Transcript vaikų ūminės leukemijos

VAIKŲ ŪMINĖS
LEUKEMIJOS
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
HEMATOLOGIJOS MOKSLINIS BŪRELIS
paruošė: viktorija čirvinskaitė
VI k.studentė
2011 sausis, Kaunas
EPIDEMIOLOGIJA
 Leukemija serga 3,9 iš 100000 gyventojų;
 VAIKAMS dažnesnė ŪMINĖ LEUKEMIJA (ŪL):
3-4/100 000 vaikų
► iš jų 82% vaikų serga ŪMINE LIMFOBLASTINE
LEUKEMIJA (ŪLL)
► 18% ŪMINE MIELOBLASTINE LEUKEMIJA (ŪML)
 Dažniausiai ŪL serga 2-7m. vaikai, ypač
berniukai.
 ŪL sudaro 35% visų vaikų onkologinių ligų.
ETIOLOGIJA
 ŪMINĖ LEUKEMIJA - neoplazinė hemopoezinių
ląstelių proliferacija dėl kartotinių kamieninės
ar pirmtakinės ląstelės mutacijų.
 Iš šių ląstelių vėliau formuojasi leukemijos
klonas.
PREDISPONUOJANTYS faktoriai (I):
 FIZINIAI VEIKSNIAI:
- elektromagnetinio lauko svyravimai,
- radiacinis tėvų arba vaikų pažeidimas,
- natūralių maisto produktų užteršimas
radionuklidais.
(ŪL 14 kartų dažniau sirgo žmonės, buvę per 1 km nuo
Hirosimos, kai sprogo atominė bomba, gyvenantys šalia
branduolinių reaktorių, rentgenologai, žmonės, gydyti didelėmis
spindulinės terapijos dozėmis).
PREDISPONUOJANTYS faktoriai (II):
 CHEMINIAI VEIKSNIAI:
-
įvairūs naftos produktai,
heksachlorcikloheksanas, DDT, lindanas,
insekticidai, pesticidai, herbicidai,
vaistai (cloramfenikolis, fenilbutazonas, alkilinanamieji
citostatikai ir kt.).
 Leukemiją gali sukelti ir virusai.
-
RNR, DNR virusai;
Virusinę leukemijos prigimtį patvirtina ↑ fermento
atvirkštinės transkriptazės aktyvumas limfoblastuose.
PREDISPONUOJANTYS faktoriai
(III):
 GENETINIAI VEIKSNIAI:
- leukemija per pirmuosius 5 m. suserga 14% identiškų
dvynių;
- didesnis sergamumas šeimose, kuriose yra kraujomaiša;
- Leukemija dažnesnė turintiems įgimtų chromosomų defektų
arba imunodeficitinę būklę:
 Dauno ligą turintys vaikai serga 20 k. dažniau;
 Fankoni anemija, Kleinfelterio sindromu, Švachmano
sindromu, Polando sindromu, įgimta telengiektazine
ataksija, neurofibromatoze ir hipoimunoglobulinemija
sergantiems vaikams.
- Manoma, kad leukemijos fenotipas yra genetiškai
determinuotas.
PATOGENEZĖ (I)
-
-
-
Leukeminis klonas: mitozinis dalijimasis vienai pirmtakinei
ląst., turinčiai 1-ną įgimtą ar keletą somatinių mutacijų;
Dėl mutacijų ląstelės transformuojasi, pačios produkuoja
augimo faktorius;
Nebūdingas “inkaro” fenomenas (turi aktomiozino skeletą,
gali augti bet kokioje terpėje); pakitusi ląstelių membranos
struktūra; dėl padidėjusio lektinų
aktyvumo lengva
agliutinacija;
Pakitus daugumos ląstelių membranos fermentų aktyvumui
bei struktūrai, nuekleorūgštys sintetinamos greičiau;
Transformuotose nebrandžiose ląstelėse išryškėja embrioninių
genų
ekspresija
→
padaugėja
α-fetoproteino
ir
karcinoembrioninio antigeno.
 Normaliai ląstelė pasidalija 6 kartus, o leukeminių
ląstelių per 40 pasidalijimų susidaro iki 1010.
 Leukemija pasireiškia, kai transformuotų ląstelių skaičius
pasiekia 1011‐1012 (t.y. apie 1 kg). Kuo naviko masė
didesnė, tuo procesas lėtesnis.
 Vaikams liga išryškėja vidutiniškai per 3-5 m.
