASSOCIER DES
MODIFICATIONS COGNITIVOCOMPORTEMENTALES MAIS SONTELLES LIEES AUX HORMONES ?
A tous les âges de la vie…
A la naissance : faire des enfants peu ou pas
stressés.
Les rattes « lécheuses et papouilleuses » sur
leurs petits dans les deux premières semaines
(transposition à un an chez l’homme ?)
produisent des ratons peu émotifs et ayant peu
de réponse au stress.
SZYF, Reproductive Physiology, 2007, 24, 9-19
A tous les âges de la vie…(fin)
A la maturité, trois actions possibles :
- L’exercice physique.
- L’équilibre alimentaire.
- La lutte contre le stress.
 insuline et/ou  hormones du stress
LE REGIME MEDITERRANEEN
Espagne :
 Cortisol – GARCIA-PRIETO – Clin. Endocr.,
2007, 66, 185-91
 Estrone chez les femmes ménopausées –
CARRUBA G. – Nutr. Cancer, 2006, 56, 253-9
Italie :
 Les dysfonctions sexuelles chez les femmes
(GIUGLIANO J. Sex. Med., 2010, 7, 1883-90)
et les homme diabétiques (GIUGLIANO, J. Sex.
Med., 2010, 7, 1911-7)
L’EQUILIBRE ALIMENTAIRE
Régime hypocalorique en pays anglo-saxon ? Et…
Régime méditerranéen en France ?
A.V. WITTE, PNAS, 2009, 106, 1255-60
« Caloric restriction improves memory in elderly
humans »
L’étude porte sur 9 femmes allemandes pendant 3
mois (29 en 3 groupes) avec un BMI entre 21 et 35
(moyenne 28).
ATTENTION AU REGIME
La comorbidité la plus fréquemment
associée à l’Alzheimer est la dénutrition…
Le BMI optimal à 60 ans est 25-26 et non
21-22, c’est-à-dire le chiffre que les tables
d’adultes jeunes classent comme surpoids !
Le régime méditerranéen est aussi
hypocalorique…
LUTTER CONTRE LE STRESS
(yoga, diverses thérapies, etc…)
• Peu d’E.B.M. MAIS malgré tout, 8 essais
contrôlés depuis 2007 dont 3 indiens
(modèles divers SEP, cancer du sein, etc…)
• Effet assez constant sur la réduction des
symptômes dépressifs et l’amélioration de
la qualité de vie et dans 2 études/8, sur
certaines éléments cognitifs exécutifs.
• Nécessité d’une méta-analyse.