Transcript Presentación de Iciar Martínez

TIPOS DE ESTUDIOS Y NIVELES DE EQUIVALENCIA
TERAPÉUTICA
Icíar Martínez López
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Son Espases
Palma de Mallorca
[email protected]
¿DE QUÉ VAMOS A HABLAR?
TIPOS DE ESTUDIO
NIVEL DE EVIDENCIA
EL 1ER PUNTO CLAVE: ¿para qué se realizan los EECC?
PARA DEMOSTRAR QUE…
Medicamentos con
evidencias de
eficacia/seguridad
equivalente
Medicamentos con
evidencias de
eficacia/seguridad
superior
¿POR QUÉ?
EL 1ER PUNTO CLAVE: posiciona el fármaco
Profesionales de la
salud
Industria
Medicamentos con
evidencias de
eficacia/seguridad
superior
Gestión de fármacos
TIPOS DE ESTUDIOS PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA
1. Ensayos clínicos directos entre 2 opciones para
demostrar equivalencia o no inferioridad
2. Ensayos clínicos directos entre 2 opciones para
demostrar superioridad
3. Ensayos clínicos que comparan cada fármaco
con un tercer comparador común (placebo o
fármaco)
4. Estudios observacionales de intercambios
realizados
RESULTADOS DE EECC PARA LA EVIDENCIA DE
EQUIVALENCIA
1. Ensayos clínicos comparativos que aportan
evidencia de equivalencia terapéutica
2. Ensayos clínicos diferentes con un tercer
comparador común
3. Ensayos clínicos cuyos resultados muestran
diferencias estadísticas pero no se consideran
importantes clínicamente
4. Ensayos pragmáticos
ESTUDIOS DE SUPERIORIDAD, DE EQUIVALENCIA Y DE
NO INFERIORIDAD
Diferencia absoluta de riesgos
TRATAMIENTO ESTÁNDAR
SUPERIOR
RAR
TRATAMIENTO
NUEVO SUPERIOR
Superior estadísticamente
Superioridad clínica
Inferior estadísticamente
Inferioridad clínica
-%
0%
+%
Mínimo valor de relevancia clínica
¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE
ENSAYOS DE EQUIVALENCIA? NIVEL DE EVIDENCIA DE
LA EQUIVALENCIA
Nivel
Tipo de estudio
Nivel de Evidencia
Grado de Evidencia
equivalen
cia
ECA de Equivalencia y Noinferioridad
Estimación ECA de superioridad, sin relevancia
clínica
ECA de superioridad sin significación
estadística
Evidencia
-
1
Elevado
2
Elevado
3
Moderado
ECA frente a un comparador común
4
Moderado
ECA frente a comparadores diferentes.
Estudios observacionales.
Revisiones, GPC, Recomendaciones,
Opinión de Expertos, Juicio Clínico.
5
Bajo
-
Soporte a niveles anteriores
Delgado O, Puigventós F, Pinteño M, Ventayol P.
Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia. Med Clin. (Barc).2007;129(19):736-45
¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE
ENSAYOS DE EQUIVALENCIA? NIVEL DE EVIDENCIA DE
LA EQUIVALENCIA
Nivel
Tipo de estudio
Nivel de Evidencia
Grado de Evidencia
equivalen
cia
ECA de Equivalencia y Noinferioridad
Estimación ECA de superioridad, sin relevancia
clínica
ECA de superioridad sin significación
estadística
1
Elevado
2
Elevado
ECA frente a comparadores diferentes.
Estudios observacionales.
Revisiones, GPC, Recomendaciones,
Opinión de Expertos, Juicio Clínico.
5
Bajo
-
Soporte a niveles anteriores
Evidencia
3
Moderado
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EQUIVALENTES
4
ECA frente a un comparador común
Moderado
BIOSIMILARES
-
Delgado O, Puigventós F, Pinteño M, Ventayol P.
Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia. Med Clin. (Barc).2007;129(19):736-45
Equivalencia Terapéutica: definición
La diferencia entre los tratamientos
está dentro de un margen
preestablecido que se considera
clínicamente irrelevante.
• No es Igualdad Terapéutica
• No es Intercambio Terapéutico
• No es Bioequivalencia
Equivalencia en la práctica clínica
• Evidencia de Equivalencia
Ensayos directos de Equivalencia
Ensayos directos de No-inferioridad
 En muchos casos la equivalencia la vamos a estimar...
Evidencia de equivalencia terapéutica
Páginas 31 – 37 Cuaderno Apuntes
Med Clín (Barc) 2007;129(19):736-45.
Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos,
pero no importantes clínicamente
•
Definir relevancia clínica
•
IC95% por debajo de lo definido como relevante
Escitalopram
Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos,
pero en variables intermedias
Fondaparinux
- Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable
intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos
(NNT: 15).
- En eventos flebográficos proximales, produce una disminución
absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64).
- Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de
relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad.
- Equivalente
terapéutico
Turpie AG, Eriksson BI, Lassen MR, Bauer KA. A meta-analysis of fondaparinux versus enosaparin in the prevention of venous
thromboembolism after major orthopaeduc surgery. J South Orthop Assoc 2002;11:182-8.
Ensayos que no resultan significativos
estadísticamente
p>0.05
• Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente
• Ocurre si:
muestra pequeña (poder insuficiente)
diferencias menores de lo esperado
dispersión datos
La ausencia de diferencia
no es evidencia de
equivalencia
subgrupos de pacientes
Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.
Atosiban vs. agonistas beta-2
Ensayo Clínico
Referencia, duración
Medida de resultados
Tiempo de
eval.
