Transcript TETANUS - Sveučilište u Zagrebu Stomatološki fakultet
BOLESTI UZROKOVANE BAKTERIJSKIM NEUROTOKSINIMA
dr.sc. Dragan Lepur
viši znanstveni suradnik Klinika za infektivne bolesti ‘Dr. Fran Mihaljević’ Stomatološki fakultet Sveučilište u Zagrebu
2013
BOLESTI UZROKOVANE BAKTERIJSKIM NEUROTOKSINIMA (TOKSOINFEKCIJE)
• TETANUS • BOTULIZAM • DIFTERIJA
2
TETANUS
DEFINICIJA
•
Tetanus
je teška bolest ljudi i nekih životinja uzrokovana egzotoksinom
Clostridium tetani
koja se manifestira toničkim spazmom i reflektornim grčevima poprečnoprugastih mišića.
EPIDEMIOLOGIJA
• GLOBALNA INCIDENCIJA:
1 MILIJUN
/ god • Polovica se odnosi na
neonatalni
tetanus čiji je
letalitet 90%
• • • • • •
globalna incidencija Afrika Azija EUROPA USA HRVATSKA
18/100.000
28/100.000
15/100.000
0.5/100.000
0.04/100.000
0.5/100.000
EPIDEMIOLOGIJA
• U
razvijenim nerazvijenim
se zemljama javlja sporadično (traumatski), a u zemljama kao
tetanus novorođenčadi.
• USA - traumatski – 70% - drugi uzroci – 23% - kriptogeni – 7% • Najviše tetanusa u
Hrvatskoj
ima
u dolinama velikih rijeka
• Morbiditet je najviši oko Bjelovara, Zagreba, Osijeka i Varaždina
Klinika za infektivne bolesti Zagreb 1971 - 2003
35 30 25 20 15 10 5 0
Centar 1971-2003 - Tetanus tetanus
8
PATOGENEZA
Do infekcije dolazi putem
spora
koje ulaze u organizam iz rane.
Karakteristike
tetanogene
rane
:
– starija od 6 sati, dublja od 1 cm, – ubodna (uključujući i nesterilno dane injekcije), – lacerokontuzna rana,strijelna rana, – crush povreda, opeklina !, ugrizna rana, – kontaminirana zemljom, fecesom, slinom – s devitaliziranim tkivom ili stranim tijelom.
• Mala lezija kože ili sluznice • ugriz životinje i čovjeka • druge rane • opekline • ubod insekta • abortus • IVDU • otitis media
mogu se kontaminirati sporama
10
Tetanus može nastati i nakon banalne traume!
Ulazno mjesto može biti i kronični ulkus (dijabetičko stopalo!) Idiopatski (kriptogeni) tetanus = nepoznato ulazno mjesto 7 – 23% !
11
U slučaju anaerobnih prilika u rani
,
toksina: spore prelaze u vegetativni oblik i počinju stvarati dva – tetanospazmin (tetanus toksin) – tetanolizin
Tetanolizin
•
Uloga u patogenezi bolesti uopće nije jasna
•
Tetanospazmin
se širi neurogeno
retrogradnim aksonalnim transportom
kroz motorne alfa neurone.
• Ako ga ima
malo
, širi se samo lokalnim motoneuronima i nastaje
LOKALIZIRANI
tetanus • Ako ga je više
ulazi u sistemsku cirkulaciju
i svim motoneuronima ascendira u SŽS stvarajući
GENERALIZIRANI tetanus.
• Tetanospazmin s većom efikasnošću smanjuje oslobađanje inhibitornih neurotransmitera (glicin i GABA)
Rezultat:
•
povišena polisinaptička ekscitacija
SINAPTIČKO DJELOVANJE TETANOSPAZMINA
presinaptički ekscitacijski neuron presinaptički inhibitorni neuron (glicin) alfa motorni neuron
glavno mjesto djelovanja tetanospazmina
GLICINERGIČNA INHIBITORNA SINAPSA EKSCITATORNA SINAPSA HOLINERGIČNA SINAPSA neuromuskularni spoj
• Vezanje toksina je
IREVERZIBILNO
i oporavak nastaje
stvaranja nove neuromuskularne veze
.
