Transcript cancercenter-20130425113354-多發性骨髓瘤

AJCC癌症分期暨治療指引
~
多發性骨髓瘤
大林慈濟醫院 血液腫瘤科
主治醫師 賴泓誌
2013/04/27
上課大綱




多發性骨髓瘤簡介
骨髓瘤的診斷分期與相關檢查
骨髓瘤治療指引與常用治療配方
骨髓瘤護理照顧注意事項
為何叫做多發性骨髓瘤

1844年首例
 1873年命名

骨髓的腫瘤
 有多發部位
Kyle R. Blood 2008
The Origin of Multiple Myeloma
Naïve B cell
Essential Hematology 5th ed
臨床特徵 “CRAB”
C
R
Hypercalcemia
B
Renal
insufficiency
A
Anemia
Bone
lesion
世界各地多發性骨髓瘤發生率的比較
北美最高
4-6/十萬人口
歐洲、大洋洲其次
歐洲、大洋洲其次
2-3/十萬人口
2-3/十萬人口
亞洲最低
1-2/十萬人口
加 美 波 黎 哥 巴
英 法 捷 丹 芬 德 冰 挪 瑞 典 澳 蘇 西 波 荷 義 以 玻
印 新 港 中 台 菲 日 夏
澳 紐
Shang-Yi Huang, MD, PhD
Age-adjusted incidence (per 100,000 population)
Age Adjusted Incidence of Hema.
Malignancy In Taiwan (1979-2003)
10.0
NHL
AML
MM
1.00
3rd
ALL
0.10
0.01
Cancer 2007; 110 : 896-905
台灣骨髓瘤年齡別發生率
(1979-2001)
9.0
7.66
per 100,000 persons
8.0
7.0
6.0
4.64
5.0
4.0
3.0
2.75
2.0
80+
75~79
70~74
65~69
60~64
55~59
50~54
45~49
40~44
35~39
30~34
25~29
20~24
15~29
10~14
1979~1988
1979~2001
1992~2001
5~9
0.0
0~4
1.0
•老年人的病
•年齡高峰向右移
多發性骨髓瘤發生的原因

不明原因
 基因影響
 危險因子
˙放射線暴露
˙殺蟲劑、除草劑
˙環境汙染，如戴奧辛
骨髓瘤有哪些臨床特徵






貧血
骨頭疼痛骨折
高血鈣
單株球蛋白
蛋白尿
腎衰竭
Alb α1 α2 β γ
多發性骨髓瘤要如何診斷


診斷要件就是要找到漿細胞增生
和骨髓瘤蛋白的證據。
若是病人同時合併有貧血、高血鈣、
骨頭疼痛、腎功能不全、和白蛋白
偏低等，則更可加強診斷的正確性。
Diagnosis
Monoclonal
Multiple
myeloma
Gammopathy of
Undetermined
Significance (MGUS) Smoldering Active
M protein
V
V
V
BM plasma
cell ≧10 %
X
V
V
Organ
Damage
“CRAB”
X
X
V
Blood 2008; 111: 2962-2972
Intact
Immunoglobulin
Multiple Myeloma
(IIMM)
Intact Immunoglobulin
80%
Light Chain
Multiple Myeloma
(LCMM)
Light chain only
15 - 20%
Nonsecretory
Multiple
Myeloma
(NSMM)
Non-secretory
1~5%
骨髓瘤病人還要做哪些檢查










