Transcript Prof. Dr. med. J. Bitzer, Basel: Androgendefizit der Frau

Androgendefizit der Frau – nur
Mythos oder Wahrheit
Prof. J. Bitzer
UFK Basel
Androgene und Frauen





Wozu haben Frauen Androgene ?
Gibt es ein Androgendefizit Syndrom ?
Warum ist die Diagnose so schwierig ?
Welche Krankheiten gehen mit einem
Androgendefizit einher ?
Welchen Frauen kann eine
Androgentherapie nützen ?
Die mittleren Plasmawerte bei Frauen
in der reproduktiven Lebensphase
Reproductive
Age
Oestradiol (pg/ml)
Testosterone (pg/ml)
DHEA (pg/ml)
40 ± 3
400 ± 30
rein
quantitativ ist
Testosteron
10 mal mehr
vorhanden
als
Oestrogene
4200 ± 210
Lobo, RA (2001) Obstet Gynecol Surv 56: 361-76
Lokalisierung des Androgenrezeptors bei Frauen
•
Gehirn (Cortex, Hypophyse, Hypothalamus, präoptische Region, Thalamus,
Amygdala und Hirnstamm)
•
Knochen (Chondrocyten, Osteoblasten, Osteocyten und im geringeren Maß in
Osteoklasten)
•
Skelettmuskel (Myonuklei, Fibroblasten)
•
Brust (Epithelzellen)
•
Haut (Papillarkörper, Haarfollikel)
•
Kardiovaskuläres System (Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Myokardfasern, Makrophagen, Thrombocyten)
•
Vulva, Vagina (Stroma- und Epithelzellen)
•
Endometrium (Stromazellen, glanduläres Epithel)
Wilson CM et al. Mol Cell Endocrinol. 1996;120(1):51-7, Monks DA et al. J Comp Neurol. 2004;473:59-72,
Copas P et al. J Womens Health Gend Based Med. 2001;10(8):785 -95, Berman JR et al. Fertil Steril. 2003;79(4):925-31,
Hodgins MB et al. Br J Obstet Gynaecol. 1998;105(2):216-22, Maia H Jr et al. Maturitas. 2001;38(2):179-88,
Simpson ER et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):6-10, Zang H et al. Menopause. 2008;15(2):233-9,
Ben-Hur H et al. Calcif Tissue Int. 1997;60(6):520-6, Abu EO et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(10):3493-7,
Wiren KM et al. Endocrinology. 1997;138(6):2291-300
Androgenwirkungen auf die
Geschlechtsorgane
Wirkungen auf die Genitalgewebe:
•
Androgenrezeptoren werde in großer Zahl im VulvoVaginal-Gewebe (Epithel- und Stromazellen) gebildet.1
•
Durch Erkenntnisse von Ratten nimmt man an, daß
Testosteron eine Wirkung auf die Feuchtigkeit der Scheide
und die Erregbarkeit hat.2
1.
2.
Pelletier G et al. J Endocrinol. 2004;180(1):77-85; Traish AM et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl4):S11-8
Traish AM et al. J Sex Med. 2007;4(3):609-19
Androgenwirkungen auf die
Geschlechtsorgane
Wirkungen auf den Beckenboden:
•
Androgene haben eine anabolische Wirkung auf
den Levator ani und andere Muskeln des
Beckenbodens1
1. Ho MH et al. Curr Opin Obstet Gynecol. 2004;16(5):405-9
2. Söderberg MW et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(11):1377-84 ; Ewies AA et al. Hum Reprod. 2004;19(7):1622-8
Androgenwirkungen im
Gehirn
•
Androgene
beeinflussen
reproduktive
und nichtreproduktive
Verhaltensmuster,
z.B.