ūmi mieloidinė leukemija
PATOLOGINĖ
sveiko žmogaus kaulų čiulpai
VS
NORMALI kraujotaka
Normalią kraujodarą slopina
leukeminių ląstelių išskiriami faktoriai, t.p. atvirkštinio ryšio
mechanizmai: kamieninė ląstelė
nustoja dalytis gavusi info, kad ląstelių yra daug.
IMUNITETO
REIKŠMĖ
PATOGENEZĖ
 Nepakankama imuninė kontrolė, kai išsenka įgimtas
imunitetas arba po infekcijų ir sunkių būklių, leukemijos
klonas gali netrukdomai formuotis.
 Leukeminis klonas užpildo kaulų čiulpus → labai
sumažėja normalių ląstelių.
 Sutrinka eritrocitų, granulocitų ir trombocitų gamyba.
 Periferiniame kraujyje ryškėja ANEMIJA,
GRANULOCITOPENIJA, TROMBOCITOPENIJA,
atsiranda BLASTINIŲ ląstelių.
 Pasireiškia audinių ir organų deguoninis badavimas ir
funkcijos sutrikimas.
KLASIFIKACIJA
ŪMINĖ
LĖTINĖ
ĮGIMTA
 Terminai “ūminė” ir ”lėtinė” neatspindi ligos esmės.
► Dabar ŪL: nesubrendusių hemopoezės ar limfopoezės
pirmtakų kloninė proliferacija.
► LL: subrendusių kraujo ląstelių liga.
 Nustačius, ar yra limfoblastinė ar mieloidinė leukemija,
svarbu nustatyti ligos potipį:
apsrendžiama GYDYMO taktika ir PROGNOZĖ.
 Yra skiriami 3 ŪLL ir 7 ŪML tipai;
 ŪLL būdinga: L1, L2, L3 tipo limfoblastai (vaikams dažniausiai
(75%) L1 tipo.
ŪML morfologinė FAB klasifikacija







Mieloblastinė negranuliocitinio tipo leukemija – M1;
ŪML granuliocitinio tipo leukemija – M2;
Promielocitinė leukemija – M3;
Mielomonocitinė leukemija – M4;
Monoblastinė leukemija – M5;
Eritroleukemija – M6;
Megakarioblastinė leukemija – M7.
- Tikslesnei blastinių ląst.diferenciacijai - citocheminės r-jos.
- Imuninių ląst.fenotipavimas tėkmės citometru vartojant monokloninius
Ak;
- 50 % sergančiųjų turi normalų kariotipą. Hiperdiploidinis kariotipas
(47-50 chromosomų) būdingas 90% sergančių ŪLL vaikų, hipodiploidinis
– 75 % sergančiųjų ŪML.
KLINIKA (I)
 ŪLL ir ŪML gali prasidėti:
labai ūmiai arba pamažu.
Ligos simptomai yra labai įvairūs ir priklauso nuo:
- normalios hemopoezės santykio su leukeminiu augimu,
- nuo organų pažeidimo laipsnio,
- prisidėjusios infekcijos.
Dauguma ligonių skundžiasi nuovargiu, bendru silpnumu.
 80% jų esti anemija,
 40% – hemoraginis kraujavimas.
Kraujavimo pobūdis ir intensyvumas labai įvairūs, priklauso nuo
trombocitopenijos lygio bei kraujagyslių būklės.
KLINIKA (II)
 Hiperplazinis sindromas: padidėję kepenys, blužnis, limf.;
 Dažnai: specifiniai odos, poantkaulinių, dantenų, tonsilių
infiltratai;
 Karščiavimas, intoksikacija (dėl prisidėjusios infekcijos ir
metabolinių sutrikimų)
 Kaulų ir sąnarių skausmas;
 Kvėpavimo sutrikimas (kai yra ypač dideli leukeminiai
tarpuplaučio limfm.infiltratai);
 ~ 5% sergančiųjų ŪLL ir 3% ŪML jau ligos pradžioje CNS
pažaidos požymiai: rytiniai galvos skausmai, pykinimas,
vėmimas, pablogėjusi rega.
 Dėl hipotalamo srities leukeminių infiltratų: polifagija, ↑kūno
svoris, hirsutizmas, elgesio pokyčiai; kartais dėl hipofizės
infiltracijos – necukrinis diabetas;
KLINIKA (III)
 Be infiltracinių CNS pažeidimų: insultas, leukostazė.
 Gali būti galvos nervų parezė, hemiparezė,
traukuliai,
sutrikusi eisena,
šlapimo
pūslės,
tiesiosios ž. sfinkterių sutrikimas.