白蛋白(albumin)
定量單株球蛋白(血液、24小時尿液收集)
β2-微球蛋白(β2-microglobulin)
C-反應蛋白(C-reactive protein)
血鈣及LDH
腎功能檢查
凝血功能
細胞染色體變化(cytogenetics)
骨頭X光檢查
心臟超音波
多發性骨髓瘤分期和分類
 DS分期 (三期)
期別
腫瘤
存活
期別
I
少
長
初期
II
中
中
中期
III
多
短
末期
 IS分期(三期)
 按其骨髓瘤蛋白來分類
(免疫分類)
表、Durie-Salmon對MM的分期系統 (DS分期系統)
期別
要件
腫瘤數量
(cells x 1012/m2)
I
(所有列述條件均須符合)
hemoglobin > 10 gm/dl
serum calcium < 12 mg/dl
骨頭X光像正常(Scale 0*)
只有單一的漿細胞腫瘤(solitary plasmacytoma)
M-蛋白量不高，IgG < 5 gm/dl，IgA < 3gm/dl，小便輕
鏈(light chain)蛋白總量 < 4 gm/24h
< 0.6
II
(不符合Stage I或III者)
III
(有一項符合即算在內)
Hemoglobin < 8.5 gm/dl
Serum calcium > 12 mg/ dl
厲害的骨頭病變(scale 3*)
M-蛋白量高，IgG > 7 gm/dl，IgA > 5 gm/dl，小便輕鏈
(light chain)蛋白總量 > 12 gm/24h
0.6~1.2
> 1.2
(次分级)
A: serum creatinine < 2 mg/dl
B: serum creatinine ≥ 2 mg/dl
*. Scale 0為骨頭正常; Scale 1，骨質呈現疏鬆; Scale 2，超過兩處的鑽骨樣病灶，Scale 3，瀰漫性的骨頭破壞和病理性骨折。
International Staging System (ISS)*
IS分期系統
期別
要件
平均存活時間 (月)
I
Serum β2mG < 3.5 mg/L
AND serum Alb >= 3.5 g/dL
62
II
Neither stage I or stage II
44
III
Serum β2mG >= 5.5 mg/L
29
骨髓瘤治療
 化學治療
 自體骨髓移植
 Thalidomide (賽得)
 Velcade (萬科)
 Bisphosphonate (雙磷酸鹽)
 放射、手術治療
骨髓瘤治療
高劑量化療合併自體造血幹細胞移植
加速
Acceleration
Tumor burden (
診斷
Diagnosis
傳統化療
CC/T
HCT/ASCT
高劑量化療合併移植
高原
Plateau
白血球
生長激素
VAD
腫
瘤
量
Auto/Auto
Auto/Allo
)
MGUS
造血幹細胞
0
-5
-2
0
Time (yr) (存活時間)
2
3
4
5
6
7
骨髓瘤治療~ 化學治療

MP
Melphalan
Prednisolone

VAD
Vincristine
Adriamycin
Dexamethasone

DECP
Dexamethasone
Etoposide Cyclophosphamide
Cisplatin












噁心/嘔吐
落髮
腹脹/便秘
皮疹
眩暈
骨髓抑制
血小板降低
足部水腫
藥物外漏
心血管不適
血糖過高
電解質不平衡
骨髓瘤治療~ (賽得膠囊)
 衛生署
 健保局
治療新診斷多發性骨髓
瘤。使用時須和類固醇及
威克瘤併用，或和骨髓移
植併用，或和雙磷酸鹽合
併用於骨髓移植後之治療
(961212異動)。
治療新診斷多發性骨
髓瘤。使用時須和
prednisolone及
oral melphalan併
用，或和骨髓移植
併用，或和
palmidronate併用
於骨髓移植後之治
療。
1. Thalidomide
Myeloma nutrition
Angiogenesis
•1961 Pregnant woman
sedative: Teratogenic to limb
development
•1971 Folkman theory: “antiangiogenesis” as antitumorigenesis
•1994 Thalidomide antiangiogenesis activity
•1997 First thalidomide trial
on myeloma by Barlogie
(NEJM 341:1565)
Anti-angiogenesis
Proc Natl Acad Sci USA 1994, 91:4082
Thado®賽得膠囊