Resultados
Atosiban
Referencia
P
Moutquin 2000 (n=247)
Ritodrina 18 h
Mujeres no parto 48h
48 h
84,9%
86,8%
Ns
French/Austr 2001 (n=241)
Salbutamol 48h
Mujeres no parto 48h
48 h
93,3%
95,0%
Ns
European 2001(n=245)
Terbutalina 18h
Mujeres no parto 48h
48 h
86,1%
85,3%
Ns
Ensayos diferentes frente a un tercer
comparador común
• Poblaciones comparables, misma indicación
• Respuesta del comparador en cada ensayo similar (IC95% superponibles)
• Comparación resultados (IC95% superponibles)
Anti-TNF en artritis reumatoide
RAR
Etanercept+MTX (Weimblatl 1999)
35,65 (21,60-49,70)
Adalimunab+MTX (ARMADA)
45,70 (31,80-59,60)
Infliximab +MTX (Maini 1999)
21,70(11,20-32,30)
60
40
20
0
Ensayos diferentes frente a un tercer
comparador común
Anti-TNF en artritis reumatoide
Scandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417
- Ensayos frente a comparadores diferentes
- Mismo ensayo con varios grupos control
• Resultados con sentido clínico
• Eficacia de cada comparador en otros estudios
• Solapamiento de IC95% para las mismas variables
Antibióticos y exacerbaciones EPOC
Respuesta Clínica
Respuesta Clínica
Moxifloxacino
Comparador (amox, claritro, cefuroxima)
IC95%
Nº/Total (%)
Nº/Total (%)
310/354 (87.6)
312/376 (83.0)
-0.7, 9.5
Gemifloxacino
Comparador (claritromicina)
IC95%
Nº/Total (%)
Nº/Total (%)
183/214 (85.4)
190/224 (84.6)
-6.0, 7.3
• Equivalencia
- 10
-5
0
5
10
Evidencia de equivalencia terapéutica
¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos?
¿es la misma para todos?
Estudios Equivalencia
Estudios No-Inferioridad
Estudios de superioridad sin relevancia
Estudios de superioridad sin significación
Distintos estudios frente al mismo comparador
Distintos estudios frente a diferentes comparadores
Estudios observacionales
Evidencia de equivalencia terapéutica
Niveles de Evidencia
Evidencia
Estimación
1
ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad
2
ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica
3
ECAs directos de superioridad sin significación estadística
4
ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparador común
ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparadores diferentes
5
Soporte
Estudios observacionales
Revisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico
Evidencia de equivalencia terapéutica
Soporte a niveles anteriores
2-4
Metanálisis principios activos de la misma clase que no muestra
diferencias
Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4
(indirectos)  aplicar calidad elevada
2-4
Revisiones sistemáticas
Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4
(indirectos)  aplicar calidad moderada
1-5
Revisiones de fuentes independientes
Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita
nivel 5
1-5
Fuentes elaboradas tipo DrugDex, UptoDate
Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita
nivel 5
1-5
PIT y Guías de Intercambio de otros centros
Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita
nivel 5
1-5
Editoriales (opinión de expertos)
Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita
nivel 5. Útil para aplicar grado basado en calidad
5
Metanálisis principios activos de la misma clase con test
heterogeneicidad pasado
Pasar a nivel 5
5
GPC en que no se explicita preferencia por un principio activo
Pasar a nivel 5
Evidencia de equivalencia terapéutica
Evidencia de equivalencia terapéutica
Evidencia de equivalencia terapéutica
Evidencia de equivalencia terapéutica
Ensayos diferentes frente a un tercer
comparador común
Estatinas
Ensayos diferentes frente a un tercer
comparador común
Estatinas
Evidencia de equivalencia terapéutica
Grados Evidencia
Niveles de Evidencia
Evidencia
Estimación
Calidad elevada
Calidad
moderada
1
Muy elevado
Elevado
2
Elevado
Moderado
3
Moderado
Bajo
Bajo
Muy bajo
4
5
Evidencia de equivalencia terapéutica
•
Ejemplos
Nivel de Evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)
1
2
3
2
2
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)
1
1
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)
4
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)
2
2
1
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)
5
1
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)
4
3
1
1
1
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada
2
(cáncer de mama metastásico)
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)
2
Ranibizumab / Bevacizumab (DMAE)
Epoetina β pegilada / Epoetina (IRC)
3
4
10
Evidencia de equivalencia terapéutica
•
Ejemplos
Grado de evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)
Muy elevado
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)
Muy elevado
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)
Moderado
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)
Elevado
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)
Elevado
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)
Moderado
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)
Muy elevado
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)
Muy elevado
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada
(cáncer de mama metastásico)
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)
Moderado
Muy elevado
Bajo
Muy elevado
Ranibizumab / Bevacizumab (DMAE)
Bajo
Epoetina β pegilada / Epoetina (IRC)
Muy elevado
Evidencia de equivalencia terapéutica
•
Ejemplos
Evidencia
Estimación
Nivel de Evidencia
50%
50%
Bajo; 14%
Grado de Evidencia
Muy
elevado;
50%
Moderado;
21%
Elevado;
15%
En resumen… ¿para qué sirve todo esto?
… tan importante es determinar ventaja comparativa como
ausencia de valor añadido…
… definir equivalentes terapéuticos facilita el posicionamiento de
los fármacos en guías terapéuticas y GPC…
… disponer de una clasificación de niveles de equivalencia
permite conocer el grado de evidencia de cada definición de
equivalentes terapéuticos…
… definir equivalentes terapéuticos tiene implicaciones en
gestión económica: Medicamentos Homólogos…
Muchas gracias