Transcript Biotechnológiai gyógyszerek

Biotechnológiai gyógyszerek: originális
és biohasonló készítmények
dr. Mázsár Péter
kereskedelmi igazgató, EGIS Nyrt.
Magyar Közgazdasági Társaság Vándorgyűlése, 2011
Egészségség- és Egészségügy-gazdaságtani Szakosztály, Magyar Közgazdasági Társaság
Biotechnológia, biológiai szerek, bioszimilar termékek gazdaságtana az egészségügyben
Pécs, 2011. 09. 30.
Biológiai készítmények a Magyarországon forgalmazott legnagyobb
forgalmú gyógyszerek között (listaáron számolva)
Rang
sor
TERMÉKEK
GYÁRTÓ
CÉGEK
ATC3
HATÓANYAG
MAT *
Millió HUF
Növekedés
2011MAT08
MAGYAR PIAC
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
CLEXANE
AVASTIN
REMICADE
GLIVEC
SPIRIVA
HUMIRA
NEULASTA
RISPERDAL CONSTA
SYMBICORT TURBU
ARANESP
SERETIDE
MABTHERA
ENBREL
ATORIS
HERCEPTIN
LANTUS
ALGOPYRIN
TAXOTERE
ATORVA-TEVA
KOGENATE BAYER
ÖSSZESEN
Biológiai készítmény
mAb
Forrás: IMS 2011 MAT08
IMS Health engedélyével
591 106
AVENTIS PHARMA
B01B
ROCHE HUNGARY
L01X
SCHERING PLOUGH
L04B
NOVARTIS PHARMA L01X
BOEHRINGER I
R03G
ABBOTT
L04B
AMGEN
L03A
JANSSEN CILAG
N05A
ASTRAZENECA
R03F
AMGEN
B03C
GLAXOSMITHKLINE PHR03F
ROCHE HUNGARY
L01X
WYETH PHARMACEUTI.
L04B
KRKA
C10A
ROCHE HUNGARY
L01X
AVENTIS PHARMA
A10C
SANOFI-SYNTHELABO N02B
AVENTIS PHARMA
L01C
PHARMACONSULT
C10A
BAYER SCHERING PHAB02D
ENOXAPARIN SODIUM
BEVACIZUMAB
INFLIXIMAB
IMATINIB
TIOTROPIUMBROMIDE
ADALIMUMAB
PEGFILGRASTIM
RISPERIDONE
BUDESONIDE, FORMOTEROL
DARBEPOETINALFA
FLUTICASONE, SALMETEROL
RITUXIMAB
ETANERCEPT
ATORVASTATIN
TRASTUZUMAB
INSULINGLARGINE
METAMIZOLESODIUM
DOCETAXEL
ATORVASTATIN
OCTOCOG ALFA
7 643
6 092
5 993
5 966
5 214
5 180
5 009
4 695
4 672
4 498
4 257
4 158
3 990
3 880
3 765
3 604
3 330
3 134
2 998
2 894
90 973
52 826
29 178
HUF
24 538
659
1 800
1 015
-167
462
856
505
261
254
108
64
166
327
0
-1 032
313
2
-443
-885
478
4 742
5 195
3 132
+,-%
4
9
42
20
-3
10
20
11
6
6
2
2
4
9
0
-22
10
0
-12
-23
20
Globális top 10 biológiai gyógyszer 2010-ben
Név
Vállalat
Globális
forgalom
(mrd USD)
Hazai forgalom
(mrd Ft, 2011
MAT8)
Klinikai indikációk
Enbrel
(etanercept)
Amgen, Wyeth, Takeda
7.29
3,990
Rheumatoid arthritis, psoriasis,
juvenilis idiopathiás arthritis
Avastin
(bevacizumab)
Genentech, Roche
Chugai,
6.97
6,092
MS Colorectális, emlő, tüdő, vese
rák, glioblastoma
Rituxan
(rituximab)
Genentech,
Roche, Chugai
6,86
4,158
Non-Hodkin limfóma és rheumatoid
arthritis
Humira
(adalimumab)
Abbott, Eisai
6,55
5,180
Rheumatoid arthritis, psoriasis,
Crohn betegség
Remicade
(infliximab)
Centocor (J&J), Schering
Plough, Mitsubishi Tanabe
6.52
5,993
Rheumatoid arthritis, psoriasis
Herceptin
(trastuzumab)
Genentech,
Roche, Chugai
5,86
3,765
Emlőrák
Lantus
(insulin glargine)
Sanofi-Aventis
4,83
3,604
1. és 2. típusú diabetes
Epogen/Eprex
(epoetin alfa)
Amgen, Ortho Biotech,
Janssen-Cilag
4,59
Neulasta
(pegfilgrastim)
Amgen
3,56
Lucentis
(ranibizumab)
Genentech & Novartis
3,10
Vese eredetű anémia és más
indikációk
5,009
neutropenia
Nedves öregköri maculadegeneráció (AMD)
Fő kérdések, - 15-20 percben…
• Mi is az a biológiai és mi az a biohasonló készítmény?
