Transcript 1\. i 2\. predavanje

Temeljne značajke tumora
Prof. dr. sc. Nada Oršolić
Zavod za animalnu fiziologiju
SADRŽAJ
Tumor
 Osobitosti tumora
 Uzroci nastanka tumora
 Podjela tumora

ŠTO JEST TUMOR?
Što jest tumor?

Tumor ili neoplazma jest nakupina promijenjenih stanica
određenog tkiva u obliku izraslina ili oteklina

ovakve otekline se još nazivaju neoplazije
novotvorina) ili blastomi (grč. novotvorina).

Osobitost tumora je:
 autonomni, nenormalni, nesvrsishodni i neprestani
rast atipičnih stanica koje postoje i nakon što je
prestao djelovati početni čimbenik koji je ovakav rast
prouzročio.
(lat.
Temeljne razlike između
normalni i tumorskih stanica
NORMALNA STANICA
 -kontrolirani rast
 -kontaktna inhibicija
 -rast u organiziranom
sloju
 -diferencirane stanice
TUMORSKA STANICA
 -nekontrolirani rast
 -nema kontaktne
inhibicije
 -neorganizirani rast u
više slojeva
 -nediferencirane stanice
 -abnormalne jezgre
 -skraćeni stanični
ciklus
Kako nastaje tumor?
Fenotipske karakteristike
maligno transformiranih
stanica




autonomija,
klonalnost,
anaplazija i
sposobnost
metastaziranja



tumorska
masa
posljedica
klonalnog
bujanja jedne jedine
stanice prethodnice koja
je pretrpjela genetsko
oštecenje, tj. tumori su
monoklonalni.
Tumor sadržava stanice
koje su vrlo heterogene,
rezultat brojnih mutacija
koje se gomilaju.
Kako se tumor razvija?



promjena na razini DNA
Promjena mora izazvati
promjenu u rastu stanica
i ponašanju
Promjena mora biti nesmrtonosna i prenosna
na stanice kćeri




Promjena zahvaća više od
jednog gena
Geni uključeni su onkogeni /
tumor supresor geni
Slijed genskih promjenapromjena od normalnih do
benignih prema malignim
promjenama
Unutarnji i vanjski čimbenici
nasljeđe i okolina su ključni
čimbenici
Kako se tumorske stanice
razlikuju od normalnih?
Promjene u
kontroli rasta
Promjene u
staničnim
interakcijama
Proliferacija
stanica-stanica
stanična smrt
stanica-stroma
čimbenici koji
reguliraju rast i
odgovor
Koje su promjene u rastu stanica?





Povećana proliferacije
stanica
 više stanica ulazi u
stanični ciklusa
 stanični ciklus "ubrzan“
Promijena životnog
vijeka stanice
Promjena u staničnoj
smrti-pad apoptoze
Izmjena staničnog
metabolizma
angiogeneza



Povećani ili smanjeni
receptori za faktore
rasta ili promijenjeni
receptori
Sinteza faktora rasta autokrini ili parakrini
učinak
Višak / promjenih
proteina kontrole rasta
npr. onkoproteina
Tumor gubi normalne regulacijske
mehanizme rasta i diobe stanica

novonastala tvorba (novotvorina) u organizmu koja je
nastala kao posljedica različitih unutarnjih i vanjskih
čimbenika koji djeluju na organizam.

U osnovi, tumori nastaju kad se izgubi normalna
regulacija kontrolnih mehanizama rasta i diobe stanice.

Tumori nastaju iz jedne ili nekoliko promijenjenih stanica
kod kojih dođe do poremećaja normalnih mehanizama
rasta i diobe stanica

Proces nastanka tumora naziva se - kancerogeneza
Rak je skup bolesti, karakteriziranih
abnormalnim i nekontroliranim rastom

Raka proizlazi iz gubitka normalne kontrole rasta

U normalnim tkivima, stope rasta novih stanica i starih
stanica koje umiru je u ravnoteži

U raka, ta ravnoteža poremećena

Ovaj poremećaj ravnoteže može biti posljedica
1) nekontroliran rast stanica ili
2) gubitak sposobnosti stanice da uđu u apoptozu
Rast tumora je nekontroliran!
raka ne rastu brže od
normalnih stanica
 Stanica
 Umjesto
toga, njihov rast je
samo nekontroliran!!!
1 oplođeno jajašce
50x1012
1016 staničnih dioba/životni vijek
Proliferacija
Diferencijacija
Smrt
13
Stanična ravnoteža
Proliferacija
Differencijacija Smrt
Prelazne (transit)
Obnavljajuće
Proliferirajuće
Izlazne
14
Rak (Cancer): narušena
stanična ravnoteža
Proliferacija
Diferencijacija
Smrt
15
Matične stanice kao cilj karcinogena
Matična stanica
Post mitotic
Diferencirane
Normalna
ostarjela
diferencirana
stanica
Benigni
tumor
Grade 2
malignosti
Grade 3 ili 4
malignosti
16
Što uzrokuje rak?
Rak uzrokuju promjene ili mutacija u
genetičkom kodu
 Može se inducirati u somatskim stanicama
pomoću:
 kancerogenih kemikalija
 Zračenja
 Nekih virusa
 Nasljeđe - 5%

Što je molekularna osnova raka?

Rak je genetska bolest.

Mutacije u genima rezultiraju izmijenjenim proteinima
 Tijekom diobe stanica
 Vanjski čimbenici
 slučajni događaj

Većina karcinoma rezultat su mutacija u somatskim
stanicama
Neke vrste raka su uzrokovane mutacija u stanicama
zametne linije

Teorije o genezi raka



Standardna dogma
 Proto-onkogeni (ras - melanoma)
 Tumor supresorski geni (P53 - razne vrste raka)
Modificirana Dogma
 Mutacije u genima popravka DNA dovodi do
nakupljanja nepopravljenih mutacija (kseroderma
pigmentosum)
Teorija rana-nestabilnost
 Upravljački geni koji su potrebni za adekvatnu
reprodukciju stanica su onesposobljeni, što je
rezultiralo u aneuploidiji (Philadelphia kromosoma)
Rak: bolest genoma
Gubitak DNA
Porast DNA
Promjene u nukleotidima
Epigenetske promjene
Znakovi genomskih promjena
u raku



