Transcript Rein&GammapathiesMonoclonales

Bruno LEGALLICIER
Audrey DUMONT
Les atteintes rénales
des Gammapathies
monoclonales
Cours DES de Néphrologie
CHU de Rouen
03 mai 2012
Les Immunoglobulines
• 2 chaînes lourdes
– reliées par ponts disulfures:
– type de chaîne lourde varie selon la
classe:
•  IgG
•   IgA
•   IgM
•   IgE
•   IgD
• 2 chaînes légères
– de type  ou 
– de type identique pour une Ig
Structure des immunoglobulines
régions constantes et régions variables
Isotypes d’immunoglobulines
Les Immunoglobulines
• Fab: site anticorps
Site
reconnaissance Ag
régions hypervariables:
 reconnaissance Ag (épitope)
CL
VH
Fab
CH1
• Fc:
- site fixation complément C1q
- site fixation au récepteur Fc
VL
VL
CH2
Fc
CH3
VH
Electrophorèse des protéines
Tracé normal
albumine
1-globulines
2-globulines
-globulines
-globulines
Immunoglobuline monoclonale
définition
• Présence à l’électrophorèse d’un pic étroit témoignant de la
présence d’une protéine homogène
• En général, migration dans la zone des gamma globulines
 « gammapathie monoclonale »
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Prévalence
• Fréquentes (1% de sujets normaux de plus de 25 ans)
• Plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes
• Plus fréquentes chez les sujets de race noire
• AGE+++: 6% au delà de 70 ans, 9% au delà de 90 ans
Bien que généralement découverte dans le cadre de l’exploration de
symtômes évoquant une pathologie lymphoproliférative B, la présence
d’une immunoglobuline monoclonale n’est pas synonyme de malignité du
clone B lymphocytaire qui est à son origine.
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Variétés immunochimiques
• Ig monoclonale entière
Synthèse équilibrée des chaînes lourdes et légères
• Ig monoclonale entière avec protéine de Bence Jones
Synthèse accrue de chaînes légères. L'excés de chaînes légères libres
monoclonales produites constitue la protéine de Bence Jones, plus
souvent détectée dans les urines que dans le sang.
exposed surface
exposed surface
Kappa
hidden surface
• protéine de Bence Jones isolée
antigen
binding hinge region
sites
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
carbohydrate
Lambda
light chain
Constant
domain
Variable
domain
• Les myélomes "non excrétants"
Figure 3.1. An antibody molecule showing the heavy and light chain
structure, together with free  and  FLCs.
où l'on de détecte pas l'Ig monoclonale dans le sang ni les urines car elle
est rapidement dégradée après sa sécrétion et/ou déposée dans les
tissus.
• chaînes lourdes isolées
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Caractérisation d’un pic monoclonal par immunofixation
Chaîne Lambda libre urinaire
Ig G Kappa plasmatique
Chaîne légère
monoclonale isolée
soit
IgD ou IgE monoclonale
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Dosage des chaînes légères libres
0,26 < Kappa/Lambda < 1,65
Ne distingue pas les chaînes légères polyclonales des
chaînes légères monoclonales
Indications:
- Maladie des chaînes légères
- Myélomes non excrétants
- Amylose
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Fréquence des différents isotypes
IgG : 2/3
IgM : 15-20%
IgA : 10-20%
Chaînes légères : 6-8%
IgD : 0,2%
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Diagnostic étiologique
orienté par la clinique et l’isotype du composant monoclonal
IgG, IgA, ch légères, IgD,…
Myélome ?
MGUS ?
IgM
LLC (ou lymphome) ?
MGUS ?
- interrogatoire et examen cl.
