Transcript Sin título de diapositiva

Biosimilares y
Equivalencia Terapéutica
Dra.Olga Delgado
Hospital Universitario Son Dureta
Palma de Mallorca
8º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos
Hospital Universitario Son Dureta
Palma de Mallorca, 4-7 mayo 2010
 Estudios de equivalencia terapéutica entre dos
medicamentos
 Comparador es el medicamento de referencia
 El margen delta aprobado
 La variable reconocida
¿Habría dudas de equivalencia?
¿Qué es un medicamento biotecnológico?
Medicamento cuyo principio activo se produce por
material de origen biológico (microorganismos,
tejidos u órganos, células o fluidos de origen animal
o vegeral).
Implantación de material genético por la tecnología del
DNA recombinante, conviertiéndolos en productores de
sustancias que necesitamos.
Oligopépticos y proteínas naturales, después mejoradas.
Complejas: anticuerpos poli o monoclonales.
Medicamentos biotecnológicos
Tipo de molécula
Ejemplo
Hormonas
Insulina, glucacón, GH, tirotropina, hormona folículo
estimulante, eritropoyetina
Citoquinas
Interferón-alfa, factor estimulantes colonias granulocitos,
interleukinas
Factores coagulación
Factor VII, factor VIII, Factor IX
Anticuerpos
monoclonales
Bevacizumab,cetuximab,abciximab,rituximab,infliximab,t
ocilizumab,adalimumab,certolizumab,denosumab
Enzimas
Glucocerebrosidasa, alteplasa, rasburicasa
Fragmentos protéicos
sinténtico
Etanercept
Moléculas conjugadas
Peg-interferón alfa 2-a, peg-filgrastim
Adaptación. N Engl J Med 2008: 358(8):843-9.
Top 10 hospital products in EU
(products, molecule and sales)
TOP 10 5EU Hospital products
HERCEPTIN (TRASTUZUMAB)
MABTHERA (RITUXIMAB)
TAXOTERE (DOCETAXEL)
REMICADE(INFLIXIMAB)
AVASTIN (BEVACIZUMAB)
ENBREL (ETANERCEPT)
TRUVADA (EMTRICITABINE/TENOFOVIR)
ARANESP ( DARBEPOETIN ALFA)
NEORECORMON ( EPOETIN BETA)
EPREX (EPOETIN ALFA)
MAT March 08
838.075.916,00
597.686.276,00
502.690.788,00
463.927.616,00
383.022.879,00
320.151.676,00
313.419.881,00
295.753.853,00
254.157.591,00
251.376.761,00
EUR
EUR
EUR
EUR
EUR
EUR
EUR
EUR
EUR
EUR
8 of Top 10 Hospital products are biotech drugs!!
IMS data 1Q 2008
Características Medicamentos biotecnológicos
Tamaño molécula
Estructura
Métodos
caracterización
Síntesis química
Biotecnología
Pequeñas
Grandes
(tridimensionales)
Simple
Proteínas
(glicosiladas)
Análisis químicos
Ensayos clínicos
Genéricos y biosimilares
Patentes de los primeros medicamentos biotecnológicos empezaron
caducaron en el 2004-2008 en Europa.
El mercado se abre a versiones genéricas:
Biosimilares (Unión Europea)
Follow-on protein products (Estados Unidos)
Verificación de la similitud de los biosimilares respecto al innovador ha
sido un desafío regulatorio para las agencias, en las que la EMEA ha
sido pionera.
FDA aún no ha regulado.
Caducidad de patentes de medicamentos biológicos
Producto
Marca®
Laboratorio
Expiración UE
Expiración USA
EPO 
Eprex®
Amgen/J&J
Caducada
2012
EPO 
Neorecormon®
Roche
Caducada
Caducada
Interferón  1b
Betaferon®
Bayer
Caducada
Caducada
G-CSF
Neupogen®
Amgen
Caducada
2013
Interferón  2b
Intron-A ®
Schering-Plough
Caducada
Caducada
Interferón  2a
Roferon-A ®
Roche
Caducada
NA
Receptor TNF 
Enbrel®
Amgen/Wyeth
2010
2009
Anti-TNF 
Remicade®
Schering-Plough
2011
2011
Anti-CD20
MabThera®
Roche
2013
2015
Anti-HER2
Herceptin®
Roche
2014
2014
Anti-EGFR
Erbitux®
Merck-Serono
2010
2015
Anti-VEGF
Avastin®
Roche
2019
2017
Ledford H. The same but different. Nature, 2007; 449: 274-276
¿Qué es un medicamento biosimilar?
