BOLESTI UZROKOVANE BAKTERIJSKIM NEUROTOKSINIMA

dr.sc. Dragan Lepur

viši znanstveni suradnik Klinika za infektivne bolesti ‘Dr. Fran Mihaljević’ Stomatološki fakultet Sveučilište u Zagrebu

2013

BOLESTI UZROKOVANE BAKTERIJSKIM NEUROTOKSINIMA (TOKSOINFEKCIJE)

• TETANUS • BOTULIZAM • DIFTERIJA

2

TETANUS

DEFINICIJA

•

Tetanus

je teška bolest ljudi i nekih životinja uzrokovana egzotoksinom

Clostridium tetani

koja se manifestira toničkim spazmom i reflektornim grčevima poprečnoprugastih mišića.

EPIDEMIOLOGIJA

• GLOBALNA INCIDENCIJA:

1 MILIJUN

/ god • Polovica se odnosi na

neonatalni

tetanus čiji je

letalitet 90%

• • • • • •

globalna incidencija Afrika Azija EUROPA USA HRVATSKA

18/100.000

28/100.000

15/100.000

0.5/100.000

0.04/100.000

0.5/100.000

EPIDEMIOLOGIJA

• U

razvijenim nerazvijenim

se zemljama javlja sporadično (traumatski), a u zemljama kao

tetanus novorođenčadi.

• USA - traumatski – 70% - drugi uzroci – 23% - kriptogeni – 7% • Najviše tetanusa u

Hrvatskoj

ima

u dolinama velikih rijeka

• Morbiditet je najviši oko Bjelovara, Zagreba, Osijeka i Varaždina

Klinika za infektivne bolesti Zagreb 1971 - 2003

35 30 25 20 15 10 5 0

Centar 1971-2003 - Tetanus tetanus

8

PATOGENEZA

Do infekcije dolazi putem

spora

koje ulaze u organizam iz rane.

Karakteristike

tetanogene

rane

:

– starija od 6 sati, dublja od 1 cm, – ubodna (uključujući i nesterilno dane injekcije), – lacerokontuzna rana,strijelna rana, – crush povreda, opeklina !, ugrizna rana, – kontaminirana zemljom, fecesom, slinom – s devitaliziranim tkivom ili stranim tijelom.

• Mala lezija kože ili sluznice • ugriz životinje i čovjeka • druge rane • opekline • ubod insekta • abortus • IVDU • otitis media

mogu se kontaminirati sporama

10

Tetanus može nastati i nakon banalne traume!

Ulazno mjesto može biti i kronični ulkus (dijabetičko stopalo!) Idiopatski (kriptogeni) tetanus = nepoznato ulazno mjesto 7 – 23% !

11

U slučaju anaerobnih prilika u rani

,

toksina: spore prelaze u vegetativni oblik i počinju stvarati dva – tetanospazmin (tetanus toksin) – tetanolizin

Tetanolizin

•

Uloga u patogenezi bolesti uopće nije jasna

•

Tetanospazmin

se širi neurogeno

retrogradnim aksonalnim transportom

kroz motorne alfa neurone.

• Ako ga ima

malo

, širi se samo lokalnim motoneuronima i nastaje

LOKALIZIRANI

tetanus • Ako ga je više

ulazi u sistemsku cirkulaciju

i svim motoneuronima ascendira u SŽS stvarajući

GENERALIZIRANI tetanus.

• Tetanospazmin s većom efikasnošću smanjuje oslobađanje inhibitornih neurotransmitera (glicin i GABA)

Rezultat:

•

povišena polisinaptička ekscitacija

SINAPTIČKO DJELOVANJE TETANOSPAZMINA

presinaptički ekscitacijski neuron presinaptički inhibitorni neuron (glicin) alfa motorni neuron

glavno mjesto djelovanja tetanospazmina

GLICINERGIČNA INHIBITORNA SINAPSA EKSCITATORNA SINAPSA HOLINERGIČNA SINAPSA neuromuskularni spoj

• Vezanje toksina je

IREVERZIBILNO

i oporavak nastaje

stvaranja nove neuromuskularne veze

.

