CAVİDAN GÜLERMAN

Download Report

Transcript CAVİDAN GÜLERMAN

Düşük Doz Hormon Replasman
Tedavisinin Postmenopozal
Dönemdeki Yeri Nedir?
Doç. Dr. Cavidan Gülerman
Zekai Tahir Burak Kadın Hastalıkları
Eğitim ve Araştırma Hastanesi
6 Ekim 2011
Antalya
HRT – Ana Prensip
Peri ve postmenopozal kadınlarda
●
●
●
●
●
Sağlıklı diyet
Fiziksel egzersiz
Vücut ağırlığının azaltılması
Kan basıncının düşürülmesi
Sigaranın bırakılması
gibi genel YTD önerilerinin yanı sıra,
kadın sağlığının korunması için uygulanan tedavi
seçeneklerinden biri olarak düşünülmelidir.
Mosca L. Circulation 2011; 123(11): 1243-1262
Estrogen ve Progesteron Tedavi Araştırmaları
Yararları
● Menopoz semptomları
Vazomotor semptomları
Ürogenital atrofinin tedavisindeki en etkili ajandır.
● Eklem, kas ağrıları, mood değişiklikleri, uyku
bozuklukları HRT sırasında iyileşebilir.
● Osteoporozun önlenmesi
Hafif risk artışı
●
●
●
●
●
Meme Ca
KKH
İnme
DVT
Demans (65 y )
Estrogen Tedavisi
Risk artışı yok
● Meme Ca (WHI)
● KKH (WHI)
NAMS Position Statement 2010
IMS Position Statement 2011
HRT’de Gelişmekte Olan Kavramlar
● Zamanlama (fırsat penceresi)
Erken başlama
Estrogenik faydaların sağlanması, yarar/risk
● Hasta seçimi
Endikasyonlu kullanım
● Bireyselleştirme
Dozun hastaya göre ayarlanması
Yaşla birlikte devam etme süresinin ve dozun
giderek azaltılması
Menopause 2010; 17: 242-255
HT’nin Risklerini ve Yan Etkilerini
Azaltmaya Yönelik Faktörler
● Tedaviye başlama yaşı
● Düşük doz
● Uygulama yöntemi
● Progestin tipi
● Yüksek risk faktörlerinin ortaya konması
Shoupe D. Women’s Health 2011; 7(4): 475-485
Niye daha düşük HRT dozları?
● Etkinlik – Menopozal semptomların kontrolü
mümkün
● Daha az yan etki
● Daha az risk? – Düşük dozlarla VTE, inme gibi
majör riskler daha az
● Uzun süreli kullanım imkanıyla osteoporoz
önlenebilir
● Kadınlar tarafından daha fazla kabul görme
potansiyeli
Menopozla İlgili Semptomların
Giderilmesinde Prensip
● Etkili en düşük dozda ve gerekli en kısa
sürede tedavi verilmeli
● Lokal problemler için lokal çözümlerin
uygulanması düşünülmeli
Kısa süreli tedavi:
● 2-3 yıllık tedavi süresidir
● 5 yıldan fazla değildir
Postmenopozal HT:
● Osteoporoz önlenmesi ve
tedavisinde first-line tedavi olarak
düşünülmemektedir
Daha uzun süreli HT kimler için
uygundur?
● Semptomların ortadan kalkmasıyla
oluşan yararların, risklerinden daha fazla
olduğunu hisseden kadınlar
● Semptomları olan ve osteoporoz riski
bulunan kadınlar
● Osteoporoz riski olan ancak diğer tedavi
seçeneklerini tolere edemeyenler
HRT Dozları
Ultradüşük
Konjuge equine
estrogen (mg)
Oral mikronize 17b
estradiol (mg)
0,5
Estradiol valerate
(mg)
Transdermal 17b
estradiol (mg)
14
Düşük
Standart
Yüksek
0,3
0,625
1,25
1
2
4
1
2
25
50
100
Halihazırdaki Kullanımdaki HRT Preparatları
● Oral
Activelle tab
Anjeliq tab
: 1 mg E2 + 0,5 mg NETA
: 1 mg E2 + 2 mg DRSP
Divina tab
Climen tab
Trisequens tab
Estrofem tab
: 2 mg E2V + 10 mg MPA
: 2 mg E2V / 2 mg E2V + 1 mg CPA
: 2 mg E2 + 1 mg NETA
: 2 mg E2
● TD
Estraderm TTS : 25, 50, 100 mg E2
Climara patch : 50, 100 mg E2
● Krem
Estriol krem
Estreva gel
: 1 mg/g estriol
: 0,5 mg E2
● Vaginal
Vagifem
: 25 mg E2
tab
Önerilebilecek Tedavi Dozları
Ardışık Tedavi
Estradiol
0,5-1 mg
25-37,5 mg
0,5 mg
CEE
0,3-0,45 mg oral
veya
oral
TD
gel
+
NETA
MPA
Mikronize P
CPA
0,5 mg/gün ayda 12 gün
5-10 mg
100-200 mg
1 mg
Furness S,. Cochrane Database Syst Rev.2009
Önerilebilecek Tedavi Dozları
Kombine Kontinü Tedavi
Estradiol
0,5-1 mg
25-37,5 mg
0,5 mg
CEE
0,3-0,45 mg oral
veya
+
DRSP
Mikronize P
NETA
MPA
1-2 mg/gün
50-100 mg
0,1-0,35 mg
1,5-2,5 mg
Furness S. Cochrane Database Syst Rev. 2009
oral
TD
gel
Vazomotor Semptomlar-Etkileri
● Çalışma hayatı
● Günlük aktiviteler
● Uyku siklusları
● Yorgunluk
● Konsantrasyon kaybı
● Depresyon
● Aile yaşamı
● Seksüel fonksiyon
Hot Flush’lar menopozdan sonra da
birçok yıl devam eder.