tek nakon
•
Djelovanje tetanospazmina očituje se na tri razine živčanog sustava: 1. kontrola središnje motorne aktivnosti 2. disfunkcija autonomnog živčanog sustava 3.
oštećenje neuromuskularnog spoja
Kontrola središnje motorne aktivnosti
• generalizirani hipertonus poprečnoprugaste muskulature i povremeni grčevi mišića
Disfunkcija autonomnog živčanog sustava
• Simpatička hiperreaktivnost - zbog zatajenja inhibicije oslobađanja kateholamina iz nadbubrežne žljezde • rjeđe nastaju smetnje u funkciji parasimpatikusa (bradikardija, hipotenzija)
Oštećenje neuromuskularnog spoja
• postoje denervacijske promjene u mišićima blizu mjesta ozljede zbog oštećenja neuromuskularne transmisije • elektromiografijom je dokazan defekt u oslobađanju acetilholina sličan onom u botulizmu • oštećenje traje do formiranje nove sinapse
DIJAGNOZA
Dijagnoza tetanusa je isključivo klinička
20
Izolacija Clostridium tetani iz rane NEMA praktičnog značaja
- anaerobne kulture često negativne - izolacija ne znači da klostridij producira toksin - Cl. tetani u cijepljene osobe NEĆE uzrokovati bolest
21
KLINIČKI OBLICI 1. Generalizirani tetanus 2. Lokalizirani tetanus 3. Cefalički tetanus 4. Neonatalni tetanus
22
GENERALIZIRANI tetanus Kliničke manifestacije
•
trizmus
, risus sardonicus, opistotonus • nemir, razdražljivost (bolesnik ima jako bolne spazme) • kontinuirano povišeni tonus muskulature – abdominalna stijenka! • stezanja i tonički grčevi – spontano i na podražaje • laringealni i glotički spazam – • otežano gutanje
oprez kod NGS!
• otežano disanje zbog spazma interkostala • simetrično pojačani refleksi
24
GENERALIZIRANI tetanus Kliničke manifestacije
• vegetativni simptomi: tahikardija, bradikardija, oscilacije krvnog tlaka, znojenje (teški, hipertoksični tetanus) • teži tetanus je uvijek febrilan • bolesnici su uvijek bistre svijesti • nema motoričkog niti senzornog deficita • “špatula-test” – uvijek izaziva trizmus kod tetanusa (normalna reakcija je otvaranje ustiju i podražaj na povraćanje) 25
GENERALIZIRANI tetanus
• Bolest progredira do 15. (-21.) dana kada su svi simptomi na vrhuncu • Slijedi oporavak koji traje tjednima (2 – 6 tj) 26
LOKALIZIRANI (LOKALNI) tetanus
• Hipertonus muskulature proksimalno od mjesta ozljede • Može se generalizirati (potrebna opservacija) • Kompletan oporavak kroz par mjeseci 27
CEFALIČKI tetanus
posljedica ozljede na glavi, vratu ili otitisa • • • • Uvijek teška bolest kao i generalizirani – može se generalizirati česta jednostrana faciopareza po perifernom tipu grčevi žvačne, faringealne i laringealne muskulature gutanje i disanje otežani
NEONATALNI tetanus Uvjeti za nastanak: 1. necijepljena majka 2. nesterilno rezanje pupkovine 2. tjedan nakon poroda:
• opća slabost • razdražljivost • slabo sisanje • rigiditet i spazmi se javljaju tek kasnije • letalitet >90% (uzroci smrti: apneja, sepsa) 29
30
KOMPLIKACIJE TETANUSA
• Hipoksija + hipertermija = oštećenje mozga (40 %) - encefalopatija • Hipertoksični tetanus - autonomna disfunkcija (simpatička hiperaktivnost: tahikardija, aritmije, srčana dekompenzacija, šok, labilna hipertenzija, hipertermija, jako znojenje) • miokarditis • hospitalne infekcije (respiratorne, urinarne, kateter-sepse)-2. tjedan liječenja Ovisno o uvjetima (ne)liječenja: • Rupture mišića i tetiva • Odlaganje Ca ++ ossificans) u mišiće i čahuru zgloba, te kontraktura zgloba (Myositis • Frakture kostiju
Diferencijalna dijagnoza
-
Trovanje strihninom
Akutna distonija (antipsihotici) – tortikolis “Stiff-person” sindrom konverzivne reakcije (histerija)
Lokalne infekcije – dentalne, faringealne i parafaringealne (trizmus)
Meningitis Intrakranijsko krvarenje Epilepsija - generalizirani konvulzivni epi status Tetanija (hipokalcemija) Peritonitis
Dislokacija temporomandibularnog zgloba U nejasnim slučajevima-opservacija ! – generalizirani tetanus se kroz 24 h jasno deklarira
LIJEČENJE Glavni ciljevi: 1.