tek nakon

•

Djelovanje tetanospazmina očituje se na tri razine živčanog sustava: 1. kontrola središnje motorne aktivnosti 2. disfunkcija autonomnog živčanog sustava 3.

oštećenje neuromuskularnog spoja

Kontrola središnje motorne aktivnosti

• generalizirani hipertonus poprečnoprugaste muskulature i povremeni grčevi mišića

Disfunkcija autonomnog živčanog sustava

• Simpatička hiperreaktivnost - zbog zatajenja inhibicije oslobađanja kateholamina iz nadbubrežne žljezde • rjeđe nastaju smetnje u funkciji parasimpatikusa (bradikardija, hipotenzija)

Oštećenje neuromuskularnog spoja

• postoje denervacijske promjene u mišićima blizu mjesta ozljede zbog oštećenja neuromuskularne transmisije • elektromiografijom je dokazan defekt u oslobađanju acetilholina sličan onom u botulizmu • oštećenje traje do formiranje nove sinapse

DIJAGNOZA

Dijagnoza tetanusa je isključivo klinička

20

Izolacija Clostridium tetani iz rane NEMA praktičnog značaja

- anaerobne kulture često negativne - izolacija ne znači da klostridij producira toksin - Cl. tetani u cijepljene osobe NEĆE uzrokovati bolest

21

KLINIČKI OBLICI 1. Generalizirani tetanus 2. Lokalizirani tetanus 3. Cefalički tetanus 4. Neonatalni tetanus

22

GENERALIZIRANI tetanus Kliničke manifestacije

•

trizmus

, risus sardonicus, opistotonus • nemir, razdražljivost (bolesnik ima jako bolne spazme) • kontinuirano povišeni tonus muskulature – abdominalna stijenka! • stezanja i tonički grčevi – spontano i na podražaje • laringealni i glotički spazam – • otežano gutanje

oprez kod NGS!

• otežano disanje zbog spazma interkostala • simetrično pojačani refleksi

24

GENERALIZIRANI tetanus Kliničke manifestacije

• vegetativni simptomi: tahikardija, bradikardija, oscilacije krvnog tlaka, znojenje (teški, hipertoksični tetanus) • teži tetanus je uvijek febrilan • bolesnici su uvijek bistre svijesti • nema motoričkog niti senzornog deficita • “špatula-test” – uvijek izaziva trizmus kod tetanusa (normalna reakcija je otvaranje ustiju i podražaj na povraćanje) 25

GENERALIZIRANI tetanus

• Bolest progredira do 15. (-21.) dana kada su svi simptomi na vrhuncu • Slijedi oporavak koji traje tjednima (2 – 6 tj) 26

LOKALIZIRANI (LOKALNI) tetanus

• Hipertonus muskulature proksimalno od mjesta ozljede • Može se generalizirati (potrebna opservacija) • Kompletan oporavak kroz par mjeseci 27

CEFALIČKI tetanus

posljedica ozljede na glavi, vratu ili otitisa • • • • Uvijek teška bolest kao i generalizirani – može se generalizirati česta jednostrana faciopareza po perifernom tipu grčevi žvačne, faringealne i laringealne muskulature gutanje i disanje otežani

NEONATALNI tetanus Uvjeti za nastanak: 1. necijepljena majka 2. nesterilno rezanje pupkovine 2. tjedan nakon poroda:

• opća slabost • razdražljivost • slabo sisanje • rigiditet i spazmi se javljaju tek kasnije • letalitet >90% (uzroci smrti: apneja, sepsa) 29

30

KOMPLIKACIJE TETANUSA

• Hipoksija + hipertermija = oštećenje mozga (40 %) - encefalopatija • Hipertoksični tetanus - autonomna disfunkcija (simpatička hiperaktivnost: tahikardija, aritmije, srčana dekompenzacija, šok, labilna hipertenzija, hipertermija, jako znojenje) • miokarditis • hospitalne infekcije (respiratorne, urinarne, kateter-sepse)-2. tjedan liječenja Ovisno o uvjetima (ne)liječenja: • Rupture mišića i tetiva • Odlaganje Ca ++ ossificans) u mišiće i čahuru zgloba, te kontraktura zgloba (Myositis • Frakture kostiju