-interrogatoire et examen clinique
- myélogramme
- examen organes lymphoïdes
- radiographies squelette
- myélogramme, BOM
Le Myélome Multiple
L’amylose Al
Figure 2.1. Henry Bence Jones. (Courtesy RA Kyle & Br J Haematology)
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Le Myélome
• Prolifération maligne de plasmocytes dans la moelle osseuse
• 2 des 3 critères suivants :
– Plasmocytose médullaire anormale qualitative ou quantitative :
> 10 %
– Composant monoclonal sanguin ou urinaire
– Lésions osseuses ostéolytiques
• Epidémiologie
– 1 à 2 % des cancers
– Incidence en augmentation
– Pas de facteurs d’environnement
– 2/3 des cas après 60 ans
• Médiane de survie en augmentation : 4 à 5 ans
– Chimiothérapie intensive et Autogreffe avant 65 ans
– Bisphosphonates
LE MYELOME
Facteurs pronostics
• L’âge
• La masse tumorale
– Critères de Durie et Salmon
- 2-microglubuline sérique
• L’insuffisance rénale
• Les anomalies caryotypiques
– Délétion 13 ou 17 péjorative
– T(4, 14) péjorative
– T(11, 14) favorable
Critères de l’International Myeloma
Working Group (IMWG): critères CRAB
MM asymptomatiques (smoldering) ne nécessitant pas de traitement et MM
symptomatiques, à traiter immédiatement
C: hypercalcémie
Calcium > 2.75mmol/l
R: insuffisance rénale
Créatininémie > 173 mmol/l
A: Anémie
Hémoglobine < 100g/l
B: Lésions osseuses
Lésions osseuses lytiques ou aspect d’ostéoporose avec fractures
Autres manifestations: hyperviscosité sanguine symptomatique, amylose AL,
> 2 infections bactériennes récurrentes par an.
LE MYELOME
Les principes du traitement
• Maladie curable exceptionnellement :
Plasmocytome solitaire
– Chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie
• Myélome de stade 1 sans lésion osseuse  pas de
traitement
• Dans les autres cas:
– Objectif = rémission et non guérison
– Périodes de ttt et périodes sans ttt
– Souvent 3 à 4 lignes de ttt
– Survie médiane: 4 à 5 ans  le myélome devient
une maladie chronique
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
L’amylose Al
Dépôts inter-cellulaires de
substance amyloïde formée à
partir de chaînes légères
•Structure fibrillaire
– fines fibrilles non ramifiées
– de 7,5 à 10 nm de diamètre
•Conformation spécifique en
feuillets béta-plissés
– Responsable de la résistance
à la dégradation protéique
– Affinité tinctoriale pour la
coloration de Rouge Congo
L’AMYLOSE Al
Epidémiologie
(# 500 cas par an en France)
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
L’amylose Al
• Amylose Al « primitive »
– population monoclonale de cellules de la lignée B
– Non symptomatique en elle-même
MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée)
ou Myélome stade I
– chaîne légère 2 à 4 fois + souvent  / 
– Gravité liée à la progression des dépôts amyloïdes dans les
différents tissus
– Localisations préférentielles selon les mutations du gène V
du clone
• Amylose Al du myélome
Continuum entre amylose primitive et myélome avéré avec amylose
Présente dans 40 à 50 % des cas si recherché systématiquement
L’AMYLOSE Al
Diagnostic
Clinique souvent peu spécifique :
–
–
–
–
–
–
–
–
asthénie
amaigrissement
dyspnée
œdèmes
dégout alimentaire
saignements digestifs
hépatomégalie isolée
Paresthésies...
Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++
L’AMYLOSE Al
Diagnostic
Parfois faciles :
– purpura + ou - étendu
– macroglossie
– Ig monoclonale connue
associée à
•
•
•
•
un syndrome néphrotique
une neuropathie
un syndrome du canal carpien
une cardiopathie
hypertrophique
L’AMYLOSE Al
Pronostic
• Atteinte cardiaque : 40 % au diagnostic
facteur pronostic majeur
Autres localisations
Rénale
Splénique
Cutanée
Ostéo-articulaire
Hémostase (facteur X)
L’AMYLOSE Al
Les principes du traitement
•Traitement symptomatique des atteintes viscérales
•Traitement de réduction de la production de
l’immunoglobuline monoclonale (comme le myélome)
•Traitement à visée d’élimination des dépôts
