Transcript La Polyarthrite Rhumatoïde

Cibles et mécanismes d’action des
traitements par cytokines, anticorps
monoclonaux et protéines de fusion
thérapeutiques
U.E. Immunopathologie et immuno-intervention
Paccou Julien
Service de Rhumatologie
Amiens
Sommaire
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Introduction aux biothérapies
Polyarthrite rhumatoïde
Biothérapies dans la PR
Biothérapies dans les autres RIC: SA et RP
Conclusion et perspectives
Introduction
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Biothérapies ou biomédicaments
Depuis environ 10 ans
Révolution thérapeutique +++
RIC 300 000 à 600 000 personnes en France
PR, SA, RP, Arthrite Juvénile Idiopathique
Autres pathologies: MICI, psoriasis,
myélome, cancérologie et ostéoporose…
Introduction
• Les biothérapies sont des immunothérapies
« ciblées » dans les affections inflammatoires
• Outil « biologique » dirigé contre une cible
spécifique de la réaction immunitaire.
• 2 pré requis nécessaires : savoir développer des
outils biologiques (Ac monoclonaux ou protéine
de fusion) et savoir identifier une cible très
spécifique pour agir au cœur de la maladie et
éviter les dégâts collatéraux.
Polyarthrite rhumatoïde
•
Le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0,5 à 1%)
•
Prolifération pseudo tumorale du tissu synovial (pannus
rhumatoïde
•
Maladie auto-immune (présence d’auto-anticorps comme
le facteur rhumatoïde et les anti-CCP)
•
Manifestations systémiques extra-articulaires
Physiopathologie de la PR
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•
Facteurs multiples impliqués:
Environnementaux (tabac, parodontite…)
Hormonaux (ménopause)
Génétiques (HLA DR)
Psychologique (« traumatisme de la vie »)
Aboutissant à la formation et à la reconnaissance
d’un antigène du soi (inconnu) par l’organisme
comme étant étranger = réaction auto-immune
Physiopathologie de la PR
Radiologie de la polyarthrite rhumatoïde
Érosion de l’os proche
de la synoviale
rhumatoïde,
Érosion du cartilage,
qui se traduit par un
pincement de
l’interligne articulaire,
Épaississement des
parties molles.
Évaluation clinique de la polyarthrite
rhumatoïde
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DAS 28+++
NAG
NAD
VS ou CRP
EVA maladie
DM et RN
EVA douleur
<2,6 / <3,2 / <5,1 / >5,1
Traitements médicamenteux de la
polyarthrite rhumatoïde
• Ils sont de deux ordres :
– Les traitements immédiats ou symptomatiques,
qui agissent rapidement, mais pas dans la durée,
– Les traitements de fond, qui agissent sur le long
cours : biothérapies et autres
Traitements symptomatiques
•Antalgiques: paracétamol, Paracétamoldextropropoxyphène, tramadol, Morphiniques
•AINS
•Corticoïdes si nécessaire : Faibles doses (posologie
moyenne de 7-8 mg/l)
•Traitements locaux: Infiltration intra-articulaire (produits
cortisoniques) , synoviorthèse isotopique…
Objectifs du traitement
Dès que le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde
est certain, il faut débuter le plus tôt possible un
traitement de fond efficace.
Un objectif clair basé sur des critères objectifs
- Rémission (DAS 28 <2,6)
- Ou faible activité de la maladie (DAS 28 <3,2)
Traitements de fond de la PR
• Efficaces sur les signes cliniques et biologiques de la maladie
et retardent ou stoppent la progression de signes radiologiques
•Prescrit le plus tôt possible « fenêtre d’opportunité »
•Actions retardés, traitement à prendre au long cours…à vie?
Traitements de fond non biologiques
•Plaquenil: 2-3 comp/j surveillance cornée rétine
•Salazopyrine: 1-4 comp/j surveillance foie: TGO, TGP, NFS
(leucopénie, thrombopénie)
•Méthothrexate: IM ou PO ou SC 7,5-20 mg/s (4 à 6 S+++)
traitement de référence !!! Surveillance poumons (allergie
rare), foie (TGO, TGP), rein (creat), NFS (leucopénie,
thrombopénie)
•Leflunomide:1 comp/j surveillance foie (TGO, TGP), NFS
(leucopénie, thrombopénie)
Le méthotrexate
Traitement de fond, immunosuppresseur référence
de la PR
Forme orale : Novatrex® comprimés à 2,5mg
Peut être également donné en I.M. ou en S.C.