Diferencijalna dijagnoza

-

Trovanje strihninom

Akutna distonija (antipsihotici) – tortikolis “Stiff-person” sindrom konverzivne reakcije (histerija)

Lokalne infekcije – dentalne, faringealne i parafaringealne (trizmus)

Meningitis Intrakranijsko krvarenje Epilepsija - generalizirani konvulzivni epi status Tetanija (hipokalcemija) Peritonitis

Dislokacija temporomandibularnog zgloba U nejasnim slučajevima-opservacija ! – generalizirani tetanus se kroz 24 h jasno deklarira

LIJEČENJE Glavni ciljevi: 1.

2.

3.

4.

Neutralizacija slobodnog toksina Uklanjanje izvora infekcije Liječenje kardiovaskularnih i respiratornih komplikacija Prevencija mišićnih grčeva

– – – –

Kirurška obrada rane (ukloniti nekrotično tkivo) Metronidazol 3-4 × 500 mg i.v. – 10 dana

(penicilin G – više se ne daje – centralni GABA antagonist)

HTIG 3000-6000 i.j. im.

(novorođenčadi HTIG 500-1000 i.j.) Ana-Te 0,5 ml i.m. (0 - 14 - 30 + nakon 6 mj.)

SIMPTOMATSKO LIJEČENJE • Periferni mišićni relaksansi (vekuronij) • Diazepam (Apaurin) – max. 12×60 mg i.v.

• MgSO 4 – i.v. (cilj= 2-4 mmol/L; normala 0,65-1,1 mmol/l) Autonomna disfunkcija: • Kontinuirana infuzija labetalola 0.25-1.0 mg/min(alfa i beta-blokator) ili: • infuzija morfina (0.01-0.1 µg/kg/min) Autonomnu disfunkciju teško je kontrolirati

LETALITET Ovisi o TEŽINI tetanusa i UVJETIMA liječenja

VERONESI skala - po jedan bod za: 1. Inkubacija <7 dana (Inkubacija 3 - 60 dana - 88% unutar 14 dana)

2. “Period of onset” < 48 h 3. Tetanogena rana 4. Generalizirani tetanus 5. Temperatura > 40 C 6. Tahikardija (odrasli >120) Blagi Srednje težak Težak Vrlo težak 0-1 bod 2-3boda 4 boda 5-6 bodova letalitet <10% letalitet 10-20% letalitet 20-40% letalitet >50%

• Letalitet u Hrvatskoj 1989-2000 - 16 %

BOTULIZAM

BOTULIZAM

Clostridium botulinum

botulini neurotoksin (BoNT)

• Botulini toksin

tip A

=

najjači poznati toksin u prirodi

botulini neurotoksin - BoNT

- sedam tipova toksina: A - G - četiri patogena za čovjeka (“BAFE”):

A B E F

- u Hrvatskoj su dokazani samo A i B tipovi toksina

BOTULIZAM

1. Botulizam akviriran hranom (toksin) 2. Dojenački botulizam (spore) 3. Traumatski botulizam (spore) 4. Idiopatski botulizam (spore)

39

• Toksin ulazi u krvotok preko kojeg zahvaća periferne

kolinergičke sinapse i neuromuskularni spoj

• Kliničke manifestacije bolesti više ovise o tipu toksina nego o mjestu resorpcije

• Kada dosegne sinapse, toksin blokira oslobađanje acetilkolina • nastaje paraliza motoričkih živaca i disfunkcija autonomnoga živčanog sustava ako su zahvaćeni parasimpatički živčani završeci ili autonomni gangliji • Jednom oštećene, sinapse ostaju trajno neupotrebljive dok se ne

formira novi aksonski sinaptički spoj

• Toksin se može transportirati retrogradnim aksonalnim transportom u SŽS i uzrokovati oštećenje vitalnih centara 41

KLINIČKA PREZENTACIJA

Inkubacija: obično 12 - 36 sati (nekoliko sati do 8 dana) - u 1/3 bolesnika: mučnina, povraćanje, proljev - u 2/3 bolesnika ODMAH se javljaju: - opća mišićna slabost - mutan vid (midrijaza) - brzo umaranje i klijenuti mišića – descendentna paraliza - vrtoglavica, glavobolja - izrazita suhoća sluznice usta - opstipacija