 Odos pažeidimas būdingesnis naujagimiams ir
esant ŪML. Gali būti leukeminių odos ir poodžio
mazgelių, abiejų vokų, kaulų, žalių akiduobių
chloromų, hematomos.
 Ligos pradžioje lytinės liaukos pažeidžiamos 1‐3%
berniukų, retai mergaitėms, vėliau sėklidžių
leukeminis
pažeidimas
nustatomas
10‐23%
berniukų.
KLINIKA (IV)
apibendrinimas
1. Aneminis sindromas;
2. Hemoraginis sindromas;
3. Infekcinis-intoksikacinis
sindromas;
4. Hiperplastinis sindromas;
5. CNS pažeidimas;
6. Būdingas simptomas
vaikams - kaulų ir
sąnarių skausmas.
LABORATORINIAI
TYRIMAI
 PERIFER.KR.: anemija (normochrominė, normocitinė), trombocitopenija,
↑ ENG, LEU g.b. N ar ↑ net iki 500 × 109/l ir >;
 KČ: bendras ląst. skaičius g.b. nuo ↓ iki labai ↑.
 Pagrindinę KČ parenchimos masę sudaro blastai.
Ūminė leukemija diagnozuojama, kai blastų >30%, įtariama
– kai blastų > 5%. HIATUS LEUCAEMICUS.
 g.b. šlapimo r. ↑, LDH ↑.
 Morfologinė analizė.
 Imunologiniai fenotipiniai tyrimai; citogenetinis tyrimas.
 Diagnozuojant leukemiją, būtina tirti smegenų skystį
(NEUROLEUKEMIJA: ryški likvoro hipertenzija, pleocitozė, vyraujant
blastams ir limfocitams).
 Įtarus leukemiją, be lab.tyr., būtina atlikti
krūtinės ląstos Ro`, vidaus organų UG.
CITOGENETINĖS
MODIFIKACIJOS (ŪML)
Palanki prognozė
M2: t(8,21)
M3: t(15,17)
M4 eozinofilija (inversija 16)
Bloga prognozė
Monosomija 5, monosomija 7
Kompleksinis kariotipas
Anomalijos 11q23
Standartinė rizika
Visi kiti atvejai
[Atul B.Mehta, A.Victor Hoffbrand Hematologie, 2003, Paris]
LIGOS STADIJOS (I)
 Aktyvi fazė, arba pirmoji ligos ataka.
klinikiniai požymiai, atitinkami perif. kr. pokyčiai ir KČ nustatoma >30%
blastų ir >50% limfocitų.
 Remisija
visiškai išnykus klinikiniams požymiams, esant N perif.kr.vaizdui ir KČ
blastų <5%, o limfocitų – iki 30%;
dalinė remisija –kai blastų KČ ~ 20%.
 Recidyvas.
Klinikiniai požymiai ar jų nėra, kai blastų KČ >30%.
Recidyvas:
- ankstyvas, pasireiškęs iki 1 m. nuo dgn. nustatymo gydant ligonį,
- vėlyvas – gydymo metu ar po jo.
Recidyvas:
- izoliuotas: nėra leukeminio KČ pažeidimo,
- sudėtinis: kai pažeidžiami ir KČ.
Dažniausiai: KČ recidyvai; Leukeminė proliferacija dažniausiai pasireiškia
neuroleukemija.
LIGOS
STADIJOS (II)
 Leukeminis sėklidžių recidyvas. Esant gerai
ligonio būklei, staiga atsiranda vienos sėklidės
neskausmingas padidėjimas, kurio negydant,
greitai pakinta KČ.
 Kiaušidžių infiltracija nustatoma daug rečiau.
Kartais - ekstramedulinė leukeminė krūtų, odos,
nosiaryklės limfoidinio audinio infiltracija.
 Tiek ligos pradžioje, tiek recidyvo metu gali
būti leukeminė miokardo bei plaučių infiltracija,
sutrikdanti miokardo funkciją bei sukelianti KN.
ŪLL PROGNOZĖS
KRITERIJAI (I)
 LEU skaičius diagnozuojant ligą.
- esant LEU >50 × 109/l → prognozė blogėja.
- Leukeminių ląstelių kiekį atspindi ir kepenų, blužnies,
limfmazgių padidėjimas.
- Svarbus ir ligonio amžius, blogesnė >12 m.
 Kūdikiai blogai toleruoja gydymą, jiems greitesnė
dekompensacija. Jų leukemija susijusi su genetinėmis
aberacijomis t(11q23), t(4;11), t(11,19) ir hiperleukocitozė.