2.
3.
4.
Neutralizacija slobodnog toksina Uklanjanje izvora infekcije Liječenje kardiovaskularnih i respiratornih komplikacija Prevencija mišićnih grčeva
– – – –
Kirurška obrada rane (ukloniti nekrotično tkivo) Metronidazol 3-4 × 500 mg i.v. – 10 dana
(penicilin G – više se ne daje – centralni GABA antagonist)
HTIG 3000-6000 i.j. im.
(novorođenčadi HTIG 500-1000 i.j.) Ana-Te 0,5 ml i.m. (0 - 14 - 30 + nakon 6 mj.)
SIMPTOMATSKO LIJEČENJE • Periferni mišićni relaksansi (vekuronij) • Diazepam (Apaurin) – max. 12×60 mg i.v.
• MgSO 4 – i.v. (cilj= 2-4 mmol/L; normala 0,65-1,1 mmol/l) Autonomna disfunkcija: • Kontinuirana infuzija labetalola 0.25-1.0 mg/min(alfa i beta-blokator) ili: • infuzija morfina (0.01-0.1 µg/kg/min) Autonomnu disfunkciju teško je kontrolirati
LETALITET Ovisi o TEŽINI tetanusa i UVJETIMA liječenja
VERONESI skala - po jedan bod za: 1. Inkubacija <7 dana (Inkubacija 3 - 60 dana - 88% unutar 14 dana)
2. “Period of onset” < 48 h 3. Tetanogena rana 4. Generalizirani tetanus 5. Temperatura > 40 C 6. Tahikardija (odrasli >120) Blagi Srednje težak Težak Vrlo težak 0-1 bod 2-3boda 4 boda 5-6 bodova letalitet <10% letalitet 10-20% letalitet 20-40% letalitet >50%
• Letalitet u Hrvatskoj 1989-2000 - 16 %
BOTULIZAM
BOTULIZAM
Clostridium botulinum
botulini neurotoksin (BoNT)
• Botulini toksin
tip A
=
najjači poznati toksin u prirodi
botulini neurotoksin - BoNT
- sedam tipova toksina: A - G - četiri patogena za čovjeka (“BAFE”):
A B E F
- u Hrvatskoj su dokazani samo A i B tipovi toksina
BOTULIZAM
1. Botulizam akviriran hranom (toksin) 2. Dojenački botulizam (spore) 3. Traumatski botulizam (spore) 4. Idiopatski botulizam (spore)
39
• Toksin ulazi u krvotok preko kojeg zahvaća periferne
kolinergičke sinapse i neuromuskularni spoj
• Kliničke manifestacije bolesti više ovise o tipu toksina nego o mjestu resorpcije
• Kada dosegne sinapse, toksin blokira oslobađanje acetilkolina • nastaje paraliza motoričkih živaca i disfunkcija autonomnoga živčanog sustava ako su zahvaćeni parasimpatički živčani završeci ili autonomni gangliji • Jednom oštećene, sinapse ostaju trajno neupotrebljive dok se ne
formira novi aksonski sinaptički spoj
• Toksin se može transportirati retrogradnim aksonalnim transportom u SŽS i uzrokovati oštećenje vitalnih centara 41
KLINIČKA PREZENTACIJA
Inkubacija: obično 12 - 36 sati (nekoliko sati do 8 dana) - u 1/3 bolesnika: mučnina, povraćanje, proljev - u 2/3 bolesnika ODMAH se javljaju: - opća mišićna slabost - mutan vid (midrijaza) - brzo umaranje i klijenuti mišića – descendentna paraliza - vrtoglavica, glavobolja - izrazita suhoća sluznice usta - opstipacija
Na botulizam treba uvijek sumnjati:
1. ako je bolesnik afebrilan 2. ako su neurološki simptomi simetrični 3. ako je bolesnik bistre svijesti 4. ako ne postoje smetnje osjeta osim mutnog vida 43