副作用症狀處理方式
便秘: 增加水份與纖維素的攝取量，包括糙米、蔬菜、水果等。養成適度運動及每天
定時排便的習慣。適時放鬆緊張心情。若超過三天仍未解便，請返院求診，醫
師將會視需要給您適量的軟便劑。
嗜睡: 服用賽得膠囊，容易產生有白天嗜睡、暈眩及頭重腳輕的現象，睡前服用，可
將嗜睡、頭暈及早晨醒宿感等副作用減到最低，持續使用2-4週後這些症狀也會
慢慢消失。避免暈眩，注意活動安全，多採漸進式下床，在床緣先坐幾分鐘
後，再緩慢下床活動。
皮疹: 當藥物產生皮疹、皮膚癢的現象時，可請醫師開立抗組織胺藥物服用或是擦拭
止癢藥膏，來緩解不適症狀。注意皮膚上有無破損，若發生有紅斑、水泡，或
是超乎尋常的搔癢、疼痛，都應立即返診就醫。避免皮膚乾燥，洗澡水勿高
溫，清洗時間要短，洗完後擦乾皮膚並塗抹保養品，降低皮膚乾燥造成皮膚癢。
手腳刺痛、麻木、疼痛(周邊神經病變): 開始使用沙利竇邁的前三個月要每個月檢查是
否有神經病變，之後定期追蹤檢查，一旦出現
下肢疼痛或感覺異常的症狀就要立刻返診就
醫。多為可逆•手指或腳指麻木時，拿尖銳物
或熱的東西要更加小心。一旦神經病變發生時
或變得更加嚴重，應該立即向醫師反應，請醫
師來調整藥品的使用劑量。
骨髓瘤治療~萬科注射劑
 衛生署
曾接受過至少一種治療
方式且已經接受或不適宜
接受骨髓移植的進展性多
發性骨髓癌病人。
 健保局
合併其他癌症治療藥
品使用於多發性骨髓
瘤病人
萬科注射劑- 蛋白質解體抑制劑
chemotherapy
Cell growth
Bortezomib
Stabilize
aggresome
p21, p27, p53
Bid, Bax
Caveolin-1
Promote
JNK
ERSR
Apoptossis
Modified from Cancer Treat Rev. 2003, May Suppl1:33-39
萬科注射劑的副作用
CREST
CREST
SUMMIT
APEX
(%)
血小板降低
32
27
44
35
周邊神經病變*
21
62
34
36
腹瀉
46
62
64
57
倦怠
NA
NA
25
42
*. Cumulative, dose-related; Grade III, 5%
*. Sq vs IV  less peripheral neuropathy
骨髓瘤治療~ (Lenalidomide,瑞復美膠囊)
 衛生署
 健保局
與dexamethasone合併使
用於先前已接受至少一
種治療失敗之多發性骨
髓瘤患者。
與dexamethasone合併
使用於先前已接受至
少一種治療失敗之多
發性骨髓瘤患者。
骨髓瘤的治療成績
反應率
(%)
存活期
(m)
治癒率
(%)
1960s
口服傳統化學藥物
Melphalan
30
18
0
1970s
口服傳統化學藥物
加上類固醇(MP)
45
30
0
1980s
靜注傳統化學藥物
VAD, etc.
55
36
<10
1990s
高劑量化學治療合併
自體造血幹細胞移植
75
54
25?
2000s
非化療之新藥組合
85-96
新ㄧ代精靈炸彈治療
?
?
骨髓瘤治療(V)
支持療法
 Anemia (貧血; EPO)
 Infection (抗生素;
疫苗; G-CSF)
 Renal failure (洗腎)
 Hyperviscosity (洗血)
 Hypercalcemia (雙磷酸鹽)
 Myeloma bone disease
◆
Bisphosphonates (雙磷酸鹽)
◆
Vertebroplasty (Kyphoplasty) (手術整形)
多發性骨髓瘤常會感染
 感染的問題是MM病人最主要的死因，尤其是肺炎，最
常見的病原菌包括肺炎雙球菌(Streptococcal
pneumoniae)，流行病嗜血桿菌(Hemophilus
influenzae)和大腸桿菌(Escherichia coli)。
 注射疫苗對MM的病人效果不好。若是感染高危險群，
或是已有嚴重感染紀錄者，可考慮預防性注射免疫球
蛋白(immunoglobulin, IVIG)。
多發性骨髓瘤常會骨折
Tumor cell
1 Tumors produce substances
1
Osteoclast
4
2
 TGF-
 IL-6
 PTHrP
 PG-E
防止跌倒
放射治療
先開刀
注射藥物
that attract and stimulate the
osteoclasts
2 Osteoclasts begin to
break down the bone
3 When the bone breaks down,
it releases chemicals that help the