50
45
40
Yüzde
35
30
25
20
15
10
5
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Ortalama natural menopoz yaşı: 49,5
n=501
Ortalama cerrahi menopoz yaşı: 43,7
29-82 yaş
22
24
28
30
36
41
Yıllar
Kronenberg F. Ann NY Acad Sci 1990; 592: 52-86
Hot Flush’ların Tedavisi
Oral estrogen – plasebo
● Hot flush’ların sıklığı:
Estrogen %77 azalma (%95CI, 0.58-0.88)
Plasebo
%51 azalma (%95CI, 0.42-0.59)
Cochrane collaboration
21 çalışma, n=2511 katılımcı
Mc Lennan, Climacteric 2001; 4: 58-74
Women’s HOPE Çalışması
Vazomotor semptomlar – Standart ve düşük doz
12 haftada hot flush sayısındaki değişim (n=241)
Plasebo
CE 0.625
CE 0.45
CE 0.3
12
12
Ortalama Sayı
Ortalama Sayı
12
8
6
4
Plasebo
CE 0.625/MPA 2.5
CE 0.45/MPA 2.5
CE 0.3/MPA 1.5
12
8
6
4
2
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Hafta
10 11 12
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
Hafta
Fertil Steril 2001; 75: 1065-79.
Estrogen Tedavisine Doz Cevabı
Sayı
Orta ve şiddetli hot flush sayısı
Notelovitz M, et al. Obstet Gynecol 2000; 95: 726
Ultra-düşük Doz Oral Tedavi
Sayı
Orta ve şiddetli hot flush’lara etkisi
Hafta
Panay N. Climacteric 2007; 10: 120-131
Bazala göre % değişim
TD E2 / LNG: 1 yıl sonunda hot
flush sıklığındaki azalma
Shulman LP. Menopause 2002; 9: 195-207
HRT - Osteoporozdan Koruyucu Etki
● HRT’nin standart dozda CEE+MPA’nın
oral yoldan verilmesiyle fraktür
koruyucu etkisi olduğu bilinmektedir.
● Standart dozdan düşük dozda verilen
oral CEE ve 17b E2 ile TD 17b E2
verilimiyle de KMD üzerine koruyucu
etkiler gösterilmiştir.
Ultra Low Dose Transdermal
Estrogen Replacement Assessment
ULTRA
● Randomize, plasebo kontrollü
● 417 PM PM kadın (E2 n=208, plasebo n=209)
60-80 yaşlar arasında intakt uteruslu
5 yıldan uzun süredir postmenopozal dönemde
KMD z-score > -2.0
● Haftada bir transdermal E2 (0.014 mg/gün) –plasebo
Amaç; serum E2 seviyesi 10-15 pg/ml
● Günlük kalsiyum (800 mg/gün) ve vitamin D (400
IU/gün)
● Çalışma süresi : 2 yıl
4 ayda bir kontrol
Obstet Gynecol 2004; 104:443-451
Baseline'a göre ortalama değişim
(%)
0.014 mg E2’nin KMD üzerine etkisi
Lumbar Spinal KMD
3,5
p<0.001
3
2,5
%3,0
p<0.001
%2,3
2
%2,5
1,5
1
0,5
%0,5
%0,5
0
12 ay
Plasebo
24 ay
Ultra-low estradiol
Baseline'a göre ortalama değişim
(%)
0.014 mg E2’nin KMD üzerine etkisi
Total Femur KMD
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
p<0.001
p<0.001
%0,9
%0,8
%1,5
%-0,2
12 ay
Plasebo
%-0,7
24 ay
Ultra-low estradiol
Farklı HRT Dozlarının KMD
Üzerine Etkisi
Plaseboya göre KMD %’si değişimi
Lumbar spinal bölge
26 ay sonra plaseboya göre % değişim
* significant (p<0.005)
Greenwald MW. Menopause 2005; 12(6): 741-748
Düşük doz estrogen + progesteron tedavisinin
1 ve 2 yıllık endometrial hiperplazi oranları
Hiperplazi oranı (%)
Women’s HOPE Study
Pickar JH. Fertil Steril 2003; 80: 1234-1240
Unopposed ultra-low-dose
transdermal estradiol (ULTRA)
Endometrial etkiler: (2 yıl, n:417, 14 mcg E- Plasebo)
● Proliferasyon %8,5 vs. %1,1
p=0,6
● Kanama
%12,4 vs. %8,6
p=0,3
● Atipik hiperplazi x1
● Adenosarkom x1
Sonuç:
Bu tedavi endometrial stimülasyona yol
açmaz veya çok az oranda görülebilir.
