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Actualización de la prevención y el tratamiento
de la Amenaza de Parto Prematuro
9 Abril 2014
Dra. Lourdes González – Servicio de Ginecología
Dr. Puigventós – Servicio de Farmacia
1
PARTO PREMATURO
• Representa más del 85% de toda la morbi-mortalidad
perinatal
• Todos los esfuerzos para retrasar el parto en mujeres con APP
han sido en gran parte ineficaces.
• Por esta razón, se ha prestado mucha atención sobre las
ESTRATEGIAS PREVENTIVAS
1. PROGESTERONA
2. CERCLAJE
3. PESARIO
POBLACIÓN
1. PARTO PREMATURO PREVIO
2. CÉRVIX UTERINO ACORTADO
Viroga S. Boletín Farmacológico. Volumen 4, Número 1 / Marzo 2013 - Norwitz ER. UptoDate, Febrero.16, 2013
2
1.PROGESTERONA
PROGESTERONA
•
•
•
PROGESTÁGENOS (Clasificados como Natural o Sintéticos)
Grupo de 5 hormonas esteroideas en el que se incluye la PROGESTERONA.
(Estrógenos, Andrógenos, Mineralocorticoides y Glucocorticoides)
Transforman un endometrio proliferativo en secretor, para mantener el embarazo
Progesterona
17-alpha-hydroxyprogesterone caproate
• Progestágeno NATURAL
(
)
• Hormona esteroidea producida
inicialmente por el cuerpo lúteo.
Crítica para el mantenimiento del
embarazo precoz, hasta que la
placenta toma su función (7-9 sem.)
• Progestágeno SINTÉTICO
• El cuerpo humano no produce la
molécula de caproato.
• Inhibe las contracciones del útero y
está implicada en el mantenimiento o
prolongación del embarazo
Pro - a favor
Gest - gestación
Ona - estructura cetónica
Di Renzo et al. Gynecological Endocrinology, 2012; 28(11): 925–932 / Romero R. et al. Am J Obstet Gynecol. 2013 Apr 30
DIFERENCIAS
1. Estructura química
2. Efectos farmacológicos
3. Indicaciones Clínicas
4. Perfil de seguridad
3
1.PROGESTERONA
Clinical Indication
2013
NATURAL
FDA, , Food and Drug Administration
RECHAZADA Feb.2013
VIA DE ADMINISTRACIÓN
Vaginal (Oral)
PREPARACIONES
Óvulos / Tabletas / Gel
DOSIS
90 a 400 mg/dia
INICIO
18 semanas
EFECTOS SECUNDARIOS MENORES Irritación vaginal
Riesgo de Urticaria
Sangrado vaginal
EFECTOS ADVERSOS
CONTRAINDICACIONES
•
SINTÉTICA (17OHPC)
APROBADA PROVISIONALMENTE Feb.2011
Intramuscular
Inyectable
25mg/5días a 1000mg/semanal
16 semanas
Reacción en sitio de inyección
Incremento 3 veces: Riesgo de DG (2 estudios)
Cáncer sensible a las hormonas
• Enfermedad hepática
• Hipertensión no controlada
Norwitz ER. UptoDate, Febrero.16, 2013 / Viroga S. Boletín Farmacológico. Volumen 4, Número 1 / Marzo 2013
4
PROGESTERONA CAPROATO IM
17OHPC
Características basales
Resultados
Las debilidades del ensayo
5
MEDICAMENTOS DISPONIBLES EN ESPAÑA CON
PROGESTERONA NATURAL VAGINAL
1.PROGESTERONA
NOMBRE COMERCIAL
Dosis disponibles
INDICACIONES APROBADAS
en Ficha Técnica
(vía vaginal)
PVL
PVP iva
Crinone 8%
Gel vaginal
1 tubo:
90mg/1.125g gel
• Suplemento con progesterona en la fase lútea
como parte de un procedimiento de terapia de
reproducción asistida.