• Miért drágák a biológiai készítmények, mi várható a
biohasonlóktól?
• Megérik-e az „árukat” a biológiai készítmények?
– Biohasonló vs. originális készítmény
– Biohasonló vs. generikum
– Biohasonlók: monoklonális antitestek vs. „első hullám”
• Biohasonlók a finanszírozó szempontjából
– Költségmegtakarítás vs. több beteg kezelése
– Terápiás egyenértékűség vs. felcserélhetőség
Mi is az a biológiai és mi az a
biohasonló készítmény?
Biológiai gyógyszer
•
Definíciószerűen: „Biológiai gyógyszernek nevezünk minden olyan terméket,
melynek hatóanyaga biológiai anyag. Biológiai anyag az az anyag, mely
biológiai forrásból készült vagy abból vonták ki, és minőségének
meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van
szükség csak úgy, mint a gyártásához és a gyártás ellenőrzéséhez.” (REF)
•
Egyszerűsítve: Biotechnológiai módszerekkel az élő szervezetből
(baktériumok, emlős sejtek, állatok, növények stb.) előállított vagy azokból
származó gyógyszerek
•
Biológiai gyógyszerek legfőbb csoportjai:
•
•
•
•
•
•
Hormonok (pl. növekedési hormon)
Immunmodulátorok (pl. interferon alpha)
Enzimek
Monoklonális antitestek
Alvadási faktorok (pl. VIII. faktor)
Vakcinák
REF:
•
EMEA Directive 2001/83/EC of the European Parliament and the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to
medicinal products for human use, 2001 (http://www.emea.eu.int)
•
52/2005. (XI.18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülô gyógyszerek forgalomba hozataláról, 2005
Biohasonló gyógyszerek
• European Medicine Agency definíciója(REF)
– A biohasonló gyógyszerek a törzskönyvezett biológiai gyógyszerek
olyan másolatai, amelyek átfogó összehasonlító vizsgálatokkal
igazoltan, a referencia termékhez hasonló fiziko-kémiai
tulajdonságokkal, hatékonysággal és biztonságossággal jellemezhetők.
• A biohasonló (és a biológiai) gyógyszerek
törzskönyvezése az EU-ban központilag, az EMA-nál
történik
•
Biológiai molekulák másolatai (me too biological)
–
–
–
Önálló (nem összehasonlító) fejlesztési programban
Nincsenek EMA iránylevek szerinti összehasonlító fiziko-kémiai, preklinikai és klinikai vizsgálatok
Klinikai indikációk nem extrapolálhatók
REF:
Biosimilars – why terminolgy matters; Nature biotechnology, Vol 29: 690-693, 2011
Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) biológiai és
biohasonló gyógyszerekkel kapcsolatos irányelvei
Biológiai gyógyszerek
Hatóanyag:
Gyártás-karakterizálás-kontrol
Specifikáció
Stabilitás
Biohasonló gyógyszerek
Guideline on Similar Biological
Medicinal Products (Publikált)
Alapelvek, általános
ajánlások
Általános irányelvek:
Minőség– Preklinika – Klinikai
vizsgálatok (Publikált)
Gyógyszer:
Fejlesztés
Termék információk
Vírus ellenőrzés
GMO
Minden biohasonló termékre
érvényes általános eljárások
Guideline on Similar Biological
Medicinal Products Containing
Monoclonal Antibodies (Tervezet)
Termék csoport specifikus
irányelvek
REF:
Buzás Zs: Biohasonló gyógyszerek, Gyógyszereink: 2009, 59 (6):203-206
EMA: www.ema.europa.eu
A biohasonló gyógyszerek a legsikeresebb
biológiai terápiák új változatai
• Hatásmechanizmus: hatékonyan célzott gyógyszerek pl. a tumorsejt
receptorok és jelátviteli útvonalak gátlására
• Kielégítetlen terápiás igényei és indikációs területek:
– Onkológia
– Autoimmun betegségek, krónikus gyulladások
– Központi idegrendszeri degenerativ betegségek
• Rendkívüli életminőség javulás (pl. onkológiai betegek túlélése ,
reumatológiai betegekben ízületi destrukció , funkcionális javulás)
Mennyivel lesznek olcsóbbak a biohasonló
készítmények?