Sexualität,
Aggression, Durchsetzungsvermögen und Emotionen1
•
Höhere Testosteronspiegel in älteren Frauen korrelieren
mit einer besseren kognitiven Funktion2
1. Birger M et al. Isr Med Assoc J. 2003;5(9):653-8, Kuepper Y et al. Behav Brain Res. 2010;206(1);93-100,
Eisenegger C et al. Nature. 2010; 463(7279):356-9
2. Barrett-Connor E et al. J Am Geriatr Soc. 1999;47(11):1289-93, Drake EB et al. Neurology. 2000;54(3):599-603
Androgenwirkung im Knochen
•
Androgenrezeptoren wurden in Chondrozyten, Osteoblasten und Osteozyten
nachgewiesen.1
•
Androgene haben einen direkten, stimmulierden Effekt auf die Osteoblastenproliferation und -differenzierung und inhibieren deren Apoptose2
•
Die Androgenspiegel sind positiv mit der Knochendichte3 und negativ mit dem
Hüftfrakturrisiko und dem Sturzrisiko korreliert4
Correlation between Bone Density and Free Testosterone
Odds of Falling by Quartile of Total Testosterone
1. Ben-Hur H et al. Calcif Tissue Int 1997;60:520-6, Abu EO et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3493-7,
Wiren KM et al. Endocrinology 1997;138:2291-300
2. Vanderschueren et al. Endocrine Rev. 2004;25(3):389-425
3. Buchanan JR et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67(5):937-43, Davidson BJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;54(1):115-20,
Zborowski JV et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3496-506, Tok EC et al. Maturitas. 2004;48(3):235-42
4. Lee JS et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1796-803; Schaap LA et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(2):152-60,
Bischoff-Ferrari HA et al. Osteoporosis Int. 2008;19(9):1307-14
Androgenwirkung im Skelettmuskel
Endogene Androgene:
•
Der Alters-abhängige Verlust an Muskelmasse und -kraft ist bei
postmeno-pausalen Frauen zum Teil von den Serumspiegeln
des bioverfügbaren Testo-sterons und Estrogens abhängig.1
Androgentherapie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
•
verbessert die Körperzusammensetzung und Muskelkraft in
postmenopausalen Frauen3, Frauen mit
Hypophysenunterfunktion4 und Frauen mit Turner Syndrom5
•
Die Langzeittherapie mit 300µg/d Testosteron steigert die
Muskelmasse bei HIV-infizierten Frauen, die eine niedrige
Körpermasse haben. Eine kurzfristige oder niedriger dosierte
Therapie zeigte keine Wirkung bei diesen Frauen6
van Geel TA et al. Eur J Endocrinol. 2009;160(4):681-7
Brown M. Adv Physiol Education. 2008;32:120-6
Dobs AS et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(4):1509-16, Flöter A et al. Gynecol Endocrinol. 2005;20(3):155-60,
Davis SR et al. Menopause. 2000;7(6):395-401
Miller KK et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):1683-90
Zuckerman-Levin N et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4820-7
Herbst KL et al. Fertil Steril. 2006;85(6):1794-802, Dolan Looby SE et al. AIDS. 2009;23(8):951-9,
Choi HH et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1531-41
Androgenwirkungen in der
Brust
•
Testosteron hemmt die
Brustzellproliferation.2
durch
Östrogene
•
Androgene zeigen eine apoptotische und anti-proliferative
Wirkung in der Brust3, wohingegen Östrogene die
Brustzellproliferation induzieren.
1. Hofling M et al. Menopause. 2007;14(2):1-8
2. Zhou J et al. FASEB J. 2000;14(12):1725-30, Dimitrakakis C et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S26-33
induzierte
Was passiert bei zu wenig Testosteron ?
• Die Konsequenzen niedriger Testosteronkonzentration können sein:
Minderung des allgemeinen Wohlbefindens
Depression
Verminderte Energie, Fatigue
Minderung des sexuellen Begehrens, der sexuellen Rezeptivität,
der Erregung und des Orgasmus
Abnahme oder Verlust der Schambehaarung
• Abnehmende Testosteronkonzentrationen können zu Osteoporose
und Abnahme der Muskelmasse führen.