Genéricos y biosimilares
Fármaco
Síntesis química
Biotecnológicos
Genéricos
Biosimilares
Idéntico principio activo
Equivalencia farmacéutica
Equivalencia farmacocinética
Compuesto similar
No técnica analítica
Ensayos clínicos
Seguridad
El producto es el proceso
Aspectos diferenciales biosimilares
Producción
Variabilidad
Impacto en la seguridad
Aspectos diferenciales biosimilares
Producción
Producción
Genéricos
Biosimilares
100-1.000
18.000-145.000
Registros por lote
<10
>250
Test calidad proceso
<100
>2000
Procesos críticos
<100
>5000
<4.000
>60.000
Tamaño molecular Da
Datos proceso
Cambios pequeños (temperatura o pH) pueden producir
grandes diferencias
Cada fabricante debe asegurar la consistencia del proceso.
Aspectos diferenciales biosimilares
Variabilidad
Cátodo
Ánodo
Lotes de
Eritropoyetina 
Lotes de
Eritropoyetina 
Copias: Asia-Pacífico y Sudamérica
Heterogenicidad del mismo producto (EPO)
Aspectos diferenciales biosimilares
Impacto en la seguridad
Potencial inmunogénico, muy diferente entre productos muy
similares.
Algoritmos informáticos para determinalo, pero es
impredecible.
Producción de Ac puede ser banal o muy importante
Antibodymmediated puer red cell aplasia cases, 19972002. Data from Schellekens.
250
200
Eprex-associated cases
(outside USA)
150
100
Modification of Eprex
formulation outside USA
50
1t
o6
/9
7t
8
o1
2/
98
1t
o6
/9
7t
9
o1
2/
99
1t
o6
/0
7t
0
o1
2/
00
1t
o6
/0
7t
1
o1
31
2/
01
-m
ay
31 o-0
2
-o
ct
u02
31
de
c0
2
0
Epopen associated cases
(with USA)
NeoRecormon
Garantías
Los productos no son exactamente iguales, el proceso
de fabricación es el producto y hay que garantizar:
-Calidad
-Eficacia
-Seguridad
-Inmunogenicidad
¿Cómo se evalúa un biosimilar?
La legislación define qué requisitos debe reuni r cada
producto, para garantizar que es tan seguro y eficaz como
el original.
La eficacia se mide en variables diferentes para cada
enfermedad tratada.
Estudios en varias fases: calidad y consistencia del proceso
de fabricación, seguidos de estudios de eficiencia y
seguridad.
Se deben hacer estudios comparativos entre los dos
medicamentos.
Estudios en humanos
Son el pilar del proceso regulatorio
Valorar la eficacia y la seguridad en personas
Estudios de farmacovigilancia y postmarketing
Variabilidad entre razas, sexo, edad
Reacciones derivadas de uso inadecuado, interacciones
Requisitos específicos para cada producto en una sola
indicación, pero se consigue autorización para todas
las indicaciones.
Mundial
EMEA: primera en regular CHMP
Francia: reglamentación específica
Brasil: conciencia y estiman que debe haber estudios
de “no inferioridad” frente a los originales
América central, Ecuador, Venezuela, Argentina, Chile:
se presentan biosimilares sin exigencia de estudios
clínicos o de farmacovigilancia.
EMEA
Proceso regulatorio se inició en 2001 y en 2006 se
establecen las guías para la aprobación de productos.
Se establece el procedimiento para mostrar
comparabilidad del biosimilar con el producto original
en cuanto a calidad, seguridad y eficacia.