Promjene u broju kromosoma
- Aneuploidija
kromosomske promjene
Povećan broj DNA kopija -15 drugačijih regija
- Gubitak u kromosomskim -200.000 regijama
Mikro promjene
- Mikrosatelitne promjene mikrosatelita 100.000
- Promjene nukleotida
Kromosomske promjene u genomu
stanice raka
Deletion
Terminal
Deletion
Reciprocal
translocation
Duplication
Insertion
Inversion
Ring
Chromosome
Robertsonian
Translocation
Isochromosomes
22
http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/cai-e.htm
Nukleotidne promjene u genomu stanice
raka
Nucleotide
Deletions
Nucleotide
Insertions
Nucleotide
Substitutions
23
http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/cai-e.htm
Uzroci genomskih promjena u tumoru
UV
Replikacijske greške
Karcinogene
kemikalije
Zračenje
Normalna stanica
Virusi
Oštećena DNA
točkaste mutacije
Rearanžmani(translokacija,
delecija, amplifikacija
promjene DNA gena koji kontroliraju proliferaciju
stanice. (Proliferacija postaje abnormalna)
Stanice raka
Otprilike 90-95 % svih tumora-sporadični; 5-10% nasljedni
24
KARCINOGENEZA
Kancerogenost

Kancerogenost predstavlja potencijal
neke tvari da izazove genetska oštećenja
u
stanici
koja
će
dovesti
do
nekontroliranog rasta stanice tj. raka.
Oštećenje gena može nastati na dva načina:
a) kao posljedica vanjskih kancerogenih faktora
(kemijski, fizikalni, mehanički, virusni agensi)
b) kao posljedica spontanih mutacija u organizmu.
Karcinogeneza


A. Kemijska karcinogeneza
1.Aktivacija kemijskih karcinogenika










a) metaboličke promjene i aktivacija prekarcinogenika
b) reakcija karcinogenika sa staničnim sastojcima
c) Važnost doze karcinogenika i vremena njegove primjene
2.Inicijacija i promocija zloćudne preobrazbe
B. Fizička karcinogeneza
1. ionizacijsko zračenje
2. ultravioletne zrake
C. Biološka karcinogeneza
1. onkogeni virusi
2 onkogeni i antionkogeni
FIZIČKE NOKSE:
ionizacijska zračenja,
ultraljubičasta zračenja
Stabilan genom
somatske stanice
KEMIJSKE NOKSE:
ksenobiotici, citostatici,
imunosupresivi
BIOLOŠKE NOKSE:
neke virusne infekcije,
neki mikotoksini
ENDOGENE NOKSE:
nasljedni poremećaji, prevelik
oksidativni stres, itd
Izravne
nozogene
mutacije
kritičnog
gena
Hipofunkcija gena popravka DNA
XP(A_F),hMLS
Smanjen popravak DNA
Mutacije dioboupravljačkih gena:
1.Pretvorba protoonkogena u onkogen
2.Inaktivacija onkogena
3.Otkočenje staničnoga ciklusa
Sekundarna disdiferencijacija genoma:
1.Zakočena apoptoza
2.Pojačani izražaj telomeraza
3.Pojačan izražaj proangiogenetskih čimbenika
4. Izražaj proteaza,FASL-a, receptora peptidnih
hormona, citokina, itd.
5.Snižen izražaj HLA
Patogenetska diferencijacija genoma
Uzroci
Nestabilan genom stanice
Povećana učestalost mutacija
Ishodi:
Smrt promjenjene stanice
Nekontrolirana dioba stanice
Prilagodba tumorske stanice na uvjete u
domaćinu
Razvoj tumorske bolesti
Stanična adaptacija, oštećenje i
smrt
Normalna
stanica
Adaptirana stanica
Oštećenje
Reversibilna
oštećena stanica
Ireversibilna
oštećena stanica
Apoptoza
Nekroza
Stanična smrt
Adaptacija

Adaptacija: u odgovoru na stimulanse
stanica razvija novo promjenjeno stanje ali
ostaje funkcionalna (sposobnost
održavanja apoptoze)
Hiperplazija -  staničnog #
 Hipertrofija - stanične mase
 Atrofija -  stanične mase
 Metaplazija - promjena od jedne odrasle
forme do druge

Kancerogeni čimbenici

Čimbenici u nastanku tumora
Biološki
 Genski
 Tumorski virusi (primjerice, virus hepatitisa B, HPV, HTLV,
HIV…
Kemijski
 Karcinogeni (izravni ili neizravni učinak zbog metaboličke
konverzije)
 -anorganski spojevi, aromatski ugljikovodici, olfini, N-nitrozni
spojevi, organske prirodne tvari (aflatoksini), dijeta
Fizikalni
 -Radijacija:, UV, gama zrake i RDG--uv djeluje na genski
materijal
stvarajući dimere timina, hidrataciju pirimidina,
adiranjem molekule vode na dvostruku vezu i svaranja
kovaletnih veza između lanaca DNA i proteina, a ionizirajuće
zrake uzrokuju stvaranje mostova i kovaletnih veza, a time i
do promjene u DNA molekuli,) mehanički nadražaj, opekline
Povezani s dobi- sve veće pogreške u transkripciji i translaciji
Poremećaji imunosnog sustava
Psihološki
Kancerogeni čimbenici

Potpuni kancerogeni čimbenici mogu
dovesti do razvoja sva 3 stadija malignog
tumora (inicijacija, promocija progresija)

Nepotpuni
kancerogeni
čimbenici
uzrokuju samo jedan od navedenih
stadija, primjerice inicijaciju, što ovisi o
koncentraciji kancerogenog čimbenika
Tipovi karcinogena
1. Genotoksični
2. Epigentski
3. Neklasificirani
1. Genotoksični karcinogeni
Genotoksični – reagiraju s nukleinskim kiselinama
direktnog djelovanja (primarni): alkilatni agensi
prokarcinogeni: policiklički hidrokarboni, mikotoksini
anorganski spojevi
anorganski spojevi (npr. nikal, krom, kadmij, arsen)
direktna karcinogeneza, aktivna bez metaboličke
aktivacije: u kem. industriji, terapiji, kao dezinficijenski,
insekticidi
- indirektna karcinogeneza, aktivna nakon metaboličke
aktivacije:
izaziva
većina
genotoksičnih
tvari
specifičnih za vrste, za individue i za pojedine organe
-
2. Epigenetski karcinogeni
2. Epigentski - definiraju se kao karcinogene tvari
za koje ne postoji DNA reakcija ali pokazuju
druge biološke učinke koji mogu biti baza za
njihovo karcinogeno djelovanje:




citotoksični promotori,
hormoni,
Imunosupresanti,
kokarcinogeni (npr.: nitriltrioctena kiselina, natrij
saharin, sintetski estrogeni, azatioprin)
- karcinogeneza induciranu stranim tijelima i
krutim tvarima: učinci pločica plastičnih
materijala (organski polimeri) - induciraju rast
sarkoma na mjestu aplikacije, azbestna
prašina - mezoteliom
3. Neklasificirani karcinogeni
3. Neklasificirani-peroksisomna proliferacija
-
povećavaju broj peroksizoma u jetri štakora i induciraju
rast jetrenih tumora
-
značenje leži u katabolizmu dugo lančanih masnih
kiselina, u metabolizmu kolesterola i moguće kemijskoj
termogenezi
-
nema epidemioloških dokaza da peroksizomna
proliferacija inducira pojavu jetrenih tumora u ljudi
Većina
tumora
promjena DNA!!!
nastaje
zbog
Karcinogeneza - izazivanje i stvaranje tumora
Mutageneza - promjene u slijedu DNA
Kemijski karcinogeni - promjena nukleotida
Ionizirajuće zračenje - kromosomski lomovi i translokacije
Virusi - ubacivanje strane DNA u stanicu
Jedna mutacija ne izaziva tumor - potreban veći broj
nezavisnih promjena
• spontana mutacija u jednom genu = 10-6/diobi
• tijekom života čovjeka 1016 dioba
• tijekom života jedan gen mutiran 1010 puta
Rana onkogeneza-6 karakteristika:
1) tumorske stanice proizvode vlastite signale rasta
2) ignoriraju postojeće inhibitore rasta
3) izbjegavaju staničnu smrt
4) neograničeno se repliciraju
5) održavaju angiogenezu
6) prodiru u tkiva putem staničnih membrana i
kapilarnih zidova
7) izbjegavanje imunosne obrane?!
pre-maligna
lezija
napredna
onkogeneza
rast tumora
imunosna
obrana
imunoselekcija
imunosubverzija
Kemijski karcinogenici i mjesto natanka
tumora koji prouzrokuju
Tvar
Mjesto nastanka tumora
Profesionalni dodir
-aromatski amini
Mokraćni mjehur
-arsen
Koža i bronhi
-azbest
Bronhi pleura i peritoneum
-benzen
Koštana srž
-bis(kloretil) eter
Bronhi
-bis(kloretil) sulfid
Dišni sustav
-čađa, katrani, ulja
Koža i pluća
-drvena prašina
Nosni sinusi
-kadmij
Prostata
-krom
Bronhi
-isparavanje pri kuhanju
Bronhi
Niklove rude
Bronhi i nosni sinusi
Vinil klorid
Jetra
Kemijski karcinogenici i mjesto natanka
tumora koji prouzrokuju-nastavak
Tvar
Mjesto nastanka tumora
Lijekovi
-alkilirajući spojevi (melfalani,
ciklofosfamid)
Mokraćni mjehur,krvotvorno tkivo
-anabolički steroidi
jetra
-arsen
Koža
-dietil-stilbestrol
Vagina
-fanacetin
Nakapnice
-imunosupresivne tvari
Limfno tkivo
-oralni kontraceptivi
Jetra
Ostalo
-aflatoksin
Jetra
-pušenje duhana
Bronhi, usna šupljina, ždrijelo, jednjak,
grkljan, gušterača i mokraćni mjehur
Čimbenici rizika razvoja rakaa
Čimbenici
Tip tumora
masti u prehrani
adenokarcinom dojke
visokokalorična hrana
porast svih tipova raka
pušenje
rak pluća, mjehura, porast svih tipova
raka
azbest
rak pluća
halogenirani ugljikohidrati
rak jetre
saharin
rak mjehura
sintetski estrogeni
adenom jetre
alkohol
rak grla
prolaktini
adenokarcinom dojke
aPreuzeto
od Pitot (1982).
Redosljed čimbenika rizika za
smrtnost prouzročenu rakom
Čimbenik
Postotak od ukupne smrtnosti od
raka
Hrana
35%
Pušenje
30%
Infekcije
10%
Reprodukcija
(rodilje-rak genitalnih organa)
Nerotkinje-rak dojke)
7%
Genotoksičnost na radnom mjestu
4%
Ostali čimbenici
14%
2008 statistics
Stopa učestalosti = broj osoba oboljelih od
raka u određenom razdoblju / ukupna
populacija živih osoba u tom razdoblju
Specifična smrtnost = broj umrlih od pojedine
vrste raka x 100 / broj oboljelih od te vrste
raka
KRITIČNA MJESTA U STUPNJEVITOM
PROCESU TUMORIGENEZE
GUBITAK TSG
IZBJEGAVANJE
APOPTOZE I
TELOMERAZNE
KONTROLE
AKTIVACIJA
ONKOGENA
TUMORIGENEZA
STIMULACIJA
ANGIOGENEZE
TKIVNA INVAZIJA
Molekularna zbivanja u
nastanku tumora

Tumori nastaju kao posljedica brojnih uzroka koji
mijenjaju molekularna zbivanja uključena u normalnu
regulaciju proliferacije i diferencijacije stanica.

Tumor je nakupina stanica određenog tkiva, koje su
genetski, morfološki te funkcionalno izmjenjene, u obliku
oteklina ili izraslina nad čijim rastom organizam nema
kontrolu.

Takva nakupina stanica je nesvrsishodna i prividno
samostalna, a domaćin je njen hranitelj i njena žrtva.
Temeljne značajke tumora







Bolest gena
Promjena DNA
Poremećaj kontrole staničnog ciklusa: stanice se
dijele bez kontrole i besmrtne su
Poremećaj kontrole rasta i diobe (izmiču kontroli
organizma)
Poremećaj diferencijacije
Poremećaj programirane stanične smrti
Koloniziraju prostor namjenjen drugim
stanicama
OBILJEŽJA KARCINOMA
1. Podržavanje proliferativnog
signaliziranja
2. Izbjegavanje supresora rasta
3. Odupiranje staničnoj smrti
4. Omogućavanje replikativne
besmrtnosti
5. Indukcija aberatne angiogeneze
6. Aktiviranje invazije & metastaza
Nastajuća obilježja
• Reprogramiranje energetskog
metabolizma
• Izbjegavanje imunosne obrane
Obilježja koja omogućavaju
nastanak tumora
• Genomiska nestabilnost i mutacije
• Upala
Hanahan and Weinberg 2011 (Cell
Rak
Genetska
bolest
Epigenetski
učinak
Epigenetski čimbenici
Tumor supresor geni
“DNA repair” geni
Hipermetilacija
Utišani
Aktivirani
Protoonkogeni
Geni odgovorni za
metastaziranje
Hipometilacija
Epigenetske faktori mijenjaju prvenstveno metilaciju DNA. Previše metilirani geni se ne
pripisuju, dok nedostatno metilirani geni se prepisuju prekomjerno. Osim metilacije DNA,
djelovanje epigenetski čimbenika mijenja strukturu kromatina - acetilacija, fosforilacija,
metilacija histona. Hipometilacije čini kromosome više osjetljivima na lomove, uzrokujući
tako genomsku nestabilnost.
Genetsko i epigenetsko
utišavanje tumor supresor gena
Geni uključeni u razvoj tumora
• Onkogeni
• Tumor supresor geni
• Geni DNA popravka
Koji su geni odgovorni za
tumorogeni rast stanica?
Normalna
Proto-onkogeni
+
Tumor supresor geni
-
Stanični rasti proliferacija
Cancer
Mutirani ili “aktivirani”
onkogeni
Gubitak ili mutacija
Tumor supresor gena
++
Maligna transformacija
Onkogeni

Onkogeni su mutirani oblici staničnih
proto-onkogena.