17,22 €
26,88 €
100mg - env 30
200mg - env 15
200mg - env 60
• Reposición en progesterona durante el curso de
déficits completos en mujeres ovario privadas
(transplante de óvulos)
• Suplementación de la fase luteal durante el
curso de ciclos de fecundación in vitro (FIV)
• Suplementación de la fase luteal durante el
curso de ciclos espontáneos o inducidos en caso
de hipofertilidad o esterilidad primaria o
secundaria por disovulación
• Amenaza de aborto o prevención de abortos
repetitivos por insuficiencia luteal
3,16 €
6,05 €
24,2 €
4,93 €
9,44 €
37,78 €
(6 aplicadores monodosis)
Progeffik
Cáps. blandas
Utrogestan
Cáps. blandas
PROGESTERONA SINTÉTICA INYECTABLE: NO DISPONIBLE EN EUROPA
2011
2012
Enero 2014
GENÉRICO
FORMULACIÓN 17OHPC
EEUU
50%
$13,900 / EMBARAZO
$695 / INYECCIÓN
Cohen AW, Parry S. Am J Obstet Gynecol. 2014 Jan / Chang et al. Am J Obstet Gynecol. 2014 Jan
(15 Farmacias, reguladas por EEUU)
$300 / EMBARAZO
$15 / INYECCIÓN
1.PROGESTERONA
2012 – Romero y Cols. (Revisón Sistemática y
Metaanálisis) – PROGESTERONA VAGINAL
VAGINAL PROGESTERONE IN WOMEN WITH AN ASYMPTOMATIC SONOGRAPHIC SHORT CERVIX IN
THE MIDTRIMESTER DECREASES PRETERM DELIVERY AND NEONATAL MORBIDITY: A SYSTEMATIC
REVIEW AND METAANALYSIS OF INDIVIDUAL PATIENT DATA
5 ECR (n=775 mujeres - 827 infants)
Gestantes asintomáticas con cérvix uterino corto (<25mm) – (En 2
ECR: CX corto + Antecedente de PP)
Progesterona vaginal vs Placebo / No tratamiento
CONCLUSIÓN
Progesterona vaginal en gestantes asintomáticas con CX corto (<25mm):
Reduce el riesgo de PP y la morbi-mortalidad neonatal.
7
1.PROGESTERONA
Eficacia Progesterona Vaginal
Romero R . Metanálisis Am J Obstet Gynecol 2012
5 EECC
Variable 1ª:
Progesterona
vaginal
Placebo
o no trato.
RAR (Diferencia
absoluta de riesgos)
(IC95%)
NNT (IC 95%)
P
Parto
<33 semanas
12.4% (48/388)
22.0% (85/387)
-9.6% (-4.3 a -14.9%)
11 (7-23)
P<0.05
42 % en RRR
1.PROGESTERONA
Eficacia Progesterona Vaginal
En el recién nacido
Romero R . Metanálisis Am J Obstet Gynecol 2012
5 EECC
VARIABLE
PROGESTERONA
VAGINAL
PLACEBO
O NO TRATO.
RAR (Diferencia
absoluta de riesgos)
(IC95%)
NNT
(IC 95%)
P
Síndrome de Distrés Respiratorio
6.1%(25/411)
12.5%(52/416)
-6.4%(-2.5%a-10.3%)
16(10-40)
P<0.05
Morbi/mortalidad neonatal
9.7%(40/411)
17.3%(72/416)
-7.6%( -2.9%-12.2%)
13(8-34)
P<0.05
Peso < 1500g
8.8%(36/411)
16.5%(69/416)
-7.8%( -3.3%-12.3%)
13(8-30)
P<0.05
Admisión a UCI
20.7%(85/411)
29.1%(121/416)
-8.4% (-2.5% a -14.3%)
12(7-39)
P<0.05
Ventilación mecánica
8.5%(35/411)
12.3%(69/416)
-7.8%(-3.3% a -12.3%)
13(8-30)
P<0.05
1.PROGESTERONA
Eficacia Progesterona Vaginal
Cérvix corto
Dodd et al. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women
considered to be at risk of preterm birth (Review) 2013. Cochrane
VARIABLE 1ª
PROGESTERONA
VAGINAL
PLACEBO
O NO TRATO.