- DMSO, colchicine
- I -Dox : anthracycline interagissant avec les dépôts amyloïdes
- action sur les constituants non fibrillaires de la substance amyloïde :
élimination du sérum de la substance P : CPHPC
interaction avec les glycosaminoglycanes : Fibrillex (amylose AA)
- éliminer la substance amyloïde en provoquant sa phagocytose :
Ac monoclonaux murins anti-chaînes légères humaines
LE MELOME ET L’AMYLOSE Al
Les chimiothérapies
- Dexaméthasone
- Polychimiothérapie
alkylants (VBMCP),
vincristine, adriamycine et Dexaméthasone (VAD)
Melphalan – Dexaméthasone
- Nouvelles drogues
Thalidomide
Lénalidomide ou Revlimid
Bortezomib ou Velcade
LE MYELOME ET L’AMYLOSE Al
L’autogreffe
prélèvement des cellules souches
par cytaphérèses
autogreffe
Injections SC
de G-CSF
(± chimiothérapie)
GGGGG
Traitement intensif
(Melphalan 100 à 200 mg/m2)
LE MYELOME
Les traitements adjuvants
• Erythropoiétine
– Effet net sur l’anémie
– Nécessité quelque fois de grosses doses
• Les Bisphosphonates
– IV : Pamidronate (Aredia) Zoledronate (Zometa)
– Po : Clodronate (Clastoban)
– Diminuent de 50% l’appartion de nouvelles lésions
osseuses
– Traitement aigu de l’hypercalcémie
– Améliorent la survie chez les malades en rechute
Bruno LEGALLICIER
Audrey DUMONT
Les atteintes rénales
des Gammapathies
monoclonales
• Par toxicité de l’immunoglobuline
monoclonale et/ou de sa chaîne légère
• Par infiltration tumorale
• Secondaire à l’hypercalcémie
• Par néphrotoxicité médicamenteuse
Bruno LEGALLICIER
Audrey DUMONT
Les atteintes rénales
des Gammapathies
monoclonales
• Par toxicité de l’immunoglobuline
monoclonale et/ou de sa chaîne légère
• Par infiltration tumorale
• Secondaire à l’hypercalcémie
• Par néphrotoxicité médicamenteuse
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
La toxicité rénale
Glomerulus
Proximal
convoluted
tubule
Cortex
Toxic
injury
Distal tubule
5-10mg/day
in urine
Light chains
filtered
Outer
medulla
10-30g/day
absorption
Cast injury
Thick ascending limb
Light chains + TammHorsfall proteins
produce casts
Inner
medulla
Figure 3.7. Nephron showing filtration, metabolism and excretion of FLCs.
(Courtesy of R Johnson and J Feehally).
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Les atteintes rénales
• Les atteintes tubulo-interstitielles
– La tubulopathie myélomateuse
– Le syndrome de Fanconi
– Les atteintes infiltratives
• Les atteintes glomérulaires
– L’Amylose Al
– Le syndrome de Randall
– Les cryoglobulinémies
• (Les atteintes fonctionnelles rénales)
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Les atteintes rénales
Place de la biopsie rénale
• Cas du myélome :
– Insuffisance rénale et albuminurie < 1 g/24h :
biopsie rénale (PBR)
– Insuffisance rénale et albuminurie > 1 g / 24 h :
BGSA puis PBR
• Cas des MGUS :
– Le plus souvent PBR nécessaire
• Absence d’insuffisance rénale :
– PBR au cas par cas selon le contexte et les conséquences
thérapeutiques éventuelles
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
La tubulopathie myélomateuse
• Prévalence dans le myélome : 32 %
Ivanyi et al, Arch Pathol Lab Med, 1990, 114:86
• Présentation clinique :
– Insuffisance rénale aigue ou rapidement progressive,
exceptionnellement insuffisance rénale sub-aigue ou chronique
– Révélatrice d’un myélome
– Présence de facteurs déclenchants
– Chaînes légères urinaires : 70 % du débit de protéinurie (λ > κ)
• Masse tumorale élevée
(ne complique donc jamais une MGUS)
Les cylindres myélomateux
Atteinte Tube contourné distal et
collecteur par les chaînes légères
filtrées librement (PM 22 kDa)
1. Précipitation intra-tubulaire de cylindres
associant les ch. légères et la protéine de
Tamm-Horsfall = uromoduline
2. Toxicité tubulaire propre des chaînes
légères
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
La tubulopathie myélomateuse
L’Uromoduline
•
•
•
•
synthétisée dans la branche
ascendante de l’anse de Henlé