Na botulizam treba uvijek sumnjati:

1. ako je bolesnik afebrilan 2. ako su neurološki simptomi simetrični 3. ako je bolesnik bistre svijesti 4. ako ne postoje smetnje osjeta osim mutnog vida 43

• Prvi znaci slabosti mišića očituju se obično na mišićima očiju (n. III, IV i VI) • zbog pareze akomodacije bolesnik vidi nejasno • zjenice su mu široke • reakcija na svjetlo nestaje • javlja se ptoza vjeđa • zbog pareze bulbomotora nastaju dvoslike 44

46

Descendentne simetrične paralize ! - Zbog slabosti mišića ždrijela gutanje i govor su otežani (Bolesnici s paralizom faringealne muskulature obično imaju teži oblik bolesti) - Mišići za žvakanje te muskulatura trupa i ekstremiteta postaju također izrazito slabi - Tetivni refleksi su sve slabiji, sve dok mišići ne postanu potpuno paralizirani - Smetnji osjeta nema, a svijest je potpuno očuvana - Respiratorna insuficijencija nastaje ili zbog opstrukcije gornjih dišnih putova zapadanjem slaboga glotisa prilikom inspirija ili zbog paralize respiratorne muskulature

• Poremećaji autonomnog živčanog sustava - gastrointestinalne smetnje – mučnina, opstipacija - tahikardija - hipotenzija - hipotermija - retencija urina • oporavak je vrlo spor – sve do stvaranja novih sinapsi 48

Dojenački botulizam

U dojenačkom botulizmu crijevo je kolonizirano SPORAMA C. botulinuma. Bolest se manifestira: - opstipacijom

- nemogućnošću sisanja - slabošću i hipotonijom mišića - plač postaje slabašan - disanje postaje nedostatno

- može nastupiti nagla smrt

DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK

• U bolesnika u kojih bolest počinje akutnim gastroenterokolitisom dijagnoza botulizma ne može se postaviti prije pojave slabosti mišića • Kada se pojave simptomi botulizma, dijagnoza se postavlja na temelju

kliničke slike

Toksin se dokazuje najčešće iz seruma bolesnika biološkim testom neutralizacije na miševima.

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

• Guillain-Barre sy, MFS / ascendentne paralize, parestezije, ataksija • Myasthenia gravis /rekurirajuća slabost, nema autonomne disfunkcije • ICV /asimetrične paralize • Intoksikacije (etanol, organofosforni spojevi, CO, magnezij) • Lambert-Eaton sy • Brainstem encefalitis • Poliomijelitis • Dijabetička neuropatija • CNS tumor

LIJEČENJE 1. što ranije dati trovalentni konjski serum koji sadržava antitoksin A, B i E.

• Hipersenzitivne reakcije javljaju se u 9 - 20% bolesnika !!

• Doza za odrasle iznosi 500 ml/dan (650 000 i.j.) • ponavlja se ako se u serumu bolesnika biološkim pokusom na mišu ponovno dokaže toksin

2. uz davanje seruma treba dati laksans i isprati dubokom klizmom debelo crijevo 3. primjena antibiotika (amoksicilin, metronidazol i sl. ) se NE preporuča

4. Simptomatsko liječenje

PREVENCIJA

• Tehnološki dobro konzerviranje hrane • Pregled i bacanje “bombiranih” konzervi • Kuhanje hrane - vrenje ≥ 10 min.

• Serum ima veću profilaktičku vrijednost u osoba koje su jele istu

hranu

PROGNOZA

Letalitet je kod prvog prepoznatog bolesnika u epidemiji oko 25%, a kod ostalih oko 4%. Prognostički je loš znak kad je paralizom zahvaćena faringealna muskulatura.

Mišićna snaga se oporavlja oko tri mjeseca (nekad i do godinu dana).

