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CAS CLINIQUE
11/07/2012
Mme M, 65 ans
 ATCD : aucun
 HDM :
1)En juin 2005, devant AEG et syndrome inflammatoire persistant, réalisation d’une
FOGD : néoformation sous muqueuse ulcérée sous cardiale et le long de la grande
courbure gastrique
 Histologie : prolifération fortement marquée par le CD 34, moins forte avec le c-KIT
(= CD117). Immunohistochimie : mutation exon 11  GIST gastrique
 TDM TAP d’avril 2005 : pas d’adénopathie ni de lésion secondaire
 Laparotomie exploratrice en aout 2005 :
 Volumineuse lésion de la partie haute de l’estomac envahissant le diaphragme, le
pancréas et la rate + volumineux gg coeliaque
 Métastase hépatique unique lobe droit --> biopsie large de la métastase (CD 117+)
 RCP:
 2) Devant le caractère avancé de la tumeur  ttt néoadjuvant par Imatinib
(Glivec) 400mg/J pdt 8 mois puis second look (but : fonte masse
tumorale).
 Suites:
-Evaluation à 8 mois : régression du syndrome de masse tissulaire gastrique,
interprétation difficile au niveau hépatique (6 autres nouvelles hypodensités
infracentimétriques).
PET –TDM : pas de fixation hépatique.
3) Laparotomie exploratrice en juin 2006 : exérèse spléno-gastrique +
éxérèse de 2 métastases hépatiques et d’une partie du diaphragme.
4) Reprise du Glivec en ttt adjuvant devant le risque élevé de récidive jusqu’en
février 2007 où arrêt devant neutropénie grade III.
Perdue de vue de février à juin 2007.
5) En juin 2007 : Apparition de métastases hépatiques :
Changement de ligne par du Sunitinib (Sutent) devant la toxicité hématologique du
Glivec.
6) Evaluation en novembre 2007 après 3 mois de Sutent : augmentation du nombre
de lésions hépatiques Reprise du Glivec qui avait été arrêté pour neutropénie (et
non pour inefficacité) sous couvert de G-CSF.
Effets secondaires tolérables : dlrs osseuses, crampes, nausées, oedèmes.
7) Septembre 2008 ( 10 mois après reprise du Glivec) : progression
hépatique= Résistance secondaire au Glivec  tumorectomie hépatique
en novembre 2008 (R1).
8) Décembre 2008 : Reprise Glivec double dose (800mg/J)
9) Juin 2010 : Récidive local de GIST gastrique TTT chirurgical limites
de résection R1.
Reprise Glivec adjuvant double dose (tolérance clinique de moins en
moins bonne)
10) Janvier 2011 : Progression hépatique  changement de ligne par le
Sorafénib(Nexavar)
11) Mars 2011 : Diminution de la dose de Nexavar de 50% devant les
manifestations cutanées.
12) Juin 2011 : Maladie stable Arrêt du Nexavar devant mauvaise
tolérance
13) Septembre 2011 : laparotomie exploratrice, pas de résection des méta
hépatiques devant leur grand nombre
Complications post-opératoire : hémorragie digestive embolisation de
l’A. hépatique propre
Puis surveillance, amélioration de l’état clinicobiologique
14) Juin 2012 : progression hépatique : Reprise du Glivec à 400 mg/J
GIST gastrique métastatique au niveau hépatique
TTT néoadjuvant par Glivec 400 mg/J
R
E
S
U
M
E
Chirurgie large + résection de 2 métastases hépatiques
TTT adjuvant : Glivec 400 mg
Neutropénie garde III
2ème ligne de TTT par Sutent
Progression hépatique
Reprise du Glivec 400 mg/J + G-CSF
Progression = résistance 2aire au Glivec
Tumorectomie hépatique + Glivec 800 mg/J
Récidive locale gastrique
Chirurgie locale + TTT par Glivec 800 mg/J
Progression hépatique
3ème ligne par Nexavar
Toxicité cutanée : Nexavar
50%, stabilité maladie
Arrêt du Nexavar
Laparotomie exploratrice compliquée en post-op
tardif d’une hémorragie traitée par embolisation
Surveillance pdt 9 mois
Progression hépatique
Glivec 400mg/J
GIST
PLAN
1. Introduction
2. Epidémiologie
3. Physiopathologie et biologie moléculaire
4. Diagnostic
5. Facteurs de malignité
6. Traitement : chirurgie/ Imatinib/Sunitinib/Nexavar
INTRODUCTION
 Définition :
GIST = Gastrointestinal stromal tumor
Tumeur non épithéliale, mésenchymateuse (se développant au
dépend du tissu de soutien conjonctif).