 Blastų imunofenotipas: B ląstelių leukemijos (L3 su κ ir λ
lengvųjų grandžių paviršiaus Ak) prognozė bloga. T
limfoblastinės leukemijos prognozė irgi bloga – gydyti pagal
didelės rizikos programas.
 Berniukų prognozė blogesnė.
(manoma, kad berniukai bei mergaitės skirtingai toleruoja
palaikomąjį gydymą).
ŪLL prognozės kriterijai (II)
 Atsakas į chemoterapiją vertinamas blastų
skaičiumi
PK
po
1-os
savaitės
gydymo
prednizolonu
ir
KČ
po
14d.
gydymo
citostatikais.
 Po savaitės blastų PK nebelieka, o KČ po 2 sav.
<5%.
 33-ią gydymo dieną turi būti pasiekta visiška
REMISIJA.
Jei to nepasiekiama – gydymas pagal didelės
rizikos programas.
ŪLL prognozės kriterijai (III):
GERA
BLOGA
Lytis
♀
♂
Amžius
2-9 m.
>9 m., suaugę
LEU skaičius
Žemas (<10x109/l)
Aukštas (>50x109/l)
Chromosomos
hiperdiploidinės
t(9;22), t(4;11)
Ekstramedulinė liga
nėra
yra
Remisijos greitis
4 sav.
> 4 sav.
Blastų išnykimas
perifer.kr.
1 savait.
>1 savait.
1-3 mėn.
> 3 mėn.
Minimalios
rezidualinės ligos
išnykimas KČ
[Atul B.Mehta, A.Victor Hoffbrand Hematologie, 2003, Paris]
ŪML prognozės kriterijai (I)
 Amžius ne toks svarbus kaip sergant ŪLL;
 Kūdikiai geriau reaguoja į gydymą nei vyresni
vaikai (Šiaurės šalių pediatrinės onkohematologijos organizacijos
duomenimis);
 Prognozę blogina monosomija 7 (7q-), LEU>100x109/l;
 Promielocitinė leukemija (FAB M3) blogai reaguoja į
standartinę chemoterapiją, tokiam ligoniui skirti
RETINOINĘ R. ir CHEMOTERAPIJĄ.
 10% visų ligonių – sergantieji Dauno sd. Daugelis jų
serga ŪML M7 (FAB) ir gerai reaguoja į chemoterapiją.
ŪML prognozės kriterijai (II)
 Geros prognozės kriterijai:
-
Ankstyvas atsakas į gydymą;
M1 subtipas su Auerio lazdelėmis,
t(8,21), t(9,11) M3 subtipas, inv(16) M4 eos
subtipas.
GYDYMAS (I)
 TIKSLAS:
sunaikinti leukemines ląst. bei jų
pirmtakus;
 4 etapai:
-
remisijos indukcija;
intensifikacija;(kad būtų sunaikintos likusios leukeminės ląstelės ir jų
-
palaikomasis gydymas;
neuroleukemijos profilaktika.
progenitoriai)
GYDYMAS (II)
 Polichemoterapija
LT vaikai gydomi pagal standartizuotas, Europoje
akredituotas, gydymo programas.
- Citostatinių vaistų deriniai parenkami pagal ląstelių
dalijimosi ciklą; pagr.principai: sinchronizacija, cikliškumas,
nepertraukiamumas.
- Remisijos indukcijos metu sunaikinama apie 99%
visų leukeminių ląstelių – KLINIKINĖ REMISIJA.
 Mielosupresija: antibiotikai, imunoglobulinai,
kraujo komponentai.
ŪLL gydymas (1)
Rizikos grupės:
- standartinės;
- vidutinės;
- didelės.
 Daug įvairių polichemoth schemų, bet visų pagrindą
sudaro: INDUKCIJOS remisija PREDNIZOLONU,
VINKRISTINU, ANTRACIKLINAIS, L-ASPARAGINAZE,
KONSOLIDACIJA 6-MERKAPTOPURINU, CITOZARU ir
CIKLOFOSFANU.
 LT ŪLL gydoma pagal Berlyno-Frankfurto-Miunsterio
hemoblastozių gydymo schemas (BFM-95).
ŪLL gydymas (2)
 NEUROLEUKEMIJOS
PROFILAKTIKAI:
endolumbaliai MTX ir gydoma pagal M protokolą –
MTX lašinama kas 2 sav. į/v, kartu švirkščiant
endolumbaliai ir skiriant 6-merkaptopuriną gerti
kasdien).
 KONTROLINIAI KČT atliekami 0, 15, 33 ir 1 II
protokolo dieną.
 Jei 33 gydymo d. remisijos nėra – ligonis
priskiriamas didelės rizikos gr. ir gydomas pagal kt.
schemas.
