vaikų ūminės leukemijos
Download
Report
Transcript vaikų ūminės leukemijos
VAIKŲ ŪMINĖS
LEUKEMIJOS
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
HEMATOLOGIJOS MOKSLINIS BŪRELIS
paruošė: viktorija čirvinskaitė
VI k.studentė
2011 sausis, Kaunas
EPIDEMIOLOGIJA
Leukemija serga 3,9 iš 100000 gyventojų;
VAIKAMS dažnesnė ŪMINĖ LEUKEMIJA (ŪL):
3-4/100 000 vaikų
► iš jų 82% vaikų serga ŪMINE LIMFOBLASTINE
LEUKEMIJA (ŪLL)
► 18% ŪMINE MIELOBLASTINE LEUKEMIJA (ŪML)
Dažniausiai ŪL serga 2-7m. vaikai, ypač
berniukai.
ŪL sudaro 35% visų vaikų onkologinių ligų.
ETIOLOGIJA
ŪMINĖ LEUKEMIJA - neoplazinė hemopoezinių
ląstelių proliferacija dėl kartotinių kamieninės
ar pirmtakinės ląstelės mutacijų.
Iš šių ląstelių vėliau formuojasi leukemijos
klonas.
PREDISPONUOJANTYS faktoriai (I):
FIZINIAI VEIKSNIAI:
- elektromagnetinio lauko svyravimai,
- radiacinis tėvų arba vaikų pažeidimas,
- natūralių maisto produktų užteršimas
radionuklidais.
(ŪL 14 kartų dažniau sirgo žmonės, buvę per 1 km nuo
Hirosimos, kai sprogo atominė bomba, gyvenantys šalia
branduolinių reaktorių, rentgenologai, žmonės, gydyti didelėmis
spindulinės terapijos dozėmis).
PREDISPONUOJANTYS faktoriai (II):
CHEMINIAI VEIKSNIAI:
-
įvairūs naftos produktai,
heksachlorcikloheksanas, DDT, lindanas,
insekticidai, pesticidai, herbicidai,
vaistai (cloramfenikolis, fenilbutazonas, alkilinanamieji
citostatikai ir kt.).
Leukemiją gali sukelti ir virusai.
-
RNR, DNR virusai;
Virusinę leukemijos prigimtį patvirtina ↑ fermento
atvirkštinės transkriptazės aktyvumas limfoblastuose.
PREDISPONUOJANTYS faktoriai
(III):
GENETINIAI VEIKSNIAI:
- leukemija per pirmuosius 5 m. suserga 14% identiškų
dvynių;
- didesnis sergamumas šeimose, kuriose yra kraujomaiša;
- Leukemija dažnesnė turintiems įgimtų chromosomų defektų
arba imunodeficitinę būklę:
Dauno ligą turintys vaikai serga 20 k. dažniau;
Fankoni anemija, Kleinfelterio sindromu, Švachmano
sindromu, Polando sindromu, įgimta telengiektazine
ataksija, neurofibromatoze ir hipoimunoglobulinemija
sergantiems vaikams.
- Manoma, kad leukemijos fenotipas yra genetiškai
determinuotas.
PATOGENEZĖ (I)
-
-
-
Leukeminis klonas: mitozinis dalijimasis vienai pirmtakinei
ląst., turinčiai 1-ną įgimtą ar keletą somatinių mutacijų;
Dėl mutacijų ląstelės transformuojasi, pačios produkuoja
augimo faktorius;
Nebūdingas “inkaro” fenomenas (turi aktomiozino skeletą,
gali augti bet kokioje terpėje); pakitusi ląstelių membranos
struktūra; dėl padidėjusio lektinų
aktyvumo lengva
agliutinacija;
Pakitus daugumos ląstelių membranos fermentų aktyvumui
bei struktūrai, nuekleorūgštys sintetinamos greičiau;
Transformuotose nebrandžiose ląstelėse išryškėja embrioninių
genų
ekspresija
→
padaugėja
α-fetoproteino
ir
karcinoembrioninio antigeno.
Normaliai ląstelė pasidalija 6 kartus, o leukeminių
ląstelių per 40 pasidalijimų susidaro iki 1010.
Leukemija pasireiškia, kai transformuotų ląstelių skaičius
pasiekia 1011‐1012 (t.y. apie 1 kg). Kuo naviko masė
didesnė, tuo procesas lėtesnis.
Vaikams liga išryškėja vidutiniškai per 3-5 m.