RAR (Diferencia absoluta
de riesgos) (IC95%)
NNT (IC 95%)
P
Parto
<34 semanas
20.8% (26/125)
36.0%(45/125)
-15.2%(-4.2% a -26.2%)
7(4-24)
P<0.05
1.PROGESTERONA
RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014)
1. Para mujeres con un embarazo único que han
tenido un parto prematuro espontaneo previo:
TRATAMIENTO:
Progesterona Intramuscular (Grado 2B)
RECOMIENDA:
17-alfa-hidroxiprogesterona-caproato: 250mg IM/semana
Inicio: 16-20 semanas / Hasta: 36 semanas
Norwitz ER. UptoDate, mar 18, 2014
11
1.PROGESTERONA
RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014)
2. Para mujeres con acortamiento cervical
(< 20mm antes de las 24 semanas y sin PP previo)
TRATAMIENTO:
Progesterona Vaginal (Grado 2C)
Hasta las 36 semanas
RECOMIENDA:
Óvulo vaginal, 100-200mg
Gel, 90mg
Tabletas, 100mg de progesterona micronizada
Norwitz ER. UptoDate, mar 18, 2014
12
1.PROGESTERONA
RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014)
3. No parece ser útil suplementar rutinariamente
progesterona para prevenir el PP en:
•
•
•
•
•
Gestaciones múltiples
Caso de RPM
Después de un episodio de APP detenido
Test de fibronectina fetal positivo
Portadoras de un cerclaje cervical
Norwitz ER. UptoDate, mar 18, 2014
13
2.CERCLAJE
ESTUDIOS DE PREVENCIÓN PP CON CERCLAJE
POBLACIÓN DE GESTANTES
CX corto (<25mm) por ETV <24sem.
Gestación única
Antecedente de un PP previo
AÑO-REVISTA
AUTORES
TÍTULO
2011, Obstet Gynecol
Berghella V. et al.
Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with
singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis.
2012, Cochrane Database Syst Rev. Alfirevic Z. et al.
Cervical stitch (cerclage) for preventing preterm birth in singleton
pregnancy Revisión sistemática
12 estudios (3328 mujeres) - Cerclaje vs no tratamiento
5 ECR Cerclaje vs No cerclaje (874 pacientes)
CONCLUSIÓN
CONCLUSIÓN
El cerclaje reduce la incidencia de PP en mujeres que tienen riesgo de
recurrente PP.
No se ha observado reducción estadísticamente significativa en la
mortalidad perinatal (8,4% vs 10,7%) o morbilidad perinatal (9,6% vs 10,2%)
e incierto impacto a largo plazo en el niño.
El cerclaje reduce significativamente el PP y
la morbi-mortalidad perinatal en una población específica
14
PROGESTERONA VAGINAL VS CERCLAJE
1.PROGESTERONA
2.CERCLAJE
2013 – Conde-Agudelo A. (Revisón Sistemática y Metaanálisis de COMPARACIÓN INDIRECTA)
VAGINAL PROGESTERONE VS. CERVICAL CERCLAGE FOR THE PREVENTION OF PRETERM BIRTH IN WOMEN WITH A SONOGRAPHIC SHORT CERVIX,
PREVIOUS PRETERM BIRTH, AND SINGLETON GESTATION: A SYSTEMATIC REVIEW AND INDIRECT COMPARISON METAANALYSIS
•
•
4 ECR Progesterona vaginal vs Placebo (158 pacientes)
5 ECR Cerclaje vs No cerclaje (504 pacientes)
•
Gestantes con:
• CX corto (<25mm) diagnosticado por ETV en mitad del embarazo
• Gestación única
• Antecedente de un parto prematuro previo
•
Reducción estadísticamente significativa, comparada con Placebo vs No cerclaje en:
• Riesgo de parto pretérmino a <32 sem.