Johnson SR. Obstet Gynecol 2005; 105: 779-787
E-P Kullanımı-Endometrium
● Vaginal progesteron kullanımı veya
progestin içeren Intra Uterin Sistemler,
diğer yollara göre daha az sistemik
progestogenik etki oluşturarak
endometrial proteksiyon sağlayabilir.
● Bu uygulama yollarınının uzun süreli
kullanımına ait veriler yoktur.
HRT – Amenore Oranları
HRT preparatı
Standart doz ccHRT
(2 mg E2 / 1 mg NETA)
1 ay
6 ay
%67
%79
Hammer, 1998
Düşük doz ccHRT
(1 mg E2 / 0,5 mg NETA)
%73
%83
Archer, 1999
Ultra-düşük doz ccHRT
(0,5 mg E2 / 0,1 mg NETA)
%89
%89
(0,5 mg E2 / 0,25 mg NETA)
%90
%89
Sturdee, 2006
Ürogenital Atrofi Semptomları
Vulvovaginal
Mesane
● Vaginal yanma
● Tekrarlayan mesane
● Vaginal akıntı
● Vaginal kuruluk
● Koital problemler
● Vaginal ve vulvar
kaşıntı
enfeksiyonları
● Sık idrara çıkma
● Noktüri
● Disüri
yı
llı
k
yı
llı
k
po
st
m
po
st
m
po
st
m
en
op
o
en
op
o
en
op
o
en
op
oz
z
z
z
z
(n
:3
1)
(n
:5
4)
(n
:7
2)
(n
:1
06
)
(n
:1
48
)
*
3
2
yı
llı
k
pe
rim
en
op
o
(n
:1
72
)
3
1
eç
pe
ri m
en
op
oz
Yüzde oran
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
G
Er
ke
n
Pr
em
Yaşlanma ve Vaginal Kuruluk
47
*
Vaginal Kuruluk
32
25
21
4
Dennerstein L. Obstet Gynecol 2000; 96: 351-358
Atrofik Vaginit-Epidemiyoloji
Menopozal kadınlar atrofik vaginitten yakınmaktadırlar.
Sistemik HRT alanlar
Sistemik HRT almayanlar
27%
39%
61%
73%
Atrofik vaginitli hastalar
Atrofik vaginiti olmayan hastalar
Sistemik hormon tedavisi alan birçok kadın ürogenital
semptomlardan şikayetçidir.
Notelovitz M. Obstet Gynecol 2002; 99: 556-562
Vaginal Atrofi – Estrogen Tedavisi
● Atrofik vaginit semptomlarının
giderilmesinde en etkili tedavidir.
● Hasta ve klinisyenler tarafından en çok
tercih edilen tedavidir.
Vaginal atrofiyi düzeltir.
Vaginal hücrelerin gelişim ve matürasyonunu
indükler.
Vaginal dokudaki kan akımını iyileştirir.
pH’yı azaltır.
Vaginal atrofi tedavisinde vaginal
estrogen tedavisi sistemik tedaviden daha
etkili görülmektedir.
● Meta-analiz, 58 çalışma
● Etkinlik
Vaginal tedavi: %80-90
Sistemik tedavi: %75
Cordozo N. Obstet Gynecol 1998; 92: 722
Vaginal Estrogen – Doz ve Süresi
● Semptomlar hastadan hastaya değişir.
● Tedavi semptomlara göre
bireyselleştirilmelidir.
● Atrofik vaginitin progresif yapısından dolayı
tedavi rölatif olarak daha uzun sürebilir
● Yan etkilerinin düşük riskli olması nedeniyle
sürekli kullanılabilir.
(ancak yapılan klinik çalışmalar birer yıllıktır.)