Prise hebdomadaire +++ de 7,5mg à 20mg
Latence d’activité de 4 à 6 semaines
Risques du Méthotrexate
Pneumologique (pneumopathie immunoallergique ou de fibrose pulmonaire)
Radio des poumons avant traitement,
À contrôler si toux fébrile ou dyspnée.
Hépatique (fibrose)
Bilan hépatique avant traitement,
puis tous les mois (transaminases ++)
Risques du Méthotrexate
Atteinte des lignées sanguines
N.F.S. plaquettes avant traitement,
puis chaque semaine pendant les 3 premiers mois,
puis tous les mois
Infections
avant traitement éliminer un foyer infectieux actif
Risque tératogène
Biothérapies dans la PR
• Quelles sont les cibles potentielles?
• Les cellules? Lesquelles?
• Les cytokines pro-inflammatoires?
Lesquelles?
Les biothérapies dans la PR
Une meilleure connaissance de la pathogénie de la PR
Capillaires
Cavité
synoviale
Ac
LT
CP
A
Ag
Réaction
immunitaire
IL-1
IL-6
TNF
Enzyme
Dégradation articulaire et
tissulaire
Complément
Les traitements biologiques
ciblant les cytokines
Os
Ostéoblastes Ostéoclastes
Cellules
synoviales
Capsule
Cartilage
IL-8
PGE2
Espace
synovial
TNF
IL-1
IL-6
Neutrophiles
Macrophages
Chondrocytes
Pannus
Ostéoblastes Ostéoclastes
Os
11
Mécanismes d’action des biothérapies
Interaction normale
Neutralisation des cytokines
Cytokine
inflammatoire
Anticorps
monoclonal
Récepteur
de cytokine
Récepteur soluble
Signal
inflammatoire
Pas de signal
Blocage des récepteurs
Activation des voies anti-inflammatoires
Anticorps
monoclonal
Récepteur
antagoniste
Cytokine
anti-inflammatoire
Signal antiinflammatoire
Pas de signal
(Suppression des cytokines
pro-inflammatoires)
Traitements de fond biologique de la PR
• 2 stratégies actuellement employées dans
le traitement des RIC:
• 1) Anti-cytokiniques: TNFα, IL1 et IL6
• 2) Anti-cellulaires: lymphocytes B et T
• D’autres stratégies sont en cours de
développement.
• Uniquement celles avec une AMM en France
Traitements de fond biologique de la PR
• 2 stratégies
• Anti-cytokiniques
• Anti TNF alpha : toujours en association avec le
MTX+++
• Infliximab : Rémicade®,
• Etanercept : Enbrel®,
• Adalimumab : Humira®,
• Certolizumab : Cimzia®,
• Golimumab : simponi®
Antagonistes du TNF
Deux approches
Récepteurs solubles
Ac monoclonaux
 Liaison avec le TNF-
 Liaison sur
et TNF-b (lymphotoxin)
 Forte affinité TNF-
 Demi-vie 4-5 jours
 Etanercept (ENBREL)
le TNF-
seulement
 Très forte affinité TNF-
 Demi-vie variable
 Infliximab (REMICADE),
Adalimumab (HUMIRA)
Golimumab (SIMPONI)
Certolizumab (CIMZIA)
Indications des anti-TNF en
rhumatologie
• La polyarthrite rhumatoïde
• La spondylarthrite ankylosante
• Le rhumatisme psoriasique
• L’arthrite juvénile idiopathique
Caractéristiques de l’Infliximab
(Rémicade)
souris
(site de fixation du TNF)
humain
(IgG1)
• Ac Monoclonal
chimérique
• Demi-vie:8-9,5 j
• Administration IV/6-8
semaines
• Association avec le
MTX+++
Cellule
Immunocompétente
cellule
cellule
TNF
inactive
inactive
activée
Cellule
Immunocompétente
cellule
TNF
inactive
inactive
 L’efficacité et la sécurité ont été démontrées seulement en
association avec le méthotrexate.
 Initiation selon des critères rigoureux
 Bilan pré-biothérapie +++
 Surveillé rigoureuse par un rhumatologue ou un interniste
 Réservé aux hôpitaux +++
 Identique pour toutes les biothérapies dans les RIC
Posologie et mode
d’administration
Présentation sous la forme d’ampoules à
administrer IV en milieu hospitalier +++.
Dose de 3 à 5mg/kg à S0, S2, S6, puis
toutes les 6 à 8 semaines.
En association avec le MTX.