• Prvi znaci slabosti mišića očituju se obično na mišićima očiju (n. III, IV i VI) • zbog pareze akomodacije bolesnik vidi nejasno • zjenice su mu široke • reakcija na svjetlo nestaje • javlja se ptoza vjeđa • zbog pareze bulbomotora nastaju dvoslike 44
46
Descendentne simetrične paralize ! - Zbog slabosti mišića ždrijela gutanje i govor su otežani (Bolesnici s paralizom faringealne muskulature obično imaju teži oblik bolesti) - Mišići za žvakanje te muskulatura trupa i ekstremiteta postaju također izrazito slabi - Tetivni refleksi su sve slabiji, sve dok mišići ne postanu potpuno paralizirani - Smetnji osjeta nema, a svijest je potpuno očuvana - Respiratorna insuficijencija nastaje ili zbog opstrukcije gornjih dišnih putova zapadanjem slaboga glotisa prilikom inspirija ili zbog paralize respiratorne muskulature
• Poremećaji autonomnog živčanog sustava - gastrointestinalne smetnje – mučnina, opstipacija - tahikardija - hipotenzija - hipotermija - retencija urina • oporavak je vrlo spor – sve do stvaranja novih sinapsi 48
Dojenački botulizam
U dojenačkom botulizmu crijevo je kolonizirano SPORAMA C. botulinuma. Bolest se manifestira: - opstipacijom
- nemogućnošću sisanja - slabošću i hipotonijom mišića - plač postaje slabašan - disanje postaje nedostatno
- može nastupiti nagla smrt
DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK
• U bolesnika u kojih bolest počinje akutnim gastroenterokolitisom dijagnoza botulizma ne može se postaviti prije pojave slabosti mišića • Kada se pojave simptomi botulizma, dijagnoza se postavlja na temelju
kliničke slike
Toksin se dokazuje najčešće iz seruma bolesnika biološkim testom neutralizacije na miševima.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
• Guillain-Barre sy, MFS / ascendentne paralize, parestezije, ataksija • Myasthenia gravis /rekurirajuća slabost, nema autonomne disfunkcije • ICV /asimetrične paralize • Intoksikacije (etanol, organofosforni spojevi, CO, magnezij) • Lambert-Eaton sy • Brainstem encefalitis • Poliomijelitis • Dijabetička neuropatija • CNS tumor
LIJEČENJE 1. što ranije dati trovalentni konjski serum koji sadržava antitoksin A, B i E.
• Hipersenzitivne reakcije javljaju se u 9 - 20% bolesnika !!
• Doza za odrasle iznosi 500 ml/dan (650 000 i.j.) • ponavlja se ako se u serumu bolesnika biološkim pokusom na mišu ponovno dokaže toksin
2. uz davanje seruma treba dati laksans i isprati dubokom klizmom debelo crijevo 3. primjena antibiotika (amoksicilin, metronidazol i sl. ) se NE preporuča
4. Simptomatsko liječenje
PREVENCIJA
• Tehnološki dobro konzerviranje hrane • Pregled i bacanje “bombiranih” konzervi • Kuhanje hrane - vrenje ≥ 10 min.
• Serum ima veću profilaktičku vrijednost u osoba koje su jele istu
hranu
PROGNOZA
Letalitet je kod prvog prepoznatog bolesnika u epidemiji oko 25%, a kod ostalih oko 4%. Prognostički je loš znak kad je paralizom zahvaćena faringealna muskulatura.
Mišićna snaga se oporavlja oko tri mjeseca (nekad i do godinu dana).