Inhibition de la formation de
cristaux
Formation par polymérisation de
cylindres qui englobent les GR,
GB, ….et les ch. Légères
Polymérisation favorisée par un
pH U acide, une hypercalcémie ou
des urines concentrées
Les chaînes légères
•
Nature de la ch. Légères
• affinité pour l’uromoduline
• point isoélectique (fixation si
point iso > 5,1)
• λ>κ
•
•
•
•
•
•
Concentration et débit (TCD)
Déshydratation +++
pH urinaire acide
Hémodynamique intra-rénale
Hypercalcémie
Néphrotoxicité médicamenteuse
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
La tubulopathie myélomateuse
Facteurs inducteurs
N=
34
Déshydratation Infection Hypercalcémie
mmol/l
65 %
44 %
44 %
Contraste iodé
AINS
0%
26 %
> 2.60
Diurétiques, IEC & ARA II, aminosides
Rota et al, Medecine, 1987, 66:126
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
La tubulopathie myélomateuse
Pronostic
• Récupération de la fonction rénale : 50 %
Récupération fonction rénale = pronostic du myélome sans atteinte rénale
• Mauvais pronostic rénal :
– Créatininémie élevée à l’entrée
– Calcémie normale
– Dosage quantitatif élevé de la chaîne légère
• Mauvais pronostic général :
– Absence de récupération de la fonction rénale
– Absence de réponse thérapeutique
La tubulopathie myélomateuse
Principes du traitement
• Préventif ++
– Eviter l’hypo-perfusion rénale
• AINS, bloqueurs du SRA
• Diurétiques
• Déshydratation
– Eviter les néphrotoxiques
• Aminosides
• Iode: CI dans le myélome
• Curatif
– Hydratation, alcalinisation des urines
– Chimiothérapie voire autogreffe voire TR
– Si dialyse indispensable : HDQ + haute perméabilité
La tubulopathie myélomateuse
Place des échanges plasmatiques
• Canadian apheresis trial 2005
– Traitement conventionnel +/- 5 à 7 EP
– IRA révélatrice d’un myélome
– 97 patients, évaluation à M6 (décès, dialyse,
GFR < 30 ml/mn)
Groupe
Critère
composite
Survie
Indépendant de
la dialyse
E.Plasmatiques
(n= 58)
58 %
67 %
87 %
Contrôle
(n = 39)
69 %
67 %
76 %
Clark WF et al. Ann Intern Med 2005, 143 : 777
La tubulopathie myélomateuse
Place de l’épuration par adsorption des chaînes légères
Gambro HCO 110
Hutchinson et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18 : 886
La tubulopathie myélomateuse
Place de l’épuration par adsorption des chaînes légères
Gambro HCO 110
Hutchinson et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18 : 886
Le 3 mai 2012
Audrey Dumont
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Les atteintes glomérulaires
• Prévalence dans le myélome :
– Amylose : 11 %
– Randall : 5 %
Ivanyi et al, Arch Pathol Lab Med, 1990, 114:86
• Présentation clinique :
– Protéinurie d’ordre glomérulaire évoluant rapidement vers le
syndrome néphrotique impur
– Insuffisance rénale si amylose
– Insuffisance rénale, HTA et micro-hématurie si Randall ou
cryoglobulinémie
– Chaînes légères urinaires :
Ronco et al. Diseases of the kidney,
• λ > κ : Lambda = 55 % si amylose
• λ < κ : Kappa = 65 % si Randall
Schrier 8th ed, 2006
• Même présentation dans les MGUS
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
Les atteintes glomérulaires
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Glomérulopathie fibrillaire amyloïde Al
Présentation clinique
– 50 % des amyloses : MGUS ou Myélome
– Protéinurie d’ordre glomérulaire non sélective
évoluant rapidement vers le syndrome néphrotique
– Insuffisance rénale d’allure chronique, pas d’HTA ni
de micro-hématurie
– Biopsie rénale toujours positive si protéinurie > 1 g
24h
– < 10 % sans chaîne légére détectable
– Prolifération monoclonale de cellules de la lignée B
toujours présente : à rechercher avec opiniâtreté
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Glomérulopathie fibrillaire amyloïde Al
Aspects histopathologiques
Illustration fournie par A. François - Service d’anatomopathologie CHU de Rouen
Glomérulopathie fibrillaire amyloïde Al
Traitement
43 patients M-Dex versus