Cost of Development & Production of
Biosimilars
8
IP and
litigation
466
Total
8
50
Initial
Marketing
60
Regulatory
Affairs
Mammalian facility
mUSD
500
Clinical
trials
Bacterial facility
mUSD
500
400
400
40
300
300
300
50
200
60
8
196
8
100
40
100
200
30
CMC*
Total
Initial
Marketing
IP and
litigation
Regulatory
Affairs
Clinical
trials
CMC*
Factory
*CMC: Chemistry, Manufacturing, and Controls
Source: BernsteinResearch
Factory
0
0
Biohasonlók vs. referencia (originális)
készítmények költségei
• Biohasonlók kisebb költsége a fejlesztésben:
– Célpont azonosítás és gyógyszerjelölt-szűrés megspórolható
– Kisebb léptékű (takarékosabb) preklinikai és klinikai vizsgálatok
• Biohasonlók hasonló költsége:
– Gyártási kapacitás megteremtése és működtetése
(+méretgazdaságosság miatt fajlagos költségek magasabbak is
lehetnek)
– Sejtvonal fejlesztés
• Biohasonlók nagyobb költsége:
– Farmakovigilancia (?)
• A magas beruházási, fejlesztési, klinikai vizsgálati, törzskönyvezési
stb. költségek miatt a biohasonlók várhatóan legfeljebb 20-30%-kal
lesznek csak olcsóbbak, mint az eredeti molekulák
Megérik az „árukat” a biológiai készítmények?
Biohasonló vs. originális készítmény
Biohasonló vs. generikum
Biohasonlók:
monoklonális antitestek vs. „első hullám”
Szofisztikált molekulák:
molekulatömeg és komplexitás
Akkumulátoros
vitorlázógép
106 kg, 400 m
Cessna Citation CJ1+ jet
Airbus A380
4900 kg, 2400 km
250 000 kg, 15200 km
Kismolekulák
(Vincristine) 825 Da
T1/2: ~85 óra
Hormonok (Inzulin)
51 aminosav, 5808 Da,
T1/2: ~4-6 perc
Monoklonális antitestek
~1300 aminosav, 150 000 Da,
T1/2: ~21 nap (IgG1)
Generikus gyógyszerek és biohasonló
gyógyszerek összevetése
Kismolekulás generikus
készítmények
Biohasonló gyógyszerek
A molekula másolata
Teljesen azonos szerkezet
Nagyon hasonló szerkezet
Termelés
Kémiai szintézis
(általában)
Fermentáció (bioszintézis)
Regisztráció
EU tagállami
EU-ban centrális (EMA)
Bioekvivalencia vizsgálat:
az azonos hatóanyag
azonos biológiai
hasznosíthatósága
biztosítja az azonos klinikai
hatást (
felcserélhetőség)
Biohasonlósági vizsgálat: a
hasonló hatóanyagok
összehasonlító preklinikai és
klinikai vizsgálatai igazolják a
minőséget, hatékonyságot,
biztonságosságot, Σ a terápiás
egyenértékűséget
Regisztrációhoz
szük- séges
betegszám
~25-70
~500
Farmakovigilancia
Rutin
Külön terv alapján
Referencia és biohasonló monoklonális
antitestek (mAb) összevetése
Referencia mAb készítmény
Biohasonló mAb készítmény
Célpont azonosítás és
felfedezés
igen
nem
A molekula másolata
A termék életciklusa során
változó szerkezet
Analitikailag igazolhatóan nagyon
hasonló (pl. primer aminosav sorrend)
Fejlesztési program
Teljes: célpont azonosítás 
Fázis III klinikai vizsgálat
Rövidített fizikokémiai és preklinikai
program
Klinikai vizsgálat
Teljes program (Fázis I – II – III)
Igazolt egészség nyereség
Rövidített program (Fázis I és III
vizsgálat)
‚Non-inferiority program’
Regisztráció
Centrális (EMA)
Centrális (EMA)
Betegszám
> 1000
~500
Farmakovigilancia
Kockázatkezelési terv
Rutin
Rutin
Referencia termékkel azonos
Külön terv alapján
Teljes fejlesztési
költség
1.000-1.200 millió USD
160-250 millió USD
Biohasonló monoklonális antitestek és 1.