ūmi mieloidinė leukemija
PATOLOGINĖ
sveiko žmogaus kaulų čiulpai
VS
NORMALI kraujotaka
Normalią kraujodarą slopina
leukeminių ląstelių išskiriami faktoriai, t.p. atvirkštinio ryšio
mechanizmai: kamieninė ląstelė
nustoja dalytis gavusi info, kad ląstelių yra daug.
IMUNITETO
REIKŠMĖ
PATOGENEZĖ
Nepakankama imuninė kontrolė, kai išsenka įgimtas
imunitetas arba po infekcijų ir sunkių būklių, leukemijos
klonas gali netrukdomai formuotis.
Leukeminis klonas užpildo kaulų čiulpus → labai
sumažėja normalių ląstelių.
Sutrinka eritrocitų, granulocitų ir trombocitų gamyba.
Periferiniame kraujyje ryškėja ANEMIJA,
GRANULOCITOPENIJA, TROMBOCITOPENIJA,
atsiranda BLASTINIŲ ląstelių.
Pasireiškia audinių ir organų deguoninis badavimas ir
funkcijos sutrikimas.
KLASIFIKACIJA
ŪMINĖ
LĖTINĖ
ĮGIMTA
Terminai “ūminė” ir ”lėtinė” neatspindi ligos esmės.
► Dabar ŪL: nesubrendusių hemopoezės ar limfopoezės
pirmtakų kloninė proliferacija.
► LL: subrendusių kraujo ląstelių liga.
Nustačius, ar yra limfoblastinė ar mieloidinė leukemija,
svarbu nustatyti ligos potipį:
apsrendžiama GYDYMO taktika ir PROGNOZĖ.
Yra skiriami 3 ŪLL ir 7 ŪML tipai;
ŪLL būdinga: L1, L2, L3 tipo limfoblastai (vaikams dažniausiai
(75%) L1 tipo.
ŪML morfologinė FAB klasifikacija
Mieloblastinė negranuliocitinio tipo leukemija – M1;
ŪML granuliocitinio tipo leukemija – M2;
Promielocitinė leukemija – M3;
Mielomonocitinė leukemija – M4;
Monoblastinė leukemija – M5;
Eritroleukemija – M6;
Megakarioblastinė leukemija – M7.
- Tikslesnei blastinių ląst.diferenciacijai - citocheminės r-jos.
- Imuninių ląst.fenotipavimas tėkmės citometru vartojant monokloninius
Ak;
- 50 % sergančiųjų turi normalų kariotipą. Hiperdiploidinis kariotipas
(47-50 chromosomų) būdingas 90% sergančių ŪLL vaikų, hipodiploidinis
– 75 % sergančiųjų ŪML.
KLINIKA (I)
ŪLL ir ŪML gali prasidėti:
labai ūmiai arba pamažu.
Ligos simptomai yra labai įvairūs ir priklauso nuo:
- normalios hemopoezės santykio su leukeminiu augimu,
- nuo organų pažeidimo laipsnio,
- prisidėjusios infekcijos.
Dauguma ligonių skundžiasi nuovargiu, bendru silpnumu.
80% jų esti anemija,
40% – hemoraginis kraujavimas.
Kraujavimo pobūdis ir intensyvumas labai įvairūs, priklauso nuo
trombocitopenijos lygio bei kraujagyslių būklės.
KLINIKA (II)
Hiperplazinis sindromas: padidėję kepenys, blužnis, limf.;
Dažnai: specifiniai odos, poantkaulinių, dantenų, tonsilių
infiltratai;
Karščiavimas, intoksikacija (dėl prisidėjusios infekcijos ir
metabolinių sutrikimų)
Kaulų ir sąnarių skausmas;
Kvėpavimo sutrikimas (kai yra ypač dideli leukeminiai
tarpuplaučio limfm.infiltratai);
~ 5% sergančiųjų ŪLL ir 3% ŪML jau ligos pradžioje CNS
pažaidos požymiai: rytiniai galvos skausmai, pykinimas,
vėmimas, pablogėjusi rega.
Dėl hipotalamo srities leukeminių infiltratų: polifagija, ↑kūno
svoris, hirsutizmas, elgesio pokyčiai; kartais dėl hipofizės
infiltracijos – necukrinis diabetas;
KLINIKA (III)
Be infiltracinių CNS pažeidimų: insultas, leukostazė.
Gali būti galvos nervų parezė, hemiparezė,
traukuliai,
sutrikusi eisena,
šlapimo
pūslės,
tiesiosios ž. sfinkterių sutrikimas.