Etanercept (ENBREL)
Protéine humaine de fusion
Comprendre le récepteur du
TNF +++
Human p75
TNF receptor
dimer
Récepteurs TNF
Human
heavy
chain
constant
region
S S
Partie Fc d ’une IgG1k
S S
S S
Hinge region
Complement
binding region
Carbohydrate
341
S S
446
Fc
Cellule
Immunocompétente
cellule
TNF
Étanercept =
récepteur soluble
inactive
inactive
L’étanercept
®
(Enbrel )
 Présentation sous la forme de seringue auto
injectable de 50mg d’étanercept
 1 injection sous-cutanée 1 fois par semaine
au domicile du patient (IDE ou patient).
 Prescription hospitalière
Autres anti-TNFα
• Tous les 3 des Anticorps monoclonaux,
différence dans la demi-vie et donc dans
l’intervalle entre les injections SC +++
• Adalimumab 40mg tous les 14j
• Golimumab 50mg tous les mois
• Certolizumab pégol 200mg tous les 14j
(traitement initial d’attaque)
Contre-indications des anti-TNF
Infection active non contrôlée aiguë ou chronique,
Tuberculose active ou « latente » c’est à dire
antécédent tuberculeux non déjà traité par
antibiothérapie, dépistage systématique +++
Insuffisance cardiaque modérée à sévère soit des
stades 3 ou 4 de la NYHA,
Grossesse et allaitement.
Cancer de moins de 5 ans
Tolérance des anti-TNF
Complications
•
•
•
•
Tuberculose : miliaire, extra pulmonaire,…
Infections graves, parfois mortelles,
Infections à germes opportunistes,
Réactions allergiques notamment à l’infliximab,
anticorps anti-infliximab,
• Aggravation d’une insuffisance cardiaque
• Pas de surrisque de cancer ou de lymphome en
dehors de certains cancers cutanés +++.
Complications
observées sous anti-TNF
• INFECTIONS
- pyogènes
- tuberculose → recommandations
- opportunistes
• Réactions à l’injection ( locale / générale )
Autres biothérapies
dans la PR
Traitements de fond biologique de la PR
• 2 stratégies
• Anti-cytokiniques
• Anti-IL6 ou en réalité anti-Récepteur à l’IL6 : en association avec le
MTX+++ ou possibilité en monothérapie
• tocilizumab : Ro-actemra®,
Mécanismes d’action des biothérapies
Interaction normale
Neutralisation des cytokines
Cytokine
inflammatoire
Anticorps
monoclonal
Récepteur
de cytokine
Récepteur soluble
Signal
inflammatoire
Pas de signal
Blocage des récepteurs
Activation des voies anti-inflammatoires
Anticorps
monoclonal
Récepteur
antagoniste
Cytokine
anti-inflammatoire
Signal antiinflammatoire
Pas de signal
(Suppression des cytokines
pro-inflammatoires)
IL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is
Associated with Numerous
Biologic Activities
Mesenchymal cells,
Endothelial cells
Monocytes/
macrophages
fibroblasts/
synoviocytes
T-cell activation
IL-6
Hepatocytes
Acute-phase response
Hepcidin, CRP
↓ CYP450
Maturation of
megakaryocytes
B-cells
Osteoclast activation
Bone resorption
Thrombocytosis
Auto-antibodies (RF)
Hyper--globulinemia
Anti IL6
Tocilizumab (Ro-ACTEMRA)
•
•
•
•
•
Ac monoclonal humain
Anti-Récepteur de l’IL6
Voie IV en milieu hospitalier tous les mois
AMM dans la PR uniquement à ce jour
Également un screening rigoureux avant sa mise
en place.
tocilizumab
MRA
IL-6
MRA
sIL-6R
MRA
IL-6R
Cell Membrane
gp130
Cellular Activation
Signalling Blocked
Tolérance
•
•
•
•
•
Risque infectieux
Surveillance profil lipidique
Surveillance bilan hépatique
Neutrophiles+++
Pas de risque néoplasique
Traitements de fond biologique de la PR
• 2 stratégies
• Anti-cytokiniques
• Anti-IL1
• Voie de développement des anti-IL1:
• Goutte
• Maladie auto inflammatoire (maladie de Still…)
L’anti-IL1
• Anakinra : Kineret®
• Analogue de l’antagoniste humain du récepteur de
l’IL1 (IL1-RA)
• Administration : 100 mg en S/C
• Tous les jours
• AMM : PR
• En association au MTX
• Bonne tolérance mais peu employé dans la PR…
Mécanismes d’action des biothérapies
Interaction normale
Neutralisation des cytokines
Cytokine
inflammatoire
Anticorps
monoclonal
Récepteur
de cytokine
Récepteur soluble
Signal
inflammatoire
Pas de signal
Blocage des récepteurs
Activation des voies anti-inflammatoires
Anticorps
monoclonal
Récepteur
antagoniste
Cytokine
anti-inflammatoire
Signal antiinflammatoire
Pas de signal
(Suppression des cytokines
pro-inflammatoires)
Traitements de fond biologique de la PR
• 2 stratégies
• Anti-cellulaire : anti-lymphocyte T par le biais du CTL-A4
• Abatacept (orencia)
Contre-indications principales
• Grossesse
• Infection active.