generációs biohasonló gyógyszerek összevetése
1. Generációs
biohasonló
Biohasonló mAb
Molekulatömeg
~ 20 000 – 50 000 dalton
~ 20 000 – 150 000 dalton
Termelés
Általában bakteriális
fermentáció (olcsóbb)
Általában emlős sejtes
fermentáció (drágább)
Regisztráció
Centrális (EMA)
Biohasonlósági vizsgálat
Centrális (EMA)
Biohasonlósági vizsgálat
Klinikai alkalmazás
Általában palliatív vagy
szupportív terápia (pl.
onkológia)
Általában oki terápia vagy
betegség módosító hatás
(onkológia, autoimmun kórképek)
Farmakovigilancia
Kockázatkezelési terv
Külön terv alapján
Külön terv alapján
Teljes fejlesztési
költség
150-160 millió USD
150-250 millió USD
Biohasonlók a finanszírozó szempontjából
Biohasonlók a finanszírozó szempontjából:
terápiás egyenértékűség vs. felcserélhetőség vs.
helyettesíthetőség
• Felcserélhetőség
– 2 biológiai/biohasonló gyógyszer azonos terápiás
hatékonyságú és biztonságú a betegekben (itt a
biohasonlóság elve és nem a bioekvivalencia érvényesül)
• A helyettesíthetőség
– a felcserélhetőségre épülő program, az orvos külön
hozzájárulása nélkül
• EU (EMA) álláspont
– Az EMA irányelvek nem tárgyalják külön a felcserélhetőséget
– Az automatikus helyettesíthetőség tagállami jogkörbe van
utalva
– Egyes országok (Norvégia) komplex helyettesítési programot
indítottak el 1. generációs biohasonló termékeknél – kedvező
tapasztalatok
MAGYOSZ álláspontja a biohasonló
gyógyszerek felcserélhetőségéről
• A terápiás ekvivalenciából fakadóan az originális biotechnológiai
eredetű készítmények és biohasonló megfelelőik egymással
felcserélhetők. A biohasonló gyógyszereket ugyanúgy lehet
alkalmazni, mint az originális terméket a terápia inicializálásakor,
mert a hivatalos törzskönyvezési követelmények biztosítják a
gyógyszer hatásosságának, minőségének és biztonságosságának
nagymértékű egyezőségét.
• A felcserélhetőség ugyanakkor nem jelent automatikus
helyettesíthetőséget, szemben a hagyományos kémiai szintézissel
előállított generikumok esetén alkalmazottakkal.
Összefoglaló
• A biohasonló termékek alapvetően különböznek a generikumoktól
• A közeljövőben megjelenő mAb-ek jelentősen különböznek az eddig
megjelent biohasonló készítményektől, terápiás potenciáljuk
jelentősebb
• A biohasonló termékek várhatóan 20-30%-kal lehetnek csak
olcsóbbak a originális készítményekhez képest
• A biohasonló készítmények terápiásan egyenértékűek
– Új kezelés kezdetekor szabadon választhatóak
– Megkezdett terápia esetében az orvos döntésén alapulhat a váltás
• Az olcsóbb biohasonló kezelés a finanszírozó szempontjából
lehetővé teszi
– A drága biológiai kezelések költségének csökkentését és/vagy
– A hatékony kezelések elérhetőségét több beteg számára
• A finanszírozói oldalról a biohasonlók térnyerésének forszírozása
indokolt:
– Új betegek esetén kötelező első választás
– Megkezdett kezelés esetén (pl. ciklusok közben) a váltás jutalmazása (?)
– Befogadási korlátok kedvezőbbé tétele