Odos pažeidimas būdingesnis naujagimiams ir
esant ŪML. Gali būti leukeminių odos ir poodžio
mazgelių, abiejų vokų, kaulų, žalių akiduobių
chloromų, hematomos.
Ligos pradžioje lytinės liaukos pažeidžiamos 1‐3%
berniukų, retai mergaitėms, vėliau sėklidžių
leukeminis
pažeidimas
nustatomas
10‐23%
berniukų.
KLINIKA (IV)
apibendrinimas
1. Aneminis sindromas;
2. Hemoraginis sindromas;
3. Infekcinis-intoksikacinis
sindromas;
4. Hiperplastinis sindromas;
5. CNS pažeidimas;
6. Būdingas simptomas
vaikams - kaulų ir
sąnarių skausmas.
LABORATORINIAI
TYRIMAI
PERIFER.KR.: anemija (normochrominė, normocitinė), trombocitopenija,
↑ ENG, LEU g.b. N ar ↑ net iki 500 × 109/l ir >;
KČ: bendras ląst. skaičius g.b. nuo ↓ iki labai ↑.
Pagrindinę KČ parenchimos masę sudaro blastai.
Ūminė leukemija diagnozuojama, kai blastų >30%, įtariama
– kai blastų > 5%. HIATUS LEUCAEMICUS.
g.b. šlapimo r. ↑, LDH ↑.
Morfologinė analizė.
Imunologiniai fenotipiniai tyrimai; citogenetinis tyrimas.
Diagnozuojant leukemiją, būtina tirti smegenų skystį
(NEUROLEUKEMIJA: ryški likvoro hipertenzija, pleocitozė, vyraujant
blastams ir limfocitams).
Įtarus leukemiją, be lab.tyr., būtina atlikti
krūtinės ląstos Ro`, vidaus organų UG.
CITOGENETINĖS
MODIFIKACIJOS (ŪML)
Palanki prognozė
M2: t(8,21)
M3: t(15,17)
M4 eozinofilija (inversija 16)
Bloga prognozė
Monosomija 5, monosomija 7
Kompleksinis kariotipas
Anomalijos 11q23
Standartinė rizika
Visi kiti atvejai
[Atul B.Mehta, A.Victor Hoffbrand Hematologie, 2003, Paris]
LIGOS STADIJOS (I)
Aktyvi fazė, arba pirmoji ligos ataka.
klinikiniai požymiai, atitinkami perif. kr. pokyčiai ir KČ nustatoma >30%
blastų ir >50% limfocitų.
Remisija
visiškai išnykus klinikiniams požymiams, esant N perif.kr.vaizdui ir KČ
blastų <5%, o limfocitų – iki 30%;
dalinė remisija –kai blastų KČ ~ 20%.
Recidyvas.
Klinikiniai požymiai ar jų nėra, kai blastų KČ >30%.
Recidyvas:
- ankstyvas, pasireiškęs iki 1 m. nuo dgn. nustatymo gydant ligonį,
- vėlyvas – gydymo metu ar po jo.
Recidyvas:
- izoliuotas: nėra leukeminio KČ pažeidimo,
- sudėtinis: kai pažeidžiami ir KČ.
Dažniausiai: KČ recidyvai; Leukeminė proliferacija dažniausiai pasireiškia
neuroleukemija.
LIGOS
STADIJOS (II)
Leukeminis sėklidžių recidyvas. Esant gerai
ligonio būklei, staiga atsiranda vienos sėklidės
neskausmingas padidėjimas, kurio negydant,
greitai pakinta KČ.
Kiaušidžių infiltracija nustatoma daug rečiau.
Kartais - ekstramedulinė leukeminė krūtų, odos,
nosiaryklės limfoidinio audinio infiltracija.
Tiek ligos pradžioje, tiek recidyvo metu gali
būti leukeminė miokardo bei plaučių infiltracija,
sutrikdanti miokardo funkciją bei sukelianti KN.
ŪLL PROGNOZĖS
KRITERIJAI (I)
LEU skaičius diagnozuojant ligą.
- esant LEU >50 × 109/l → prognozė blogėja.
- Leukeminių ląstelių kiekį atspindi ir kepenų, blužnies,
limfmazgių padidėjimas.
- Svarbus ir ligonio amžius, blogesnė >12 m.
Kūdikiai blogai toleruoja gydymą, jiems greitesnė
dekompensacija. Jų leukemija susijusi su genetinėmis
aberacijomis t(11q23), t(4;11), t(11,19) ir hiperleukocitozė.