Protoonkogena kodiraju za stanične
proteine koji reguliraju normalni stanični
rast i diferencijaciju.
Proto-onkogeni postaju onkogeni: translokacijom ili transpozicijom (1); amplifikacijom (2);
točkastom mutacijom (3). Proto-onkogeni postaju onkogeni: translokacijom ili transpozicijom
(1); amplifikacijom (2); Proto-onkogeni postaju onkogeni: translokacijom ili transpozicijom (1);
amplifikacijom (2); točkastom mutacijom (3). Proto-onkogeni postaju onkogeni: translokacijom
ili transpozicijom (1); amplifikacijom (2); točkastom mutacijom (3).
Pet vrsta proteina kodiranih protoonkogenima
sudjeluje u kontroli rasta stanica:
Klasa I: faktori rasta
Klasa II: receptori za čimbenike rasta i hormona
Klasa III: unutarstaničnog signalne molekule (prijenosnici
signala)
Klasa IV: Nuklearni transkripcijski čimbenici
Klasa V: Kontrolni proteini staničnog ciklusa
Funkcija staničnih proto-onkogena
1. Luče faktore rasta
2. Receptori faktora
rasta
3. Citoplazmatski
signal prijenosni
proteini
4. Nuklearni
proteini:
Transkripcijski
faktori
5. Geni
Za stanični rast
57
Signalni put
58
GRAĐA, ZNAČAJKE I
PODJELA TUMORA
Tumori se sastoje se od 2 osnovna dijela:

parenhima građenog od pretvorenih ili
neoplastičnih stanica po kojem tumor
dobiva svoje ime i određuje se njegovo
biološko ponašanje te

potporne strome građene od vezivnog
tkiva, krvnih žila i vjerojatno limfnih žila
koja je presudna za rast i razvoj tumora.
Osnovne komponente tumora
Potporna stroma
Parenhim
Tumori se po svom biološkom
ponašanju dijele u tri glavne skupine:

dobroćudni (benigni) tumori - u pravilu oštro
ograničeni na tkiva u kojima se razvijaju, rastu
ekspanzivno i ne stvaraju metastaze.

zloćudni (maligni) tumori - u pravilu neoštro
ograničeni, rastu infiltrativno i metastaziraju u okolna
tkiva i organe. Drugi naziv im je rak (grč. karkinos,-u, m.;
lat. cancer,-cri,-ceris, m. - rak).

graničini (semimaligni/atipično proliferirajući) tumori
- imaju niski zloćudni potencijal i teško je koji puta
razlikovati granični tumor od zloćudnog tumora niskog
histološkog gradusa (diferencijacija)
Osnovna podjela tumora prema
tkivu iz kojeg nastaju i vrsti stanica

zloćudni (maligni)





Karcinomi (epitelne stanice)
Sarkomi (vezivno i mišićno tkivo, 90%)
Leukemije i limfomi (hematopoetske stanice, nervno tkivo, 7%)
Prema tkivu iz kojeg nastaju (karcinom pluća ili dojke)
Vrsti zahvaćenih stanica (fibrosarkomi – fibroblasti,
eritroblastična leukemija-eritroblast)
Osnovne razlike između benignih
i malignih tumoraa
Obilježje
benigni
maligni
brzina rasta
sporo
brzo
histološka zrelost tkiva
visoka diferencijacija ↑
anaplazija ↓
niska diferencijacija ↓
anaplazija ↑
oblik jezgre
često nepromijenjena
hiperkromatična, nepravilnih
rubova, više jezgica
lokalna invazivnost
nije prisutna
prisutna
Metastaze
ne
često
Rubovi
dobro ograničen,
inkapsuliran
nepravilni, slabo ograničen
od okoline
tumorske nekroze
rijetke
česte
Anaplazija je gubitak diferencijacije tumorskih stanica. Značajke su stanični pleomorfizam (različiti oblik i
veličina stanica i jezgara), povećane i hiperkromatske jezgre, jasni i veliki nukleoli, atipične mitoze, bizarne
stanice uključujući i divovske stanice (aPreuzeto od Franks 1986).
Razlika između benignog i malignog
tumora žlijezdanog tkiva
Adenom (benigni)
1
2
3
1. Normalne žlijezde
2. Maligne žlijezde
3. Kapsula fibroznog vezivnog tkiva
Adenokarcinom (maligni)
1
4
4. Invazivne stanice žljezde
Metastaze i invazija u okolno
tkivo-obilježje malignosti
Rak pluća- širenje duž bronhija u
okolni dio pluća. Maligni tumori
imaju tedenciju da se šire
(invadiraju) na okolno tkivo
Metastaze jetre- metastaze najbolji
indikator malignih tumora
Podrijetlo tumora

I dobroćudni i zloćudni tumori mogu biti:
epitelnog i
 mezenhimalnog podrijetla.

Benigni tumori dijele se na:
tumore epitelnog podrijetla koji se nazivaju
prema vrsti epitela od kojeg su nastali s
dodatkom nastavka –oma (npr. adenoma,
papiloma, cistadenoma, itd.)
 tumore mezenhimalnog podrijetla koji se
nazivaju prema vrsti potpornog tkiva od
kojeg su nastali s nastavkom -oma (npr.
fibroma, lipoma, hemangioma, osteoma,
hondroma, leiomioma).