2006: primeras aprobaciones de SOMATROPINA
(Omnitrope y Valtropin).
FDA
Hay 2 productos aprobados: Omnitrope y Cangene.
Los mismos principios que la EMEA.
Guías de EMEA para autorización de Biosimilares
Guideline on
Similar Biological Medicinal Products
CHMP/3097/02 (junio 2004)
General
Calidad
Estudios
Clínicos y
No Clínicos
Anexos
Guideline on Similar Biological Products Containing
Biotechnology- derived Proteins as Active Substance:
Quality Issues
CHMP/49348/05 (junio 2006)
Guideline on Similar Biological Products Containing
Biotechnology- derived Proteins as Active Substance:
Non-Clinical and Clinical Issues
CHMP/42832/05 (junio 2006)
G-CSF
EPO
Insulina
Somatropina
CHMP/31329/05
(junio 2006)
CHMP/94527/05
(julio 2006)
CHMP/32775/05
(junio 2006)
CHMP/94528/05
(junio 2006)
Otros documentos EMEA de Biosimilares
Conceptos
Interferon-alfa
Conceptos: Fin consulta 1 august 2006
Reflection paper Aspectos no clínicos y clínicos:
efectivo April 2006
HPBM
Fin consulta 30 april 2007
Guidelines no-clinical and clinical: efectiva
octubre2009
EPO
Revisión Guideline no-clinical and clinical será
efectiva en septiembre 2010
Anticuerpos
monoclonales
Inmunogenicidad: Fin consulta: junio 2009
Guidelines: Fin consulta enero 2010
Hormona Folículo
Estimulante (FSH)
Conceptos: Fin consulta Junio 2010
Farmacovigilacia Postcomercialización
Inmunogenicidad impredecible
Farmacovigilancia para monitorizar inmunogenicidad
Para una mejor farmacovigilancia, la EMEA definió una guía para la gestión de riesgos
aplicable a todo medicamento de uso humano cuya solicitud de autorización sea a
través de la EMEA , incluídos los biosimilares.
Esta guía está vigente desde Noviembre 2005.
Biosimilares autorizados
Somatropina
rHuEpo
Omnitrope (Sandoz)
E.coli
Genotropin (Pfizer) E.coli
Inmunogenicidad
Valtropin (Biopartners)
E.coli
Humatrope (BioPartner)
Saccharomyces
cerevisiae
Abseamed (Renctschler)
Binocrit (Renctschler)
Epoetin alfa HEXAL (Renctschler)
Eprex (Epoetin alfa)
Retacrit (Norbitec) epo zeta (Hospira)
Silapo (Norbitec) epo zeta
Epo Ratio (Ratiopharm) epo theta
Factores
estimulantes de
colonias
granulocitos
Ratiograstim (Ratiopharm)
Filgrastim (Ratiopharm)
Biograstim (CT Arzneimittel)
Tevagrastim (Teva)
Epoetin beta
Neupogen (Amgen)
Biosimilares no autorizados
Interferon
alfa-2
Alpheon
Roferon-A (Pfizer)
Datos insuficientes
Ensayos eficacia clínica biosimilares
Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006)
Somatropina
Omnitrope (Sandoz)
E.coli
Genotropin (Pfizer) E.coli
EC:89 niños + 51
Inmunogenicidad
EC Fase III Somatropin con Genotropin (9 meses) y extensión 6 meses
Pacientes naïve déficit Hormona Crecimiento <-1SD
1º Talla y talla estandarizada edad y sexo mes 6, velocidad mes 0 y 9.
2º: niveles séricos meses 1,3,6 y 9.
Estudio inicial de superioridad rediseñado posteriormente para mostrar
similitud.
Ensayos eficacia clínica biosimilares
Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006)
Omnitrope
Genotropin
Altura 9 meses
8.6 cm
14.4cm
(-0.59;1.06)
HSDS 9 meses
-3.0 a -2.3
-3.1 a -2.5
(-0.05;0.30)
Velocidad
crecimiento
-2.4 a 6.1
-2.3 a 5.4
(-0.81;2.12)
Anticuerpos
57%
2%
Déficit GH, Síndrome Turner, o IRC.