Tumeur à potentiel malin
Tumeur mésenchymateuse la plus fréquente du tube digestif, pouvant
se développer à partir de tous les segments du tube digestif (de la
bouche à l’anus).
Elles se développe au dépend de la musculeuse digestive à partir des
cellules de Cajal (responsable de la contraction autonome des
cellules « pace maker » du tube digestif)
Christopher B.Tan, ISRN gastroenterology 2012
 Historique :
En 1941, Golden et Stout découvrent un ensemble de tumeurs
mésenchymateuses du tube digestif identifiées à tort comme des tumeurs
provenant des cellules musculaires lisses (leiomyoblastomes, les léiomyomes
et les léiomyosarcomes)
En 1983, découverte que ces tumeurs ont une structure et une
immunohistochimie différentes de la différenciation des cellules musculaires
lisses, les 1ers à introduire le terme de « tumeurs stromales ».
Mazur MT et al, Am J Surg Pathol 1983
En 1998, découvrent que les GIST sont développées au dépend des cellules
de Cajal.
Kindblom et al, Amtyrosine
J Surg Pathol 1998
Découvre la présence d’une protéine KIT (récepteur
kinase) et la
possibilité de mutations de celle-ci, distinguant les GIST des autres tumeurs
similaires.
Hirota S et al, Science 1998
EPIDEMIOLOGIE
 GIST représentent <1% de l’ensemble des tumeurs digestives
 Tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tractus digestif
 L’incidence globale des GIST : 6 à 20 cas pour 1 million
 En France incidence = 8,5 à 10 cas pour 1 million (comparable aux
autres pays européens)
 En 10 ans (entre 1992 et 2002), incidence augmentée de 50 %.
Monges G et al, Bull Cancer 2010
 Distribution similaire entre hommes et femmes
Perez EA et al, J Am Coll Surg, 2006
 Age médian de diagnostic : 60-65 ans
Localisation des GIST :
60-70 % : Estomac
20-30 % : intestin grêle
4-5% : duodénum
4-5% : rectum
<2% : colon
<1% : œsophage
Rares cas de GIST développés en dehors du tractus GI: mésentère,
épiploon, le rétropéritoine.
1 à 2 % des GIST : enfants (exclusivement gastrique, plus fréquent
chez les filles)
Miettinen et al, Semin Diagn Pathol 2006
PHYSIOPATHOLOGIE ET
BIOLOGIE MOLECULAIRE
1. Rôle majeur de KIT
 c-KIT (= CD 117) : récepteur transmembranaire du facteur
de croissance SCF
 Glycoprotéine de la famille des récepteurs tyrosine kinase
proto oncogène
c-KIT
P
Cascade
enzymatique
 85 à 95 % des GIST exprime ce récepteur c-KIT marqueur
devenu un outil diagnostic important ++
 2/3 des GIST présentent des mutations activatrices de KIT
 Exon 11 : la plus fréquente (60-70%)
 Exon 9 : la 2ème plus fréquente (10%), le plus svt associée à
des GIST de l’intestin grêle
A.W. Gramza et al, Clinical Cancer Research 2009
2. Récepteur PDGFR alpha
 Récepteur homologue de c-KIT retrouvé dans 5 à 7 % des
GIST.
 Associé le plus souvent à des locations gastriques.
 Mutations la plus fréquente : exon 18 (80%), résistante au TTT
par Glivec.
3. Type sauvage
5 à 15 % des GIST sans mutation c-KIT ou PDGFRalpha.
A.W. Gramza et al, Clinical Cancer Research 2009
DIAGNOSTIC
1. Présentation clinique
 Symptômes dépendent de la localisation de la tumeurs, de sa
taille et de son agressivité.
 30 % asymptomatiques, de découverte fortuite (tumeur<2 cm
++)
 Symptômes les plus fréquents :
 Douleurs abdominales
 Hémorragie digestive, saignement occulte (anémie)
 Masse abdominale
 Autres : satiété, ballonnements, occlusion grêlique, perte de poids
Christopher B.Tan, ISRN gastroenterology 2012
2. Diagnostic positif
 Endoscopie : tumeur sous muqueuse faisant saillie dans la lumière
ou a un aspect de compression extrinsèque.
Biopsies rarement contributives car trop superficielles !
Tumeur stromale bénigne de l’antre (2,5cm)
GIST maligne du fundus (5 cm)
 Echoendocopie : rôle décisif dans l’évaluation et le diagnostic des GIST.