Benigni tumori epitelnog
podrijetla
Adenomi- su tumori koji potječu iz
žljezdanog tkiva, ili svojim rastom
stvaraju sliku žljezdanog tkiva.
Papilomi su dobroćudne epitelni tumori
koji stvaraju resičaste tvorbe
Epitelni tumori sluznice crijeva
Polipi su tumori koje izbočuje iznad površine sluznice, kao vidljiva, solitarna masa.
Zloćudni tumori dijele se na:

tumore epitelnog podrijetla (90%) tzv. karcinomi, i to prema tipu epitela od kojeg su
nastali (planocelularni karcinom od pločastog epitel, adenokarcinom od žljezdanog
epitela, tranziciocelularni karcinom od prijelaznog epitela, hepatocelularni karcinom iz
jetrenih stanica, anaplastični karcinom od nediferenciranih epitelnih stanica),

tumore mezenhimalnog podrijetla (mišići, kosti, hrskavice; rijetki u ljudi) tzv. sarkomi
(grč. sarx,-os, f. – meso), a nazivaju se prema vrsti potpornog tkiva s dodatkom riječi
sarkoma (npr. liposarkoma, fibrosarkoma, hemangiosarkoma, osteosarkoma,
hodrosarkoma, leiomiosarkoma, rabdomiosarkoma itd.),
leukemije (grč. leukos, -u, m. – bijel + grč. haima, -atos, n. – krv; lat. leukaemiae) i
limfomi (lat. lympha, -ae f. – bistra, čista voda, lat. lymphoma) (zloćudne bolesti
hematopoetskih sustava i stanica imunosna sustava, čine oko 7%),




tumore mozga nastale iz potpornih stanica u mozgu tzv. gliomi (ne potječu iz
živčanih stanica),
tumore podrijetlom iz primitivnih embrionalnih "blastičnih" tkiva karakterističnih za
ranu dječju dob tzv. embrionalni tumori (npr. nefroblastoma bubrega,
neuroblastoma nadbubrežne žlijezde),
tumore podrijetlom iz neuroendokrinih stanica, koje imaju sposobnost lučenja
polipeptidnih hormona ili aktivnih amina tzv. neuroendokrini tumori (npr. medularni
karcinom štitne žlijezde)
Zloćudni tumori epitelnih
stanica
Adenocarcinoma- epitelni tumor
žlijezdanog porijekla-
Carcinoma planocelullare –epitelni
tumor porijekla pločastog epitela
Tumori prema podrijetlu

Adenomi su tumori koji potječu iz žljezdanog tkiva, ili svojim rastom
stvaraju sliku žljezdanog tkiva.

Karcinomi su novotvorine porijekla epitelnih stanica.

Adenokarcinom bi stoga označavao tumor u kojem tumorske stanice
epitelnog porijekla rastu stvarajući žljezdane tvorbe.

Carcinoma in situ (CIS)-tumorska tvorba mikroskopske debljine, koja se
nalazi samo u epitelnom sloju tkiva, i ne probija bazalnu membranu epitela.
Ima potencijal probijanja membrane i invazivnog rasta.

Sarkomi su tumori koji potječu iz mezenhima ili njegovih derivata
(mezenhim je prvobitno vezivno tkivo koje se javlja još u embrionalnom
stadiju).


Papilomi su dobroćudne epitelni tumori koji stvaraju resičaste tvorbe.

Polipi su tumori koje izbočuje iznad površine sluznice, kao vidljiva, solitarna
masa.

Vrste tumora s obzirom na
podrijetlo
TKIVO
Vezivno tkivo
Zrelo vezivo
Embrionalno vezivo
Hrskavica
Kost
Masno tkivo
Histociti
Mastociti
Endotel
Krvne žile
Limfne žile
Mišići
Glatki
Poprečnoprugasti
BENIGNI TUMOR
MALIGNI TUMOR
Fibrom
Miksom
Hondrom
Osteom
Lipom
Histiocitom
Mastocitom
Fibrosarkom
Miksosarkom
Hondrosarkom
Osteosarkom
Liposarkom
Maligni histiocitom
Maligni mastocitom
Hemangiom
Limfangiom
Hemangiomsarkom
Limfangiosarkom
Lejomiom
Rabdomiom
Lejomiosarkom
Rabdomiosarkom
Vrste tumora s obzirom na
podrijetlo
TKIVO
Hematopoetski sustav
Eritroblasti
Mijeloblasti
Limfatično tkivo
Limfni čvorovi, slezena,
timus
Limfoblasti
Živčano tkivo
Glija stanice
Neuroni
Omotači živaca
Melanociti
BENIGNI TUMOR
MALIGNI TUMOR
Ne postoji
Ne postoji
Eritroidna leukemija
Mijeloidna leukemija
Ne postoji
Limfosarkom ili limfom
Ne postoji
Limfocitna leukemija
Gliom
Ganglioneuron
Neurofibrom
Melanocitom
Glioblastom
Neuroblastom
Neurofibrosarkom
Maligni melanom
Vrste tumora s obzirom na
podrijetlo
TKIVO
Epitelno tkivo
Višeslojni pločasti
Prijelazni epitel
BENIGNI TUMOR
MALIGNI TUMOR
Papilom
Papilom
Planocelularni karcinom
Karcinom
prijelaznog
epitela
Žlijezdani epitel
Mješoviti tumori
Bubreg
Mliječna žlijezda
Žlijezde slinovnice
Žlijezde znojnice
Teratomi
Gonade
Adenom
Benigni mješoviti tumor
Složeni adenom
Složeni adenom
Embrionalni nefrom
Maligni mješoviti tumor
Složeni adenosarkom
Mješoviti tumor znojnica
Teratom
Maligni teratom
Osnovne osobitosti tumora









Samodovoljnost signala rasta
Neosjetljivost na signale inhibicije rasta i diobe
stanice
Izbjegavanje stanične smrti
Neograničeni replikativni potencijal
Promjene metabolizma
Podržana angiogeneza i izlučivanje proteaza
Invazivnost i metastaziranmje
Genomska i kromosomska nestabilnost
Poremećaj diferencijacije
Osobitost - nekontrolirana dioba




Autokrina stimulacija stanične diobe
Gubitak kontaktne inhibicije
Izbjegavanje smrti (apoptoze)
Gubitak veze i komunikacije između susjednih stanica
Osobitost – genetička nestabilnost

Smanjena vjernost replikacije
nesparenih i krivosparenih baza
i
popravka

Smanjena učinkovitost popravka oštećenja u
DNA

Povećana učestalost genskih mutacija i
kromosomskih aberacija (translokacije, inverzije)
i aneuploidija
Osobitost-besmrtnost

Neograničen broj dioba (normalne stanice (25-40)

Aktiviranje telomeraze

Lako se uzgajaju u kulturi stanica
Osobitost-invazivnost

Mogućnost stvaranja metastaza

Angiogeneza-induciranje rasta krvnih žila i
omogućavanje rasta i metastaziranja tumorskih stanica

Smanjena ekspresija adhezivni molekula (E- kadherin)

Izlučivanje proteaza razgrađuju sastojke izvanstaničnog
matriksa-omogućen prodor kroz bazalnu membranu i
širenje tumora