Talla baja gestacional
Síndrome Prader-Willi
Adultos déficit crecimiento
Ensayos eficacia clínica biosimilares
Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009)
rHuEpo
Epo Ratio (Ratiopharm) epo theta
Epoetin beta
6 ensayos clínicos en IRC (2 EC doble ciego, aleatorizados)
No inferioridad comparado con Epoetin beta
2 vías de administración
Variables: cambio nivel Hg final tratamiento
Tratamiento previo EPO-beta
Delta <1.0 g/dL
Ensayos eficacia clínica biosimilares
Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009)
Anemia sintomática asociada IRC
Anemia sintomática en pacientes con cáncer con quimioterapia con
enfermedad no mieloide
Nota: no autorizado en autodonación en programa de donación de
sangre autóloga
Valoración de biosimilares
Aspectos de
Calidad y
eficacia
Aspectos de
seguridad
Aspectos del
Coste-eficacia
Comparador es el de referencia
Una indicación y se extiende a las demás
Menor número de pacientes
Inmunogenicidad
Consecuencia impredecible
Detección sistema inmune y causas
Plan de farmacovigilancia y gestión riesgos
Intercambiabilidad
Cada vez más importancia
Impacto sanitario y económico global
Dispensación
Trazabilidad
Programas de farmacovigilancia y gestión de riesgos
No pueden ser sustituidos
Puntos a debate
Nomenclatura
Ampliación de indicaciones
Capacidad inmunogénica impredecible
Intercambio terapéutico
Denominación (International Nonproprietary Name)
Puntos a debate
Nomenclatura
Ampliación de indicaciones
Capacidad inmunogénica impredecible
Intercambio terapéutico
Introducción de biosimilares de EPO (Alemania)
Market Share (units)
23.4%
25,0%
21.6%
19.6%
20,0%
17.3%
16.3%
15,0%
10.6%
8.2%
10,0%
5.6%
5,0%
14.4%
13.5%
0.7%
0.4%
3.2%
9.9%
10.6%
11.8%
13.1%
8.2%
6.5%
5.0%
3.5%
2.0%
0,0%
Oct '07 Nov '07 Dec '07 Jan '08 Feb '08 Mar '08 Apr '08 May '08 Jun '08
EPO total %
EPO 1ª gen %
Jul '08
Aug '08
Introducción del biosimilar de Filgrastim (Alemania)
Diciembre 2008 – Febrero 2009
Original
Biosimilar
100,0%
35%
80,0%
60,0%
40,0%
20,0%
0,0%
Diciembre 2008
Enero 2009
Febrero 2009
Gasto Filgratim y Pegfilgrastim
100000
90000
80000
70000
60000
P egfilgras tim
50000
F ilgras tim
40000
30000
20000
10000
0
1
2
3
4
5
6
2009
7
8
9
10
11
1
2
2010
3
Biosimilars: 2 waves & 3 levels of difficulty
1st wave
2nd wave
Recombinant
proteíns
2000
EPO ($5.4b)
Europe
EE.UU.
Long lasting
Infliximab
M dólars (USA)
1500
Rituximab
PEG-G-CSF
Darb-EPO
EPO
1000
Monoclonal
antibodies
Enoxaparin
IFN-
G-CSF
Infliximab
Rituximab
Enoxaparin
500
Darb-EPO
Trastuzumab
IFN-
0
Apr-2001
G-CSF
PEG-G-CSF
PEG-IFN-a
IFN-a
Jan-2004
Oct-2006
Jul-2009
Apr-2012
Dec-2014
Sep-2017
Jun-2020
Expiry of the patent
Phrma, 2007
Conclusión
 Biosimilares estarán cada día más presentes en
los hospitales
 Las repercusiones económica de su aparición y
selección son muy importantes
 Los procesos de evaluación y aprobación son
propios, y específicos de cada molécula.
Suficientes garantías regulatorias.
 Evaluados en los hospitales en términos
económicos, se seguridad y de
intercambiabilidad.