Rosen R, et al. (2002) Ferti Steril. 77: Suppl 4
Labrie F, et al. (2003) Endocr Rev. 24: 152-582
Dimitrakakis C, et al. (2004) Menopause 11: 531-535
Lobo RA (2001) Obstet Gynecol Survey. 56: 361-376
Bachmann G (2002) Fertility and Sterility.77: S72
Gibt es wirklich ein klinisch relevantes
Androgendefizitsyndrom bei der Frau
und kann man es messen ?
Praktische Überlegungen zur Messung des
Testosteron-Werts
 Die
Testosteronmessung am unteren Ende des
Konzentrationsbereichs bietet beschränkte
Zuverlässigkeit
 Die
praktischste Methode ist die Bestimmung von
totalem Testo und SHBG mit der Berechnung von freiem
Testosteron (Sodergard Gleichung)
Endokrinologie der weiblichen Androgene
• Im Blutkreislauf zirkulierende Androgene werde von der Nebennierenrinde und
von den Ovarien in unterschiedlichen Anteilen gebildet.
DHEAS
>90%
10%
Nebennieren
DHEA
60%
Ovarien
50%
Androstendion
40%
25%
25%
Testosteron
Die Prozentzahlen zeigen die Anteile, die die Nebennieren bzw. Ovarien zum
jeweiligen Serumspiegel bei prämenopausalen Frauen beitragen
Adapted from Burger HG. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S3-S5 and Simon JA. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S77-82
Regulation der Hormonbildung in den
Nebennieren und Ovarien der Frau
• Die Testosteronbildung in den Nebennieren und in den Ovarien ist
durch Releasinghormone der Hypophyse reguliert.
• Cortisol und Östradiol bewirken eine negative Rückkopplung durch
Hemmung der Releasinghormonausschüttung.
Cortisol
Θ
ACTH
Östradiol
Hypophyse
Θ
LH
DHEAS
DHEA
Nebennieren
Ovarien
Androstendion
Testosteron
Adapted from Burger HG. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S3-S5 and Brand JS et al. Int J Impot Res. 2010;22(2):91-104
Intrakrinologie der Androgene
• Testosteron und DHT werden in folgenden peripheren Geweben
gebildet:
– Fettgewebe
– Brustdrüse
– Gebärmutterschleimhaut
– Haut
– Knochen
– Kardiovaskuläres System
– Gehirn
• Die Ausschüttung dieser Androgene in den Blutkreislauf ist
normalerweise eher gering und aus diesem Grund
vernachlässigbar.
• Der Testosteronserumspiegel reflektiert unter Umständen
nicht die lokal zur Verfügung stehenden Testosteronmengen
oder die anderer Androgenmetaboliten.
Intrakrinologie der Androgene
• Testosterone und Androstendion können in einigen Geweben auch zu
Östrogenen, Östron bzw. Östradiol, umgewandelt werden. Diese zeigen
östrogene Wirkung.
• Die resultierende Wirkung in spezifischen Geweben ist abhängig von der
Summe der vorhandenen Einflüsse und gewebe-spezifischen Reaktionen.
7- OHDHEA
Dehydrogenase
Sulphotransferase
DHEAS
DHEA
Sulphatase
3  -OH-Dehydrogenase
4- Androstendion
P 450-Aromatase
Östron
17 -OH-Steroidoxidoreductase
DHT
Dehydrogenase
Testosteron
P 450-Aromatase
Östradiol
Adapted from Suzuki T et al. Endocr J. 2008;55(3);455-63, Arlt W. Eur J Endocrinol. 2006;154:1–11, and Labrie F et al. J Endocrinol. 2005;187(2):169-96
Androgenproduktion bei Frauen
Ovarien &
Nebennieren
Blutkreislauf
Precursors
Vorstufe
Production
Produktion
Periphere Gewebe
Gewebespezifische
Umwandlung in
Hormon
Gewebespezifische
Hormonproduktion
Intrakrinologie
Endocrinology
Endokrinologie
Hormones
Hormon
Periphäre
Wirkung
• Aus
diesem
Grund
sind
die
gewebespezifischen
Hormonkonzentrationen nicht unbedingt oder nur teilweise abhängig
von den Serumkonzentrationen dieser Hormone.