DIFTERIJA
55
• Uzročnik: gram-pozitivni bacil
Corynebacterium diphtheriae
Infekcija 1. respiratorna bolest 2. kožna bolest 3. asimptomatsko kliconoštvo 56
EPIDEMIOLOGIJA
• •
Put prijenosa difterije Zrakom
(respiratorni sekret)
Kontaktom
(kožne promjene)
Ljudi su jedini rezervoar bolesti Kliconoše – važni za širenje bolesti Prije uvođenja cjepljenja difterija je bila značajni uzrok oboljevanja i umiranja (5-10%) Difterija je u razvijenim zemljama eliminirana ali NIJE NESTALA.
Cijepljene osobe mogu dobiti difteriju ali je bolest znatno blaža.
57
EPIDEMIOLOGIJA
Difterija se povremeno pojavljuje u nekim regijama svijeta – u djece i slabo imuniziranih odraslih.
-
Razvijene zemlje
Difterija je rijetka zbog vakcinacije
20 - 60% odraslih je osjetljivo zbog slabljenja imuniteta
USA : >60 god. – imunitet u samo 31% -
Djeca 6-11 godina – imunitet 91%
Unatoč slaboj zaštiti u odraslih, difterija se rijetko javlja zbog minimalnog cirkuliranja
toksikogenih
sojeva u cijepljenoj populaciji.
58
59
60
EPIDEMIOLOGIJA Zemlje bivšeg Sovjetskog saveza
Epidemija difterije1990-98 (157 000 oboljelih,
5000 umrlih
)
Nerazvijene zemlje – ozbiljan problem Endemske regije
: Afrika, Južna Amerika, Azija, Srednji Istok (Iran, Irak, Sirija, Jemen) Europa (Turska, Albanija) 61
PATOFIZIOLOGIJA Bolest je posljedica lokalne infekcije/upale + lokalnih i sistemskih učinaka potentnog difterijskog egzotoksina
62
Kliničke manifestacije
1) Respiratorna difterija
-
Inkubacija: 2-5 dana Respiratorni simptomi : grlobolja, cervikalni limfadenitis, vrućica Ždrijelo – pseudomembranozna angina Membrane mogu nastati na bilo kojem dijelu respiratornog trakta – od nosa do bronha !
2/3 nastaju tonzilofaringealno Neliječeni bolesnici su zarazni 2-6 tjedana Ispravno liječeni bolesnici su zarazni <4 dana
63
64
65
66
67
Sistemske komplikacije respiratorne difterije Miokarditis (10-15%)
- EKG promjene, srčane aritmije, kardijalna dekompenzacija, šok - tipični početak u fazi regresije respiratornih simptoma - prediktor lošeg ishoda!
Neurotoksičnost
-
U 75% teških difterija
Lokalne neuropatije (
paraliza nepca i ždrijela
)
Paraliza kranijalnih živaca Periferni neuritis
– okulomotori, faciopareza i laringealna pareza – javlja se tjednima i mjesecima
kasnije Toksično oštećenje bubrega
- Samo u teškim slučajevima difterije 68
Kožna difterija
• Uzrokovana toksikogenim ali i netoksikogenim sojevima C. diphtheriae • Sistemska toksičnost je rijetka
Klinička prezentacija
-
Kronični ulkusi koji ne cijele ili plitki ulkusi s prljavosivim membranama
69
Liječenje difterije
1) Antitoksični serum
2) Kristalni penicilin i.v. 5 dana
+
Pen-V p.o. 5 dana
•
Alternativa:
Eritromicin 20-25 mg/kg
i.v. 7-14
dana 70
Difterija antitoksin
-
Način primjene 1.
Test doza
– intradermalno 0.1 ml 2.
dobija se iz konjske plazme primjenjuje se paralelno s antibiotikom u svim suspektnim slučajevima difterije –
ne čeka se bakteriološka potvrda
!
Nakon 20 minuta ako nema neželjenih reakcija:
Blaga do sredne teška difterija: 10.000-30.000 i.j. i.m.
Teška difterija: 40.000-100.000 i.j. i.m.
Doze iznad 40.000 i.j. se primjenjuju u sporoj
intravenskoj infuziji
71
Nuspojave difterija antitoksina • Anafilaktička reakcija • Serumska bolest
72