Permet la réalisation de biopsies echoendoguidées.
GIST apparaissent comme des masses hypoéchogènes développées à partir de
la musculaire (muscularis propria) et dans une minorité de cas, à partir de la
seconde couche hypoéchogène correspondant à la musculaire muqueuse.
GIST bénigne de l’antre
GIST maligne du fundus
 Examen anatomopathologique :
Biopsies non obligatoires si petite lésion <2 cm confinés à la sous-muqueuse facilement
résecable endoscopiquement.
 3 types histologiques : _ GIST à cellules fusiformes (70 %), fig A
_ GIST à cellules épithéloïdes (20%), fig B
_ Formes mixtes (10%), fig C
 Analyse immunohistochimique avec recherche de mutations KIT
ou PDGFRA :
Doit nécessairement compléter l’analyse histologique
Permet d’éliminer les diagnostic différentiels
AML : actine musculaire lisse
CD34 + : GIST gastriques, oesophagiennes ou rectales ++
_ Nouveau gène DOG- 1 : sensible et spécifique, intêret dans les
tumeurs CD 117(c-KIT) négatif.
Espinosa, AJ of Surgical Pathology 2008
 Bilan d’extension :
50 % des tumeurs sont découvertes au stade métastatique
Métastases : cavité abdominale (1/4) et foie(2/3) ++ (> os et autres
tissus)
Métastase ganglionnaires et pulmonaires exceptionnelles.
 TDM thoraco-abdomino-pelvien : examen de choix pour
recherche de métastases à distance et évaluer le rapport avec les organes
de voisinage.
 PET-TDM en cas de doute sur une lésion métastatique au TDM
FACTEURS DE MALIGNITE
 Plusieurs facteurs ont été étudiés et proposé pour être des
facteurs prédictifs de malignité des GIST :
Taille de la tumeur
Index mitotique
Localisation de la tumeur
Type de mutations : par rapport à la réponse au ttt
Eric CH et al, International Journal of Surgery 2012
 Dermatteo et al, Tumor mitotic rate, size, and location
independently predict recurrence after resection of primary GIST,
Cancer 2008
 Rôle du Ki-67
Ag présent au niveau des noyaux des cellules prolifératives
= marqueur de prolifération
Tadashi Hasegawa et al, Standardization of Ki-67 Immunohistochemical Staining for
Diagnosing Grade of Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)
NIH consensus en 2002
 2 facteurs de risque importants de malignité et donc de récidive
Taille > 5 cm : risque élevé de métastases ou de récidive
Index mitotique > 5/50 GC : risque de malignité élevé
 Miettinem en 2006 : ajout de la localisation de la tumeur comme critère de
récidive
 Joensuu 2008 : ajout d’un autre critère de récidive , la rupture
TRAITEMENT
1. La chirurgie
 Résection chirurgicale monobloc R0 est le seul traitement potentiellement curatif des
GIST.
 Survie à 5 ans après résection complète : 50-65 %
 Elle dépend de la taille et de la localisation de la tumeur:
Résection partielle sont le plus svt possible (marge de 2 cm)
Chirurgie étendue pour tumeur de grande taille ou localisation de moins bon pronostic ( bas
rectum, jonction eosocardiale, région péri-ampullaire..).
 Pas de curage ganglionnaire car envahissement ganglionnaire exceptionnel.
Krajinovic et al, Dig Surg 2010
 Attention : Résection prudente car rupture tumorale = haut risque de dissémination et de
récidive Hohenberger et al, Br J Surg 2010 : 15 patients sur 16 ont récidivé avec médiane de 19 mois.
 Traitement de 1ère intention pour les tumeurs localisées
 Traitement après thérapie néo-adjuvante pour les tumeurs localement avancées
opérables
2. Imatinib (= Glivec)
 Molécule inhibitrice de tyrosine-kinase comme KIT et PDGFRA en bloquant
l’autophosphorylation du récepteur.
 400 mg / J
TTT néoadjuvant :
Indiqué pour les formes localement avancées (6 à 12 mois de TTT néoadjuvant) pour
augmenter les chances de résection complète de la tumeur.
1)
2) TTT adjuvant +++
 Krajinovic et al, Dig Surg 2010 : 50 % des patients opérés sans ttt adjuvant récidivent
localement ou développent des métastases à distance avec une médiane de récidive de
2 ans.