Adapted from Arlt W. Eur J Endocrinol. 2006;154:1–11
Wodurch kann es zu einem
Androgenmangel bei Frauen
kommen ?
Auswirkungen auf die
Androgenbildung
• Die Synthese der Androgene in den Ovarien und den Nebennieren wird durch
das Alter und andere externe Faktoren (z.B. Ovariektomie, Chemotherapie)
beeinflußt.
Altersabhängige
Veränderung der
Synthese
Ovarien &
Nebennieren
Blutkreislauf
Vorstufen
Bildung
Gewebespezifische
Umwandlung in
Hormon
Gewebespezifische
Hormonproduktion
Intrakrinologie
Endokrinologie
Hormon
Ovariektomie,
Chemotherapie,
Radiotherapie,
POF, Turner
Periphäre Gewebe
Peripheral
Action
Auswirkungen auf die
Androgenbildung
• Exogene Hormone, wie z.B. Östrogene aus der Hormonersatztherapie,
können die Bioverfügbarkeit der zirkulierenden Androgene beeinflussen.
Ovarien &
Nebennieren
Blutkreislauf
Vorstufen
Bildung
Periphäre Gewebe
Gewebespezifische
Umwandlung in
Hormon
Gewebespezifische
Hormonproduktion
Intrakrinologie
Endokrinologie
Hormon
Exogene
Hormone
Peripheral
Action
Einfluß oraler Östrogene auf die Bioverfügbarkeit von
Androgenen
• Exogene, orale Östrogene und Glukocortikoide induzieren die hepatische
Bildung von SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin)
• Dies erhöht
Testosteron.
den
Anteil
an
SHBG-gebundenem,
nicht-bioverfügbaren
• Die Zunahme des Körperfetts mit dem Alter hat einen negativen Effekt
auf den SHBG-Spiegel, was wiederum zu einer Erhöhung des freien,
bioverfügbaren Testosterons führt
Hoher SHBG-Spiegel = niedrige
Testosteronbioverfügbarkeit
Niedriger SHBG-Spiegel = hohe
Testosteronbioverfügbarkeit
T
T
SHBG
SHBG
T
SHBG
T
SHBG
T
T
T
T
T bioverfügbares Testosteron
Oral
Estrogens
T
SHBG
T
SHBG
T
T
SHBG
T
T
SHBG
T
T
SHBG
T SHBG-gebundens, nicht-bioverfügbares Testosteron
Adapted from Simon JA. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S77-82
Auswirkungen auf die
Androgenbildung
• Synthese und Metabolismus von Androgenen in periphären Geweben sind
ebenfalls durch Alterungsprozesse beeinflußt.
Altersabhängige
Veränderung der
Enzymaktivität
Ovarien &
Nebennieren
Blutkreislauf
Vorstufen
Bildung
Periphäre Gewebe
Gewebespezifische
Umwandlung in
Hormon
Gewebespezifische
Hormonproduktion
Intrakrinologie
Endokrinologie
Hormon
Peripheral
Action
Altersabhängige
Veränderung der
Zellantwort
Östrogeneinfluß auf die Androgenspiegel
• In prämenopausalen Frauen werden Östrogene hauptsächlich von den
Ovarien gebildet
• In postmenopausalen Frauen
werden Östrogene vor allem durch die
Aromatisierung von Androstendion in peripheren Geweben gebildet.
• Die Aromatase-Aktivität ist nach der Menopause in diversen peripheren
Geweben erhöht, was zu einer Verminderung des Androstendionspiegels
führt.