● Vagifem tab 25 mg, estradiol hemihidrat
2 hafta her gün 1x1, sonra haftada 2 kez 1x1
Düşük Doz Vaginal Estrogen –
Etkinlik
Cochrane Database Syst Rev
● 19 çalışma, n=4162
● Vaginal atrofinin giderilmesinde lokal
krem,vaginal tablet, vaginal halkalar eşit
etkinlikte
● İlaç formunun seçiminde
Sistemik absorbsiyon
Hasta tercihi
Uygunluk rol oynar.
● Vulvar atrofi, fissür varsa krem, sonra tablet
Suckling J. Cochrane Database Syst Rev 2006; 18 (4): CD001500
Düşük Doz Vaginal Estrogen –
Güvenlik
● Preparatlar, serum E2 seviyelerinde geçici
ve az bir artışa yol açar, ancak seviyeler
postmenopozal değer aralığındadır.
● Vaginal akıntı beklenebilen bir yan etkidir.
● Sistemik yan etkiler görülmez, ancak
1 yıldan uzun süreli risk analizleri yoktur.
Ballagh SA. Semin Reprod Med 2005; 23: 126-140
Kuhl H. Climacteric 2005; 8: 3-63
Uzun Süreli Düşük Doz Vaginal ET
– Endometrial Risk
● Endometrial proliferatif değişiklikler veya
progestine endometrial cevap ; %5 oranda
● Atipik hiperplazi veya endometrial Ca rapor
edilmemiş
● Uterin kan akımı üzerine estrogen etkisi,vaginal
uygulama bölgesine göre değişir.
Serviks veya posterior fornikse uygulama:
artmış akım
Distal vaginaya uygulama: değişiklik yok
Uzun Süreli Düşük Doz Vaginal ET
– Endometrial Proteksiyon
● Endometriumu koruma amaçlı progestin
ilavesi, vaginal ET 3-6 aydan daha kısa süreli
kullanılacaksa gerekmemektedir.
● - 6-12 aydan daha uzun süreli kullanacaklarda,
- Tekrarlayan ve belirgin uterin kanama
olanlarda: Endometrial değerlendirme
●
●
Pelvik USG
EB
●
●
Ofis H/S
D/C
● Meme Ca öyküsü olanlarda sonuçlar değişken
Düşük Doz (DD) TD HRT inme için oral
formlardan daha az risklidir.
●
●
●
●
United Kingdom’s General Practice Research Database
1987-2006, 50-79 yaş arası, 870.000 kadın
15.710 inme, 59.958 kontrol (vaka kontrol çalışması)
Oral HRT
DD: 0,625 mg CE 
YD: 0,625 mg
2 mg E2 
2 mg
● TD HRT
DD: 50 mg 
50 mg
HRT Kullanımı – İnme İlişkisi
HRT Tipi
RR
TD
DD
0,81 (%95CI 0,62-1,05)
TD
YD
1,88 (%95CI 1,15-3,11)
Oral DD
1,25 (%95CI 0,75-1,38)
Oral YD
1,31 (%95CI 1,20-1,52)
Renoux C, Suissa S. BMJ 2010; 340: c2519
KEEPS
Kronos Early Estrogen Prevention Study
●
●
●
●
●
●
●
●
42-58 yaşları arasında 720 postmenopozal kadın
5 yıl boyunca çalışılmakta
3 yıldan daha az süredir postmenopozal dönemde
Günlük 0.45 mg CEE veya 50 mcg 17β TD estradiol
plasebo ile randomize ediliyor.
Tüm kadınlar her ay 12 gün, 200 mg/gün oral
mikronize progesteron alıyor
U/S carotid arter I/M kalınlık
CT koroner kalsiyum skorları
ELITE (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol)
TSEC: Tissue Selective Estrogen Complex
Aprela: 20 mg Bazedoxifene + 0.45 mg CEE
●
●
●
●
●
●
Vazomotor semptomlar geriler
KMD , osteoporoz 
Vulvovaginal atrofi önlenir
Endometrial hiperplazi önlenir (Progestin gerekmiyor)
Memede hassasiyet azalır
Trombotik olay oranı, E’nin tek başına verilme oranlarına
benzer (pıhtılaşma üzerine sinerjistik etkisi yok)
SMART: Selective Estrogens, Menopause And Response
to Therapy (2 yıllık, RCT, n:7492, Faz-3)
Lobo RA (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009; 92: 1025-1038
Düşük dozlar, HT’nin
bireyselleştirilmesinde daha genişletilmiş
seçenekler sunar.
● Vazomotor semptomlar geriler, vaginal
atrofi önlenir.
● Özellikle tedavinin ilk aylarında daha az
endometrial kanama insidansı
mevcuttur.
● Etkili endometrial koruma sağlanır.
● Postmenopozal kemik kaybı önlenir.
Sonuç
Erken menopozal dönemdeki kadınlarda
vazomotor semptomlar ve vulvar vaginal
atrofi semptomları için düşük dozlu
hormon tedavisi güvenli ve etkili bir
seçenektir.