Blastų imunofenotipas: B ląstelių leukemijos (L3 su κ ir λ
lengvųjų grandžių paviršiaus Ak) prognozė bloga. T
limfoblastinės leukemijos prognozė irgi bloga – gydyti pagal
didelės rizikos programas.
Berniukų prognozė blogesnė.
(manoma, kad berniukai bei mergaitės skirtingai toleruoja
palaikomąjį gydymą).
ŪLL prognozės kriterijai (II)
Atsakas į chemoterapiją vertinamas blastų
skaičiumi
PK
po
1-os
savaitės
gydymo
prednizolonu
ir
KČ
po
14d.
gydymo
citostatikais.
Po savaitės blastų PK nebelieka, o KČ po 2 sav.
<5%.
33-ią gydymo dieną turi būti pasiekta visiška
REMISIJA.
Jei to nepasiekiama – gydymas pagal didelės
rizikos programas.
ŪLL prognozės kriterijai (III):
GERA
BLOGA
Lytis
♀
♂
Amžius
2-9 m.
>9 m., suaugę
LEU skaičius
Žemas (<10x109/l)
Aukštas (>50x109/l)
Chromosomos
hiperdiploidinės
t(9;22), t(4;11)
Ekstramedulinė liga
nėra
yra
Remisijos greitis
4 sav.
> 4 sav.
Blastų išnykimas
perifer.kr.
1 savait.
>1 savait.
1-3 mėn.
> 3 mėn.
Minimalios
rezidualinės ligos
išnykimas KČ
[Atul B.Mehta, A.Victor Hoffbrand Hematologie, 2003, Paris]
ŪML prognozės kriterijai (I)
Amžius ne toks svarbus kaip sergant ŪLL;
Kūdikiai geriau reaguoja į gydymą nei vyresni
vaikai (Šiaurės šalių pediatrinės onkohematologijos organizacijos
duomenimis);
Prognozę blogina monosomija 7 (7q-), LEU>100x109/l;
Promielocitinė leukemija (FAB M3) blogai reaguoja į
standartinę chemoterapiją, tokiam ligoniui skirti
RETINOINĘ R. ir CHEMOTERAPIJĄ.
10% visų ligonių – sergantieji Dauno sd. Daugelis jų
serga ŪML M7 (FAB) ir gerai reaguoja į chemoterapiją.
ŪML prognozės kriterijai (II)
Geros prognozės kriterijai:
-
Ankstyvas atsakas į gydymą;
M1 subtipas su Auerio lazdelėmis,
t(8,21), t(9,11) M3 subtipas, inv(16) M4 eos
subtipas.
GYDYMAS (I)
TIKSLAS:
sunaikinti leukemines ląst. bei jų
pirmtakus;
4 etapai:
-
remisijos indukcija;
intensifikacija;(kad būtų sunaikintos likusios leukeminės ląstelės ir jų
-
palaikomasis gydymas;
neuroleukemijos profilaktika.
progenitoriai)
GYDYMAS (II)
Polichemoterapija
LT vaikai gydomi pagal standartizuotas, Europoje
akredituotas, gydymo programas.
- Citostatinių vaistų deriniai parenkami pagal ląstelių
dalijimosi ciklą; pagr.principai: sinchronizacija, cikliškumas,
nepertraukiamumas.
- Remisijos indukcijos metu sunaikinama apie 99%
visų leukeminių ląstelių – KLINIKINĖ REMISIJA.
Mielosupresija: antibiotikai, imunoglobulinai,
kraujo komponentai.
ŪLL gydymas (1)
Rizikos grupės:
- standartinės;
- vidutinės;
- didelės.
Daug įvairių polichemoth schemų, bet visų pagrindą
sudaro: INDUKCIJOS remisija PREDNIZOLONU,
VINKRISTINU, ANTRACIKLINAIS, L-ASPARAGINAZE,
KONSOLIDACIJA 6-MERKAPTOPURINU, CITOZARU ir
CIKLOFOSFANU.
LT ŪLL gydoma pagal Berlyno-Frankfurto-Miunsterio
hemoblastozių gydymo schemas (BFM-95).
ŪLL gydymas (2)
NEUROLEUKEMIJOS
PROFILAKTIKAI:
endolumbaliai MTX ir gydoma pagal M protokolą –
MTX lašinama kas 2 sav. į/v, kartu švirkščiant
endolumbaliai ir skiriant 6-merkaptopuriną gerti
kasdien).
KONTROLINIAI KČT atliekami 0, 15, 33 ir 1 II
protokolo dieną.
Jei 33 gydymo d. remisijos nėra – ligonis
priskiriamas didelės rizikos gr. ir gydomas pagal kt.
schemas.