Androstendion
1,2%
Aromatase
PRÄMENOPAUSE
3,1%
POSTMENOPAUSE
Östron
• Dadurch wird auch der Testosteronspiegel verringert,
Testosteron-bildung aus den Vorstufen reduziert wird.
Simpson ER et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):6-10
da
die
Testosterontherapie bei
Frauen ?
Testosterontherapie
Testosteronpflaster für die Frau:
– Alkoholfreies, durchsichtiges Matrixpflaster
– Zweimal wöchentliche Anwendung auf dem
Bauch
– Enthält 8,4 mg Testosteron
– Liefert 300 g/Tag Testosteron
Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 5226–5233
Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol 105: 944–952
Testosterontherapie verbessert die Sexualfunktion bei Frauen mit HSDD
**
**
1.2
1
***
0.8
**
0.6
0.4
0.2
0
SM11
SM22
NM13
NM24
T-only5
ADORE6
0
9
***
8
****
7
***
6
***
***
**
5
4
3
2
1
0
SM11
SM22
NM13
NM24
SM11 SM22 NM13 NM24 T-only5ADORE6
-2
[PDS Punktzahl]
****
***
1.4
Persönlicher Leidensdruck
Sexuelles Verlangen
Difference in mean change from baseline
[Ereignisse / 4 Wochen]
Difference in mean change from baseline
1.6
Difference
in meanfürchange
fromVerlangen]
baseline
[PFSF
Punktzahl
sexuelles
Zufriedenstellende sexuelle
Ereignisse
-4
n.s.
-6
**
-8
-10
-12
***
***
****
**
-14
T-only5
ADORE6
Es wurde jeweils die Differenz zwischen der durchschnittlichen Änderung vom
Basalwert für Frauen mit transdermaler Testosterontherapie (300 µg/d) und
derjenigen für Frauen mit Plazebotherapie angegeben.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Simon JA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5226–33
Buster JE et al. Obstet Gynecol. 2005;105(5 Pt1):944-52
Shifren JL et al. Menopause. 2006;13(5):770-9
Liu J et al. J Sex Med. 2008;5(S3):155-67
Davis SR et al. N Engl J Med. 2008;359(19):2005-17
Panay N et al. Climacteric. 2010;13(2):121-31
Clinical Trials
Testosterone Therapy in Women
with HSDD
Chirurg Menopause
plus Estrogen/Prog
+
Natürliche
Menopause plus
Estrogen/Prog
Shifren JL etal. N Engl J Med 2000;343(10):682-8.
Buster JE et al . Obstet Gynecol 2005;105(5 Pt 1):944-52.
+
Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(9):5226-33
Shifren JL et al. Menopause 2006;13(5):770-9.
Braunstein et al.. Arch Intern Med 2005 ;165(14):1582-9.
Davis SR et al. Menopause 2006;13(3):387-96.
Davis SR; APHRODITE Study Team. N Engl J Med. 2008
+
Nov 6;359(19):2005-17.
Chirurg und natürliche
Menopause ohne E/P
+
Premenopausal
Women
Verbesserung der psychologischen Variablen durch
Testosteronbehandlung von chirurgisch oder natürlich
postmenopausalen Frauen mit ausreichender
Östrogensubstitution
Psychologische Veränderung
Quelle
 Stimmung und Wohlbefinden
1. Shifren JL et al. N Engl J Med 2000; 343(10):682–688
2. Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45
Psychological General Wellbeing Index (PGWB)
 Positives Wohlbefinden
PGWB
2. Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45
3. Nathorst-Boos J et al. Maturitas 2006; 53(1):11–18
4. Dupuy H. The Psychological General Well-being (PGWB) Index. In:
Wenger N, Furberg C, Elinson J, editors. New York: Le Jacq Publishing;
1984. 170–183
 Ängste
2. Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45
3. Nathorst-Boos J et al. Maturitas 2006; 53(1):11–18
PGWB
 Selbstbild und  Sorgen
Profile of Female Sexual Function (PFSF)
 Vitalität
5. Buster JE et al. Obstet Gynecol 2005; 105:944–952
6. Braunstein GD et al. Arch Intern Med 2005; 165(14): 1582–1589
7. Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(9):5226–5233.
2. Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45
PGWB
 Leid
Personal Distress Scale (PDS)
Alexander, Dennerstein, Burger & Graziottin
Women's Health 2(3), 459–477, 2006
5. Buster JE et al. Obstet Gynecol 2005; 105:944–952
7. Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(9):5226–5233
Testosteronpflaster – Art und Häufigkeit von
unerwünschten Nebenwirkungen
• Allgemein gut verträglich, Häufigkeit der unerwünschten Nebenwirkungen
allgemein mit Placebo vergleichbar
• Keine klinisch bedeutende Auswirkung auf Lipide, Lipoproteinprofil, Nierenund Leberfunktion
• Keine feststellbare Veränderung bei den Serumkonzentrationen von Östradiol,
Östron und SHBG
• Häufigste Nebenwirkung: Reaktionen an der Applikationsstelle
• 91–96 % der androgenen Nebenwirkungen waren leicht
• Die Sicherheit des Testosteronpflasters für die Frau wurde in Studien mit einer
Dauer von bis zu 1 Jahr und in einer Open-Label-Erweiterung mit einer Dauer
von bis zu 3 Jahren nachgewiesen; es gibt wenig Informationen über die
langfristige Sicherheit
Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 5226–5233
Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol 105: 944–952
Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P-01-009, Dezember 2006
Testosteronpflaster – Art und Häufigkeit von
unerwünschten Nebenwirkungen
SM 1
Androgene
Nebenwirkungen
SM 2
Placebo
(n=279)
%
Testosteronpflaster
(n=283)
%
Placebo
(n=266)
%
Testosteronpflaster
(n=266)
%
Akne
6,1
6,0
4,1
7,5
Alopezie
3,2
3,2
2,6
5,3
Hirsutismus
6,5
5,7
5,3
9,0
Stimmvertiefung
2,9
2,5
1,5
3,0
Klitoromegalie
0,0
0,0
0,0
0,4
Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 5226–5233
Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol 105: 944–952
Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P-01-009, Dezember 2006
Langfristige Sicherheit von
Testosteronpräparaten
 Daten
zum Brustkrebsrisiko bei mit verschiedenen
Testosteronpräparaten behandelten Frauen sind beschränkt,
unschlüssig und widersprüchlich; weitere Studien sind erforderlich, um
das Risiko zu klären1,2,3
 Derzeit
liegen keine langfristigen Daten zum Gebrauch von
natürlichem Testosteron über einen Zeitraum von mehr als 3 Jahren
vor4
 In Anbetracht
des derzeitigen Mangels an langfristigen
Sicherheitsdaten sollten Entscheidungen über die Behandlung und
deren Dauer auf individueller Basis erfolgen
1. Dimitrakakis C, et al. (2004) Menopause 11: 531–535
2. Somboonporn W, et al. (2004) Endocrine Reviews 25: 374–388
3. Tamimi RM, et al. (2006) Arch Intern Med 166: 1483–1489
4. Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P-01-009, Dezember 2006
Should women receive androgen
replacement therapy, and if so, how ?
S R Davis: Clinical Endocrinology 2010; 72: 149-154
Indications:
 Women who present with
HSDD in late reproductive
years and beyond
 Premature ovarian failure
 Surgical menopause
 Adrenal insufficiency
 Hypopituitarism
 Chronische Erkrankungen
(HIV)
 Turner
Contraindications:
 Pregnancy and lactation
 Current use of antiandrogen
therapy
 Hormone dependent malignancy
current or past
 SHBG levels below the lower
limit of normal
 Free testosterone level in the
mid-normal range for yourng
women and above