DIFTERIJA

55

• Uzročnik: gram-pozitivni bacil

Corynebacterium diphtheriae

Infekcija 1. respiratorna bolest 2. kožna bolest 3. asimptomatsko kliconoštvo 56

EPIDEMIOLOGIJA

• •

Put prijenosa difterije Zrakom

(respiratorni sekret)

Kontaktom

(kožne promjene)

Ljudi su jedini rezervoar bolesti Kliconoše – važni za širenje bolesti Prije uvođenja cjepljenja difterija je bila značajni uzrok oboljevanja i umiranja (5-10%) Difterija je u razvijenim zemljama eliminirana ali NIJE NESTALA.

Cijepljene osobe mogu dobiti difteriju ali je bolest znatno blaža.

57

EPIDEMIOLOGIJA

Difterija se povremeno pojavljuje u nekim regijama svijeta – u djece i slabo imuniziranih odraslih.

-

Razvijene zemlje

Difterija je rijetka zbog vakcinacije

20 - 60% odraslih je osjetljivo zbog slabljenja imuniteta

USA : >60 god. – imunitet u samo 31% -

Djeca 6-11 godina – imunitet 91%

Unatoč slaboj zaštiti u odraslih, difterija se rijetko javlja zbog minimalnog cirkuliranja

toksikogenih

sojeva u cijepljenoj populaciji.

58

59

60

EPIDEMIOLOGIJA Zemlje bivšeg Sovjetskog saveza

Epidemija difterije1990-98 (157 000 oboljelih,

5000 umrlih

)

Nerazvijene zemlje – ozbiljan problem Endemske regije

: Afrika, Južna Amerika, Azija, Srednji Istok (Iran, Irak, Sirija, Jemen) Europa (Turska, Albanija) 61

PATOFIZIOLOGIJA Bolest je posljedica lokalne infekcije/upale + lokalnih i sistemskih učinaka potentnog difterijskog egzotoksina

62

Kliničke manifestacije

1) Respiratorna difterija

-

Inkubacija: 2-5 dana Respiratorni simptomi : grlobolja, cervikalni limfadenitis, vrućica Ždrijelo – pseudomembranozna angina Membrane mogu nastati na bilo kojem dijelu respiratornog trakta – od nosa do bronha !

2/3 nastaju tonzilofaringealno Neliječeni bolesnici su zarazni 2-6 tjedana Ispravno liječeni bolesnici su zarazni <4 dana

63

64

65

66

67

Sistemske komplikacije respiratorne difterije Miokarditis (10-15%)

- EKG promjene, srčane aritmije, kardijalna dekompenzacija, šok - tipični početak u fazi regresije respiratornih simptoma - prediktor lošeg ishoda!

Neurotoksičnost

-

U 75% teških difterija

Lokalne neuropatije (

paraliza nepca i ždrijela

)

Paraliza kranijalnih živaca Periferni neuritis

– okulomotori, faciopareza i laringealna pareza – javlja se tjednima i mjesecima

kasnije Toksično oštećenje bubrega

- Samo u teškim slučajevima difterije 68

Kožna difterija

• Uzrokovana toksikogenim ali i netoksikogenim sojevima C. diphtheriae • Sistemska toksičnost je rijetka

Klinička prezentacija

-

Kronični ulkusi koji ne cijele ili plitki ulkusi s prljavosivim membranama

69

Liječenje difterije

1) Antitoksični serum

2) Kristalni penicilin i.v. 5 dana

+

Pen-V p.o. 5 dana

•

Alternativa:

Eritromicin 20-25 mg/kg

i.v. 7-14

dana 70

Difterija antitoksin

-

Način primjene 1.

Test doza

– intradermalno 0.1 ml 2.

dobija se iz konjske plazme primjenjuje se paralelno s antibiotikom u svim suspektnim slučajevima difterije –

ne čeka se bakteriološka potvrda

!

Nakon 20 minuta ako nema neželjenih reakcija:

Blaga do sredne teška difterija: 10.000-30.000 i.j. i.m.

Teška difterija: 40.000-100.000 i.j. i.m.

Doze iznad 40.000 i.j. se primjenjuju u sporoj

intravenskoj infuziji

71

Nuspojave difterija antitoksina • Anafilaktička reakcija • Serumska bolest

72