tumor cells grow
4 As the tumor grows, it continues
to produce the substances that
attract the osteoclasts
3
Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94.
雙磷酸鹽的作用是抑制蝕骨細胞
 ZOMETA® (卓骨祂注射液)
 AREDIA® (雷狄亞注射劑)
雙磷酸鹽副作用
 腎功能不全:
 腎功能差，減量加上注射時間延長。
 下顎骨壞死
Baseline Ccr
 肌肉痠痛
 關節痛
 感冒樣不適
 發燒
(ml/min)
>60
Zometa Dose *
(mg)
4.0
50-60
3.5
40-49
3.3
30-39
3.0
 血鈣偏低
Symptoms (i.e., low-grade fever, arthralgia or myalgias, nausea, and increased bone pain) occur
—in approximately 10%–15% of patients
—Symptoms will typically occur within 24 hours of the infusion and resolve in 48 hours
下巴或上顎骨頭壞死
•7.4%; 拔牙,假牙,牙周病為危險因子
• Time dependent (39m vs. 28m)
• Zometa® associated (1% vs. 0%
at 1yr; 15% vs. 5% at 4yr)
•使用超過兩年要注意(N-containing
bisphosphonates)
•機轉不明,尚無治療方法
•猜測是抑制骨頭再造和血管新生
骨髓瘤相關併發症
 高血鈣 (>3meq/L)
噁心
嘔吐
多喝
多尿
便秘
意識昏迷
點滴
利尿劑
抑鈣素
類固醇
雙磷酸鹽
 護理照顧
口腔黏膜
體重
多喝水
尿量
每天排便
避免臥床
注意下床
蔬菜水果
避免高鈣食品
骨髓瘤相關併發症
 高黏稠症候群
 護理照顧
口鼻流血
視力模糊
無力
頭痛
焦躁不安
心肺衰竭
行動注意
微血管
血流
Serum
Protein
Cancer
Cell
骨髓瘤相關併發症
 症狀
 脊髓壓迫
胸椎 (70%)
腰椎 (20%)
頸椎 (10%)
骨頭斷裂後壓迫
腫瘤本身壓迫
痛
無力
麻木
不穩
感覺異常
失禁
放射、手術治療
臨床特徵 “CRAB”
C
R
Hypercalcemia
B
Renal
insufficiency
A
Anemia
Bone
lesion
表、Durie-Salmon對MM的分期系統 (DS分期系統)
期別
要件
腫瘤數量
(cells x 1012/m2)
I
(所有列述條件均須符合)
hemoglobin > 10 gm/dl
serum calcium < 12 mg/dl
骨頭X光像正常(Scale 0*)
只有單一的漿細胞腫瘤(solitary plasmacytoma)
M-蛋白量不高，IgG < 5 gm/dl，IgA < 3gm/dl，小便輕
鏈(light chain)蛋白總量 < 4 gm/24h
< 0.6
II
(不符合Stage I或III者)
III
(有一項符合即算在內)
Hemoglobin < 8.5 gm/dl
Serum calcium > 12 mg/ dl
厲害的骨頭病變(scale 3*)
M-蛋白量高，IgG > 7 gm/dl，IgA > 5 gm/dl，小便輕鏈
(light chain)蛋白總量 > 12 gm/24h
0.6~1.2
> 1.2
(次分级)
A: serum creatinine < 2 mg/dl
B: serum creatinine ≥ 2 mg/dl
*. Scale 0為骨頭正常; Scale 1，骨質呈現疏鬆; Scale 2，超過兩處的鑽骨樣病灶，Scale 3，瀰漫性的骨頭破壞和病理性骨折。
Take Home Message
 The incidence of myeloma in Taiwan is increasing
 Detection of genetic changes is essential for prognosis
and treatment
 Microenvironment is pivotal to the development of
myeloma
 Novel agents markedly improve myeloma treatment
outcome