37 patients HDM + AutoG
Survie moyenne de 48 mois
Jaccard et al. New Engl J Med, 2007, 357 : 1083
Glomérulopathie à dépôts fibrillaires
non amyloïdes d’immunoglobulines
Présentation clinique
– Protéinurie d’ordre glomérulaire non sélective dans
65 % des cas avec micro-hématurie fréquente
– Insuffisance rénale d’allure chronique et HTA
– IRCT dans 50 % des cas si dépôts fibrillaires (Ig G4
polyclonale)
– Pas d’autres atteintes viscérales
– Prolifération monoclonale de cellules de la lignée B
ou plasmocytaire seulement dans les formes à dépôts
microtubulaires (Ig G monotypique 1, 2 ou 3)
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Glomérulopathie à dépôts fibrillaires
non amyloïdes d’immunoglobulines
Dépôts fibrillaires versus tubulaires
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Glomérulopathie à dépôts fibrillaires
non amyloïdes d’immunoglobulines
Aspects histopathologiques
Illustration fournie par A. François - Service d’anatomopathologie CHU de Rouen
Glomérulopathie à dépôts fibrillaires
non amyloïdes d’immunoglobulines
Traitement
Série de 13 patients dont 7 avec syndrome lympho-prolifératif
traité par chimiothérapie classique
N
Rémission
SN
Fonction rénale
normale
IRC
Stade III à V
Dialyse
13
10
6
6
2
– Un seul décès à 8 ans après apparition d’une amylose Al
– Suivi moyen de 52 mois
Bridoux et al. Kidney Int, 2002, 62 : 1764
– Place du RITUXIMAB
Guiard et al. Clin Am J Nephrol, 2011, 6 : 1609
Glomérulopathie des cryoglobulinémies
Présentation clinique
– Révélation par des manifestations extra-rénales
– Syndrome glomérulonéphritique aigu ou rapidement
progressif
– Syndrome néphrotique impur possible
– Biopsie rénale montrant une glomérulonéphrite
membrano-proliférative, ou segmentaire avec afflux
de polynucléaires neutrophiles, macrophages et
thrombi fibrinoïdes dans les capillaires glomérulaires
– Importance de détecter la cryoglobulinémie
– Prolifération monoclonale de cellules B si type I : à
rechercher avec opiniâtreté
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Glomérulopathie à dépôts fibrillaires
non amyloïdes d’immunoglobulines
Cryoglobuline de type I versus GOMMID
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Glomérulopathie des cryoglobulinémies
Aspects histopathologiques
Illustration fournie par A. François - Service d’anatomopathologie CHU de Rouen
MALADIES à dépôts de
d’immunoglobulines
Pronostic
– 50 % de myélomes versus 50 % de MGUS, maladie de
Waldenström ou lymphome B
– Survie de 1 mois à 10 ans
– Série de Pozzi (n = 63, 86 % traités, suivis 27.5
mois)
Pozzi et al. Am J Kidney Dis, 2003, 42 : 1154
• 57 % en dialyse
• Survie : 66 % à 1 an, 31 % à 8 ans
– Facteurs de mauvais pronostic : âge, myélome,
atteinte extra-rénale, créatininémie initiale
– Melphalan haute dose efficace : > 50 % de réponse
rénale sans décés par toxicité
Royer et al. Kidney Int, 2006 – Firkin et al, Am J Kidney Dis, 2004 – Lorentz et al, Nephrol Dial Transplant, 2008
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES
La transplantation rénale
• La récidive après transplantation est la
règle
– Durée médiane de récidive : 33.3 mois
– Survie du greffon après diagnostic de
récidive : 10.9 mois
Leung et al, Am J Kidney Dis, 2004, 43 : 147
• Transplantation rénale couplée à une
allogreffe de moelle
7 patients, 5 survivants, 4 sans récidive du myélome, 2 avec fonction
rénale normale, survie maximale à 10.1 ans.
Spitzer et al. Transplantation, 2011, 91(6) : 672
Bruno LEGALLICIER
Audrey DUMONT
Les atteintes rénales
des Gammapathies monoclonales
• Responsables de tableaux clinico-biologiques et
histologiques très diversifiés
• Associées à un contexte clinique souvent
complexe
• Dominées par le myélome ou l’Amylose Al
• De diagnostic plus difficile quand il existe une
prolifération lymphoïde B incipiens
• De pronostic rénal et vital souvent péjoratif mais
accessible à une prise en charge thérapeutique