 Neuroleukemijos profilaktikai, po chemoth, vidutinės
ir didelės rizikos grupės ligoniams - galvos smegenų
spindulinė terapija (12 Gy).
ŪLL gydymas (3)
 PALAIKOMASIS GYDYMAS:
6-merkaptopurinas po 50mg/m2 kasdien ir MTX po
20mg/m2/1k./sav.
 GYDYMO TRUKMĖ: nuo 2-3m.
 Reguliariai tiriamas kraujas: LEU neturi būti >4x109/l
 Esant leukopenijai <2,5x109/l, granulocitopenijai
<1,0x109/l – palaikom.gyd.dozę ↓ ar laikinai baigti.
 Kai yra II ar III remisija, kartais palaikomasis
gydymas
sustiprinamas
trumpais
reindukcijos
kursais. (tai g.b. monoterapija VINKRISTINU,
PREDNIZOLONU ar polichemoterapija).
GYDYMAS (III)

-
-
-
Palaikomasis gydymas.
Trukmė: 2‐3 m. priklausomai nuo ligos formos.
Reguliariai tirti kraują: LEU neturi būti >4 × 109/l.
Kai LEU <2,5 × 109/l, granuloc. < 1,0 × 109/l, būtina ↓
palaikomojo gydymo dozę ar net laikinai jį nutraukti.
Dozė koreguojama pagal ligonio būklę, kūno masę,
kraujo ir KČ rodiklius.
Baigiant palaikomąją terapiją, ligonis tiriamas,
intensyviai stebimas iki 5 m. nuo ligos prad. (kraujo,
biochem.tyr., 1‐2 k./m. endokrinologo, kardiologo,
neurologo, psichologo konsultacijos).
GYDYMAS (IV)
 25%-30% recidyvai: INTENSYVI CHEMOTERAPIJA +
KAULŲ ČIULPŲ TRANSPLANTACIJA
 IZOLIUOTAS KČ recidyvas: intensyvi chemoth pagal BFM
rescidyvo gydymo protokolus. Remisija 80%.
 ANKSTYVAS RECIDYVAS: alogeninė KČT.
Recidyvui gydyti: gerokai didesnės citostatikų dozės,
trumpesni bei intensyvesni gydymo kursai, BET: prognozė
pablogėja, išgyvenamumas trumpėja.
PROGNOZĖ
 LT ilgalaikę remisiją pasiekia apie 93% ligonių
sergančių ŪLL. Iš jų pasveiksta apie 85%, dalis jų
recidyvuoja, recidyvo prognozė žymiai blogesnė.
 ŪML
pasveiksta
apie
60‐65%
sėkmingos KČ transplantacijos.
ligonių,
dalis
jų
po
Diferencinė diagnostika (I)
 INFEKCINĖ MONONUKLEOZĖ;
-
-
Skausmingi limfm., infiltruotos tonzilės, kepenų, blužnies ↑;
Kraujyje: limfoidinio tipo leukemoidinės r-ja, pakitę limfoc.
(atipiniai mononuklearai), kurių g.b. Iki 50-60%. Esant
Trombocitopenijai, atlikti: KČ tyrimą, serologinę Davidsono rją;
DGN. PATVIRTINA: Epštein-Bar viruso išskyrimas ir Ak prieš šį
virusą nustatymas.
 LEUKEMOIDINĖ REAKCIJA;
Kyla esant SEPSIUI, BAKTERIEMIJAI,
KOLAGENOZĖMS;
DGN. PATVIRTINA: KČ tyrimas.
Diferencinė diagnostika (II)
 SOLIDINIAI NAVIKAI, mts-ys į KČ;
neuroblastomos, ne Hodčkino limfomos ir kt.
KT, Ro`, trepanobiopsija.
KČ: ląstelių būna <25%, jų skaičius
neatitinka sunkios ligonio būklės ir įsisenėjusios ligos.
Neaiškias ląsteles: įvertinti imunohistocheminėmis
r-jomis.
 NEUTROPENIJA IR APLAZINĖ MAŽAKRAUJYSTĖ
-
-
Sergant APLAZINE ANEMIJA ar NEUTROPENIJA: KČ blastų sk.
nepadidėja, ryškiai slopinamos viena ar visos trys hemopoezės
grandys.
Esant LEUKEMIJAI: rieb.aud.nedaug, gausu parenchimos ir stromos
ląst., kurių dauguma – BLASTAI.
Esant neaiškiai dgn. NEGALIMA SKIRTI GKK; po 7-10 d.kartoti KČP.
AČIŪ už dėmesį!