Nadvladavanje imunosnog odgovora
Gubitak stanične interakcije

Interakcije stanica-stanica
Stanica-stromalne interakcije s bazalnom
membranom
Važno za stanica i diferencijaciju tkiva,
embriogenezu, regulaciju rasta
Gubitak stanične interakcije
Desmosomi
uređeni
Citoskelet
Bazalna membrana
Stanični receptori
Disorganizacija
citoskeleta
Gubitak staničnih
receptora

Proces nastanka tumora počinje na molekularnoj razini
promjenama gena povezanih s tumorima

Promjene u genima se javljaju kao posljedica dugotrajne
izloženosti kancerogenim čimbenicima (kemijskim,
mehaničkim, fizikalnim) te kao posljedica spontanih
mutacija

Mutacije odgovorne za nastanak tumora se javljaju na
tri skupine gena:
- onkogenima (mutirani oblici normalnih gena
(protoonkogena) čiji proizvodi potiču stanični rast
- tumor supresijskim genima (antionkogeni –
obuzdavaju rast
- genima za provjeru i popravak DNA
Molekularna i stanična biologija tumora




Tijekom zloćudnu preobrazbu u ljudskim stanicama dolazi u
prosjeku do poremećaja 7-10 gena
Rana leukemija-mutacija samo 2 ciljana gena
Zloćudni tumor prostate –mutacije 30-tak različitih gena
Agresivni metastatski tumori imaju više od 100 mutiranih gena
Aktivacija onkogena i inaktivacija tumor-supresor gena
Aktivacija onkogena:
-Točkastom mutacijom
-Translokacijom
-Amplifikacijom
Inaktivacija tumor-supresor
gena:
-Točkastom mutacijom
-Delecijom
-Epigenetskim čimbenicima
Zloćudna preobrazba
Inaktivacija gena koji
sprečavaju pogreške u
genomu:
-Vodi genomskoj
nestabilnosti i povećanju
učestalosti mutacija svih gena
Onkogeni putevi
Onkogeni putevi
Omogućuje
stanično
djeljenje
Inhibiraju
apoptozu
Omogućuje
besmrtnost
Omogućuje
angiogenezu
Omogućuje
metastaze
Omogućuju rast i malignost tumora
Tumor supresorski putevi
Tumor supresorski putevi
Inhibira
stanično
djeljenje
Omogućuje
apoptozu
Inhibira
besmrtnost
Inhibira
angiogenezu
Inhibira
metastaze
Inhibira progresiju malignog tumora
Proizvodi protoonkogena koji
reguliraju diobu stanica i apoptozu
Aktivatori diobe stanica








Faktori rasta,
Receptori faktora rasta,
Tirozin kinaze (u citoplazmi)
Adapter proteini
Ras-GTP vezni proteini
Kinaze i kinazni kofaktori
Fosfataze
Faktora transkripcije

PDF, FGF, itd
GFR, EGFR, itd
Src
Grb-2
K-ras, H-ras, N-ras
ciklini, CDK, CAK, MAPK
CDC25

Myc, Yan, Fos, E2F






Aktivatori apoptotičke
rezistencije (preživljavanje)
Bcl-2, Bcl-XL,
MDM2,
XIAP,
Akt i Raf (MAPKKK),
NFkB (faktor transkripcije)
Genomska nestabilnost

Genomska nestabilnost
-povećanje učestalosti oštećenja, gubitka ili
preuređenja DNA
geni za provjeru i popravak DNA
-sudjeluju u popravku sitnih pogreških DNA;

nadziru procese rekombinacije većih djelova
kromosoma, kao i razdvajanje sestrinskih
kromatida

Potrebna inaktivacija oba alela
Preobrazba normalne stanice u
tumorsku

Preobrazba normalne fenotipske stanice u
zloćudnu zahtjeva mnoge:


genetske i
epigenetske promjene
NASTANAK I RAZVOJ
TUMORA
I. NASTANAK I RAZVOJ
TUMORA

1. Nastanak tumorske stanice
onkogeni
 tumorski supresijski geni
 geni za provjeru i popravak DNA


2. Rast tumorskog čvora
tumorska angiogeneza
 metastaziranje

Uzroci nastanka tumora

Izlaganje mutagenima (vrijeme i doza)



Infekcija



Kemijski-modifikacija baza
UV i X –zrake-oštećenje DNA
Virusi (hepatitisom B, papiloma (HPV)
Bakterije –Helicobacter pylori
Spontane mutacije

Čovjek oko 1014 stanica; 1016 dioba, genom 3,2x109;
vjernost replikacije 10-9 do 10-10 mut/baza (učestalost
se naglo povećava starenjem)
Uzroci nastanka tumora-nastavak







Promotori tumora - pridonose nastanku tumora
stimulirajući proliferaciju mutiranih stanica
Ne uzrokuju mutacije,
Uzrokuju povećan broj dioba (forbol esteri stimuliraju
proliferaciju stanica aktivirajući protein kinazu C)
Model-kemijski inducirani kožni tumori u miševa
Hormoni (estrogeni) važni promotori nastanka tumora
u ljudi
Stimuliraju proliferaciju stanica endometrija,
prekomjerno izlaganje povećava vjerojatnost raka
maternice
Nadomjesna hormonska terapija u menopauziOPREZ!
Karcinomi povezani sa
hormonima
Karcinom dojke
 Endometrijalni karcinom
 Karcinom jajnika
 Karcinom prostate
 Genitalni karcinomi adolescenata i mlađih
odraslih
 Karcinom grlića materice
 Karcinom štitne žlijezde
 Osteosarkom

Stres kao uzrok nastanka tumora
Regulacija biologije
tumora stresom
•Depresija
•Socijalna izolacija
•Socijalni status
Mikrookoliš
jedinke
Neuroendokrina
funkcija
•Katekolamini
•Glukokortikoidi
•Proliferacija &
Metastaze
•Adhezija
•Migracija &
Invazija
•Stanično
preživljavanje
•Angiogeneza
Mikrookoliš
tumora
Ishod bolesti
•Pojava
•Smrtnost
•Preživljavanje
Tok bolesti &
Odgovor na
tretman
•Rast tumora
•Progresija
•Rezistencija na
tretman
Stres potiče rast tumora povećanjem
sposobnosti stanice raka da izbjegnu
apoptozu’
Medijatori mastocita narušavaju
krvno-moždanu barijeru (BBB)
Medijatori mastocita narušavaju BBB
 Bradikinin
 Kortikotropin-otpuštajući hormon (CRH)
 Endorfin
 Endotelin
histamin (proliferacija tumorskih st., H1
receptor, H2R supresija imunosnih st.)
 interleukin 8
 Neurotenzin
 Dušikov oksid (NO)
 Prostaglandin D2 (PGD2)
 Tvar P (SP)
 Triptaza
 Tumor necrosis factor (TNF)
 Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)
 Vazoaktivni intestinalni peptid (VIP)
 Urokortin
n
promotori
raspored obrade
tumori
••••••••••---------------------------------------------------------
+
•------------------------------------------------------------------
-
•††††††††††††----------------------------------------------
+
•----------------††††††††††††-------------------------------
+
††††††††††††------------------------------------------------
-
†††††††††††•-------------------------------------------------
-
• : karcinogen
† : promotor
Tumorski inicijator - karcinogen koji izaziva latentno genetsko oštećenje
Tumorski promotor - sam nije mutagen, ali potiče mutageni izražaj
npr. benzopiren
npr. forbol ester
Hipoteza kojom se može objasniti učinak tumorskih promotora i
inicijatora
1. Nastanak tumorske stanice