• Utilisation en association avec un inhibiteur du TNF
(augmentation du risque d'infections graves).
Effets indésirables principaux
• Céphalées, nausées: fréquent.
• Infections pouvant être graves.
• Réactions liées à la perfusion (p. ex. céphalées, vertiges, élévation
de la pression artérielle).
Modulation de la co-stimulation des lymphocytes T
Mode d’administration:
1 perfusion mensuelle en HJ
LT naïf
Orencia
B
Protéine de fusion entre
CTLA4 soluble et partie Fc
D’une IgG
Réduction des cytokines inflammatoires
Abatacept
Traitements de fond biologique de la PR
• 2 stratégies
• Anti-cellulaire : anti-lymphocyte B par le biais du CD20
• Rituximab (Mabthera)
Anticorps monoclonal inhibant
spécifiquement le récepteur CD20
des lymphocytes B
Mode d’administration:
2 perfusions de 1g à 14j d’intervalle
Rituximab
•Anticorps anti-CD20 ciblant le lymphocyte B
•Prémédication nécessaire pour éviter les réactions allergiques
•(corticoïdes, paracétamol, antihistaminiques)
•2 cures en 15 jours
• CI:
- Insuffisance cardiaque sévère ou
maladie cardiovasculaire sévère non
contrôlée
- Infections sévères, chroniques et/ou
récidivantes (bactériennes, virales)
- (ATCD de Cancer solide <5 ans (CRI))
• Tolérance:
- Réactions aiguës à la perfusion
- Infections: légère augmentation de la
fréquence des infections graves
- Pas de réactivation tuberculose ou
virale, pas d’infections opportunistes
- Pas d’augmentation du risque de
néoplasie
Biothérapies : coût annuel
- Infliximab : 9000 € / an (3 mg / kg ; 60 kg)
- Etanercept : 13 000 €/ an (50 mg / sem)
- Adalimumab : 13 600 € / an
(40 mg / 14 jours)
- Rituximab : 11 280 € (retraitement en moyenne tous les 9
mois), 5655 € pour 1 traitement (2 perf)
- Abatacept : 15 000 € / an (10 mg / kg ; 60 kg)
Le concept de spondyloarthrite
SpA
JUVENILES
SAPHO
SPONDYLARTHRITE
ANKYLOSANTE
SPONDYLOARTHRITES
SpA
INDIFFERENCIEES
RHUMATISME DES
ENTEROCOLOPATHIES
RHUMATISME
PSORIASIQUE
ARTHRITES
REACTIONNELLES
Traitements médicamenteux des
spondyloarthrites
• En fonction de l’atteinte prédominante axiale ou
périphérique
• Axiale = AINS (au moins 2 pendant 4 semaines)
• Périphérique = AINS + traitement(s) de fond non
biologique (SLZ+++) + infiltration
• Si persistance d’une activité importante de la
maladie (BASDAI, NAG, NAD, ASDAS) alors
discussion autour de l’introduction d’un agent
anti-TNF.
Spondylarthrite Ankylosante et
rhumatisme psoriasique
• Uniquement les anti-TNF suivants
• Pas d’association avec le MTX +++
• Infliximab : Rémicade®,
• Etanercept : Enbrel®,
• Adalimumab : Humira®,
• Golimumab : simponi®
Mise en place et tolérance
• Screening identique avant leur introduction
• Données de tolérance identique
En conclusion
• Biothérapies à prescription hospitalière
• Pas en première intention à l’heure actuelle
que ce soit dans la PR, la SA ou le RP.
• Leur prescription n’est pas exceptionnelle
mais pas non plus systématique.
• D’autres thérapeutiques actuellement en
développement avec les anti-IL17, les antiIL12/23…le denosumab+++