Neuroleukemijos profilaktikai, po chemoth, vidutinės
ir didelės rizikos grupės ligoniams - galvos smegenų
spindulinė terapija (12 Gy).
ŪLL gydymas (3)
PALAIKOMASIS GYDYMAS:
6-merkaptopurinas po 50mg/m2 kasdien ir MTX po
20mg/m2/1k./sav.
GYDYMO TRUKMĖ: nuo 2-3m.
Reguliariai tiriamas kraujas: LEU neturi būti >4x109/l
Esant leukopenijai <2,5x109/l, granulocitopenijai
<1,0x109/l – palaikom.gyd.dozę ↓ ar laikinai baigti.
Kai yra II ar III remisija, kartais palaikomasis
gydymas
sustiprinamas
trumpais
reindukcijos
kursais. (tai g.b. monoterapija VINKRISTINU,
PREDNIZOLONU ar polichemoterapija).
GYDYMAS (III)
-
-
-
Palaikomasis gydymas.
Trukmė: 2‐3 m. priklausomai nuo ligos formos.
Reguliariai tirti kraują: LEU neturi būti >4 × 109/l.
Kai LEU <2,5 × 109/l, granuloc. < 1,0 × 109/l, būtina ↓
palaikomojo gydymo dozę ar net laikinai jį nutraukti.
Dozė koreguojama pagal ligonio būklę, kūno masę,
kraujo ir KČ rodiklius.
Baigiant palaikomąją terapiją, ligonis tiriamas,
intensyviai stebimas iki 5 m. nuo ligos prad. (kraujo,
biochem.tyr., 1‐2 k./m. endokrinologo, kardiologo,
neurologo, psichologo konsultacijos).
GYDYMAS (IV)
25%-30% recidyvai: INTENSYVI CHEMOTERAPIJA +
KAULŲ ČIULPŲ TRANSPLANTACIJA
IZOLIUOTAS KČ recidyvas: intensyvi chemoth pagal BFM
rescidyvo gydymo protokolus. Remisija 80%.
ANKSTYVAS RECIDYVAS: alogeninė KČT.
Recidyvui gydyti: gerokai didesnės citostatikų dozės,
trumpesni bei intensyvesni gydymo kursai, BET: prognozė
pablogėja, išgyvenamumas trumpėja.
PROGNOZĖ
LT ilgalaikę remisiją pasiekia apie 93% ligonių
sergančių ŪLL. Iš jų pasveiksta apie 85%, dalis jų
recidyvuoja, recidyvo prognozė žymiai blogesnė.
ŪML
pasveiksta
apie
60‐65%
sėkmingos KČ transplantacijos.
ligonių,
dalis
jų
po
Diferencinė diagnostika (I)
INFEKCINĖ MONONUKLEOZĖ;
-
-
Skausmingi limfm., infiltruotos tonzilės, kepenų, blužnies ↑;
Kraujyje: limfoidinio tipo leukemoidinės r-ja, pakitę limfoc.
(atipiniai mononuklearai), kurių g.b. Iki 50-60%. Esant
Trombocitopenijai, atlikti: KČ tyrimą, serologinę Davidsono rją;
DGN. PATVIRTINA: Epštein-Bar viruso išskyrimas ir Ak prieš šį
virusą nustatymas.
LEUKEMOIDINĖ REAKCIJA;
Kyla esant SEPSIUI, BAKTERIEMIJAI,
KOLAGENOZĖMS;
DGN. PATVIRTINA: KČ tyrimas.
Diferencinė diagnostika (II)
SOLIDINIAI NAVIKAI, mts-ys į KČ;
neuroblastomos, ne Hodčkino limfomos ir kt.
KT, Ro`, trepanobiopsija.
KČ: ląstelių būna <25%, jų skaičius
neatitinka sunkios ligonio būklės ir įsisenėjusios ligos.
Neaiškias ląsteles: įvertinti imunohistocheminėmis
r-jomis.
NEUTROPENIJA IR APLAZINĖ MAŽAKRAUJYSTĖ
-
-
Sergant APLAZINE ANEMIJA ar NEUTROPENIJA: KČ blastų sk.
nepadidėja, ryškiai slopinamos viena ar visos trys hemopoezės
grandys.
Esant LEUKEMIJAI: rieb.aud.nedaug, gausu parenchimos ir stromos
ląst., kurių dauguma – BLASTAI.
Esant neaiškiai dgn. NEGALIMA SKIRTI GKK; po 7-10 d.kartoti KČP.
AČIŪ už dėmesį!