Tumorski čvor potječe od jedne jedine stanice monoklonalno porijeklo
U njoj se godinama nagomilalo više mutacija gena
odgovornih za reprodukciju ili regulaciju rasta.
Skupine odgovornih gena za regulaciju rasta




onkogeni
tumorski supresijski geni
geni za provjeravanje i popravak DNA
Tumorski čvor je dinamična vrlo heterogena populacija
stanica zbog neprestanog dijeljenja, nastabilnosti
genoma tumorskih stanica i selekcijskog tlaka okoliša.
normalno
stem stanica nije
usjpela da stvori
ne-stem ćerku
stanica
stem
stanica
ćerka stanice sa limitiranim
kapacitetom proliferacije
ćerke stanice nisu
se diferencirale
terminalna diferencijacija
Tumorski rast je najčešće
rezultat
poremećenog
nadzora nad staničnom
diferencijacijom
ili
umiranjem stanica
Karcinogeneza je stupnjevit proces nastanka tumora
Tumor nastaje sukcesivnim mutacijama
klona stanice koja se dijeli

Nastanak novotvorine je postupni i
dugotrajni proces do kojeg dođe
nagomilavanjem niza genetičkih
promjena.

Te
genetičke
obuhvaćaju.





promjene
mutacije gena povezanih s
tumorima,
točkaste mutacije drugih gena,
aktivaciju onkogena mutacijama
netipično
ispoljavanje
inače
normalnih gena i promjene
supresijskih tumorskih gena.
Osobitost tumora je i njegova
biološka heterogenost; tumor
sadrži različite populacije stanica s
nejednakim osobitostima.
Tumorska progresija i hetetogenost
Mehanizma odgovorni za
heterogenost tumora

Tijekom rasta tumora najmanje su 3 mehanizma
odgovorna za heterogenost, a to su:

različita mogućnost prehrane zbog ograničenog rasta
krvnih žila u rastućem tumoru, a očituje se smrću
stanica i nekrozom,

nastanak novih klonova tijekom progresije tumora i

diferencijacija tumorskih stanica unutar jednog klona.
NEOPLAZME
BENIGNE
MALIGNE
Heterogenost
tumora
Razlike su izražene u:
 imunogenosti,
rastu in vivo,
kariotipu,
proizvodnji pigmenata i
hormona,
 kakvoći i broju receptora
na površini stanične opne,
osjetljivosti na citotoksične lijekove,
sklonosti invaziji i metastaziranju.
Heterogenost stanica u tumoru





Prehrana
Količina kisika,
Otpadne tvari
Nastanak novih
klonova (genetska
nestabilnost)
Diferencijacija unutar
klona

Modeli hterogenosti stanica u solidnim tumorima. (A) klonski model navodi da svaka
stanica u tumoru u mogućnosti pokrenuti novi tumor, kroz stjecanje novih mutacija koje
stječu prednosti za rast i preživljavanje. Te stanice (crvena) će dominirati nad drugim
stanicama u tumoru (ljubičasta), koje karakterizira niži proliferativni potencijal. (B) model
matičnih stanica raka pretpostavlja da određeni tip stanica s osobinama sličnim matičnim
stanicama je odgovoran za tumorsku inicijaciju, napredovanje i metastaziranje. Te stanice,
poznate kao matične stanica raka (CSCs) (narančasta), su u mogućnosti da se samostalno
obnove i diferenciraju u ostatak tipova stanica koje čine većinu tumora (zeleno).
Heterogenost stanica tumora
Eksperiment koji pokazuje da postoje klonske razlike
među stanicama jednog te istog tumora s obzirom na
mogućnost metastaziranja
Optimalna genetčka
stabilnost/nestabilnost-selekcija
tumora
Razvoj tumora





Genetički promijenjena stanica, koja se brže
dijeli
Hiperplazija, nakupina stanica nalik normalnim,
od kojih 1 od milijun dobiva, nakon više godina,
još jednu mutaciju
Displazija nakupina promijenjenih stanica, koje
su rijetko pogođene dodatnim mutacijama.
Displazija odnosi na prepoznatljivih morfološke
promjene u stanicama koje ukazuju na
prisutnost genetskih mutacija početka razvoja
novotvorine
Karcinom in situ su nakupina pravih tumorskih
stanica koje još nisu probile bazalnu membranu.
Invazivni
karcinom
raste
infiltrativno,
destruktivno i metastazira
Displazija - u epitelnim
stanicama
Značajke displazije
 Gubitak uniformnosti
pojedinačnih stanica i
njihove orjentiranosti
 prisutan pleomorfizam,
mitoze, hiperhromazija
 Gradius: dobro, umjereno
i slabo diferencirani,
nediferencirani
Značajke displazije
 predmaligno stanje
 Povećan rast stanica
 Stanična atipičnost
 Izmijenjena diferencijacija
može varirati od blage do
teške
Mjesta-cerviks
-mjehur
-želudac
In situ tumor
Epitelnih novotvorina s obilježjima
malignosti
 Promjenjen rast stanica
 citološka atipičnost
 izmijenjena diferencijacija
 nema invazije kroz bazalne membrane

Mogući događaji
Benigni
Benigni
Benigni
Benigni
Displazia
In-situ
Invasivni
Displazia
Displazia
In-situ
In-situ
Benigni
Displazia
In-situ
Invazivni
Invasivni
Invasivni
Invasivni
Tumori se razvijaju postupno u više stadija
(primjer progresije karcinoma uterinog cerviksa)
Diferencirane stanice
• gubitak diferencijacije
• stanice koje se dijele
nalaze se daleko od
bazalnog sloja
Tumori se razvijaju postupno u više stadija
(primjer progresije karcinoma uterinog cerviksa)
Sve stanice
proliferiraju i nisu
diferencirane
Tumori se razvijaju postupno u više stadija
(primjer progresije karcinoma uterinog cerviksa)
Normalan
Normalan
Displazija
Displazija
Papa-razmaz stanica uterinog cerviksa
Karcinom
Karcinom
Histološko stupnjevanje-razlika između
tumorskih i normalnih stanica-stupanj
sazrijevanja ili diferencijacije
Histološko stupnjevanje
 Dobro diferenciranistupanj I
Histološko stupnjevanje
obuhvaća:





Srednje diferencirani
stupanj II
Loše diferencirani stupanj
III



Veličina, oblik jezgre,
mitotička aktivnost,
stupanj staničnosti,
stanični pleomorfizam,
način rasta,
opsežnost nekroze
Stupnjevanje tumora-grade





GX- ne može se procijeniti (nije određen stupnj)
G1- Dobro diferencirani (niski stupanj)
G2 Umjereno diferencirani (srednji stupanj)
G3 slabo diferencirani (visoki stupanj)
G4 Nediferencirani (visoki stupanj)
Niski stupanj (engl. low grade) -bolja
prognoza
 Visoki stupanj (engl. High grade) –loša
prognoza

Rak je višestupanjska bolest
Stupanj 0
Stvaranje stanice raka
Stupanj I
Ograničeni na jedan dio
tijela
Stupanj II
lokalno napredne
Uzastopne mutacije
Uključene i potrebne
Stupanj III
lokalno napredne
Stupanj IV
Često metastazirao, ili se širi na druge
organe ili u cijelom tijelu.
Karcinogeneza
Klasifikacija tumora


Nema jedinstvene klasifikacije
Zajednički elementi:
- Mjesto primarnog tumora
- Veličina tumora i broj tumora
- Uključenost limfnih čvorova (širenja raka
u limfne čvorove)
- Tip stanica i stupnj (grade) tumora
(koliko stanice raka nalikuju normalnom tkivu)
- Prisutnost ili odsutnost metastaza
TNM klasifikacija

1.
2.
3.
4.
Jedan od načina određivanja težine stadija raka
zasniva se na:
određivanju veličine primarnog tumora (T),
opsegu širenja u regionalne limfne čvorove (N) i
prisutnosti ili odsutnosti metastaza (M).
Osim ovog oblika procjene težine bolesti postoje još i
histološke i citološke (npr. Papanicolaou-test ili Papatest) metode procjene i dijagnostike, kao i biokemijske
pretrage na karakteristične tumorske markere.
TNM klasifikacija

Primarnog tumora (T)
TX primarni tumor ne može vrednovati
T0 Nema dokaza o primarnog tumora
Tis karcinom in situ (nije proširio)
T1, T2, T3, T4 Veličina i / ili opseg primarnog tumora
Regionalni limfni čvorovi (N)
NX Regionalni limfni čvorovi se ne može vrednovati
N0 Ne regionalni zahvaćeni limfni čvorovi
N1, N2, N3 uključenost regionalnih limfnih čvorova (broj i / ili
opseg širenja)
Udaljene metastaze (M)
MX udaljene metastaze ne može vrednovati
M0 Ne udaljene metastaze
M1 udaljene metastaze (rak proširio na udaljene dijelove tijela
Maligni tumori

Dobro-do slabo diferencirani/nediferencirani

Anaplazija - nedostatak diferencijacije,
osnovna karateristika malignog tumora

stanice nastaju proliferacijom bez
sazrijevanja transformirane stanice
Anaplaziju – karakteriziraju funkcionalne i
morfološke promjene - pleomorfizam
promjena veličine i oblika stanica
 višak DNA u jezgri - hiperhromazija
 izgled hromatina (grub, sitan, so i biber…)
 odnos jezgre i citoplazme (N-1:4 ili 1:6/1:1)
 mitoze (broj i izgled)
 Nazočnost jezgrice
 džinovske stanice

Anaplazija i hiperhramoazija
Stupanj displazije skvamoznog
epitela grlića materice
Razlike između benignih i
malignih stanica tumora
Benigni

Nuklearna varijacije u veličini i
obliku minimalne

Diploidne


nizak mitotički broj, normalna
mitoza
Maligni

Nuklearna varijacije u veličini i
obliku, od minimalnih do jako
velikih, često varijabilne

Raspon ploidije

Niski do visoki mitotički indeks,
nenormalne mitoze

Gubitak specijalizacije
Zadržavanje specijalizacije
Značajke malignih tumorskih
stanica
Ovdje su tri abnormalne mitoze. Mitoze same po sebi nisu pokazatelji
malignosti. Međutim, nenormalne mitoze su vrlo indikativni
znak
malignosti.Označeni pleomorfizam i hiperkromatizam okolnih stanica također
pogoduje malignosti.
Procesi karcinogeneze
Transformacija
stanice tumora
Normalna stanica
Promjenjena
stanica
(besmrtna)
Stanica
tumora
Procesi
Inicijacija
Promocija
Progresija
(proliferacija)
Maligna stanica
Potpuni
maligni
fenotip
Design by dr. Zoran Tadić
Stupnjevi razvoja tumora
proces razvoja tumora nastaničnoj
razini- proces koji se sastoji od
više koraka i uključuje mutaciju i
selekciju stanica sa sve većom
mogućnošću proliferacije,
preživljavanja, širenja i
metastaziranja

Inicijacija-genetička promjena koja
vodi do proliferacije jedne stanice
(početna mutacija)

Promocija (poticanje diobe)

Progresija (nakupljanje dodatnih
mutacija u populaciji tumorskih
stanica

Selektivna prednost stanica s
većim potencijalom proliferacije klonska selekcija

Tumorske stanice nastaju
akumuliranjem mutacuja (6-10)
Razvitak tumora
Faza indukcije
-može trajatiu više godina
-utjecak karcinogena
Invazivna faza
-maligna stanica se umnaža
-prodire u okona tkiva
putem limfe iliu krvi
In situ faza
-stanica postaje tumorska
-nalazi se na istom mjestu
-ne prodire u okolna tkiva
Faza širenja u
drugom tkivu
-može trajati od 1-5 godina
-maligna stanica prodire u
tkiva udaljena od mjesta
Metastaziranje tumora:

dio stanica primarnog tumora otkine se i nastavi
rasti u drugom tkivu gdje se stvaraju nova
žarišta rasta

razvoj
metastaza
ovisan
je
procesu
angiogeneze, odnosno stvaranju novih krvnih
žila iz već postojećih kapilara koje osiguravaju
dotok kisika i hranjivih tvari tumorskim stanicama

glavna
značajka
malignih
sposobnost metastaziranja
tumora
jest
Metastaziranje tumora