 Dermatteo RP et al, ACOSOG, Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary
gastrointestinal stromal tumour : a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet
2009
Patients traités par résection complète d’une GIST de plus de 3 cm c-KIT+, randomisés
dans 2 groupes : imatinib 400 mg(359) vs placebo (354)
Critère principal de jugement : survie sans récidive
98%
Glivec bien toléré
83%
Agence médicale européenne aprouve en 2009 l’utilisation du
Glivec en adjuvant à la dose de 400 mg/J chez les patients opéré
avec facteurs de risque élevé de récurrence( taille, index
mitotique>5, localisation)
Plusieurs études ont montré la non supériorité du Glivec à la
dose de 800 mg/J en terme de survie à long terme vs 400 mg/J
Durée du ttt adjuvant fait encore l’objet de controverse : 3 ans >
1 an en terme de survie sans récidive et de survie globale.
 Heikki Joensuu et al, One vs ThreeYears of Adjuvant Imatinib for Operable
Gastrointestinal Stromal Tumor, JAMA 2012
Etude randomisée multicentrique de phase III, 397 patients opérés
Critère de jugement principal : survie sans récidive
Critères secondaires : survie globale, tolérance du ttt
92%
J65%
48%
Effets secondaires des grade III-IV : 20 % groupe 1 an vs 32 % groupe 3 ans
81%
3) TTT palliatif
1ère ligne de ttt pour les GIST métastatiques, non résecables ou récidivantes.
Dosage initiale de 400 mg /J.
 Étude sur la posologie du Glivec 400mg/J vs 400 mg x2/J:
Verweij and al, Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib :
randomised trial, Lancet 2004
-->Réponse complète, partielle ou stabilité : pas de différence entre les 2 groupes
-->Pas de différence significative sur la SG
-->Différence significative pour la SSP : à 2 ans, 56% (double dose) vs 50 % (simple dose),
HR= 0,82 (p= 0,02)
Plus d’effets indésirables avec la double dose
Recommandations : 2 cas ou la double dose est bénéfique --> progression sous Imatinib
simple dose ou tumeurs avec mutation c-KIT exon 9
Poursuite de l’Imatinib au long cours chez les patients sans
progression ?
 Le Cesne et al, Lancet Oncol 2010 : essai de phase III, patients sans progression après
3 ans de ttt, 1 groupe poursuit Imatinib, l’autre groupe arrête le ttt, critère de
jugement principal : SSP à 2 ans
 Indication à poursuivre l’Imatinib quand maladie sans progression.
Arrêt de l’Imatinib recommandé si progression.
4) Effets indésirables de l’Imatinib
-clinique: œdème, crampes musculaires, nausées/vomissements, fatigue,
rash cutané
-hématologique : anémie (dose dépendant), neutropénie (dose indépendant)
5) Réponse au ttt/ résistance:
 Résistance primaire/résistance secondaire (acquisition de mutations)
 Dépend des types de mutations:
Taux de réponse mutations c-KIT : exon 11 (63-83%) > exon 9 (34-47%)>
autres mutations.
3. Sunitinib (=Sutent)
 Agent antiangiogénique cible de multiples tyrosines kinases comme
par exemple le VEGFR et le PDGFR.
 Demetri et al, efficacity and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal
tumor patients after failure of imatinib : a randomised controlled trial, Lancet 2006
_ Taux de réponse objective au Sunitinib bas :7%
_ Mais médiane de temps de progression plus élevée : 27,3 semaines pour le
groupe Sunitinib vs 6,4 semaines pour le groupe placebo (HR= 0,33, p< 0,0001)
 TTT recommandé en 2ème ligne dans les GIST progressant sous
Imatinib. (efficacité meilleure dans les mutations exon 9 c-KIT que dans
les mutations exon 11)
4. Sorafénib (=Nexavar)
 Peu de données sur son efficacité dans le ttt des GIST
 Kindler HL et al, ASCO Metting Abstracts 2011
Essai phase II
Réponse partielle : 13%, stabilité de la maladie : 50%
Médiane SSR : 5,2 mois, médiane SG : 11,6 mois
 Guidelines NCCN suggèrent le Sorafénib comme option pour les
patients présentant une GIST résistante à l’imatinib et sunitinib.
CONCLUSION
TTT : indications
CONCLUSION:
 La dernière décennie a marqué un grand tournant dans l’histoire des
GIST, avec des progrès en ce qui concerne leur diagnostic  intêret de
l’immunohistochimie
 TTT curatif : chirurgie monobloc en marge saine ++
 Thérapies ciblées efficaces en terme de SSP et de SG
 Identification des FdR de malignité est indispensable pour la CAT
thérapeutique.