• Morbi-mortalidad perinatal
CONCLUSIÓN:
 Progesterona vaginal como el Cerclaje son IGUALMENTE EFICACES en la prevención del PP
en una población específica
 La elección del tratamiento óptimo necesita considerar:
• Efectos adversos
• Coste
• Preferencias de la paciente y del médico.
Am J Obstet Gynecol. 2013
15
ESTUDIOS DE PREVENCIÓN PP CON PESARIO (ARABIN)
AUTOR
AÑO
PAÍS
(n) PACIENTES
TIPO ESTUDIO
Quaas
Arabin
Acharya
Sieroszewski
Goya
Hui
Nicolaides
1990
2003
2006
2009
2012
2012
2008 - 2012
Germany
The Netherlands
Norway
Poland
Spain
China
Multicéntrico
107
11
32 (21 singletons, 9 twins, 2 triplet)
54
385
108
2780
Cohorte
Cohorte
Cohorte
Cohorte
ECR
ECR
ECR
Liems SM et al. Obstet Gynecol Int. 2013
3.PESARIO
ClinicalTrials.gov
NCT00735137
16
PESARIO CERVICAL y MANEJO EXPECTANTE
3. PESARIO
2010, 2013 - Abdel-Aleem H. - Grupo COCHRANE (Revisón Sistemática)
CERVICAL PESSARY FOR PREVENTING PRETERM BIRTH.
1 ECR (Goya M. 2012) - n=385 (192 con pesario)
Pesario cervical vs manejo expectante
GESTANTES
CX corto <25mm
18 – 22 semanas de gestación
Gestación única
RESULTADOS
•Reducción estadísticamente significativa:
Tasa de PP espontáneo < 34 semanas (6% vs 27%)
< 37 semanas comparado con manejo expectante (22% vs 59%)
• Las mujeres en el grupo del pesario necesitaron menos tocolíticos y corticosteroides que las del grupo expectante.
• Admisión en UCIN fue reducida en el grupo del pesario.
• El 95% de las mujeres del grupo del pesario lo recomendarían a otras mujeres.
CONCLUSIÓN
Efecto beneficioso del pesario cervical para reducir el PP en mujeres con un CX corto.
Usar un pesario cervical es superior al manejo expectante
Hay necesidad de realizar más estudios en situaciones diferentes (países desarrollados y en desarrollo), y
con diferentes factores de riesgo, incluyendo embarazo múltiple.
Abdel-Aleem H. et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013
17
3. PESARIO
Pesario Cervical
Resultados principales.
Goya M et al . Lancet 2012
VARIABLE 1ª
PESARIO CERVICAL
(n=190)
OBSERVACIÓN
(n=190)
RAR
(Diferencia absoluta de riesgos)
(IC95%)
NNT
(IC 95%)
P
(1) Parto
<34 semanas
6,3% (12/190)
26,8% (51/190)
-20,5% (-13,3% a –27,7%)
5 (4-8)
P<0,0001
PESARIO CERVICAL
(n=190)
OBSERVACIÓN
(n=190)
RAR
(Diferencia absoluta de riesgos)
(IC95%)
NNT
(IC 95%)
P
-19,5%(-9,7%a-29,2%)
5(3-10)
P<0,0001
RAR
(Diferencia absoluta de riesgos)
(IC95%)
NNT (IC 95%)
P
VARIABLES
Tto tocolítico
VARIABLES
NIÑO
33,7% (64/190)
PESARIO CERVICAL
(n=190)
53,2%(101/190)
OBSERVACIÓN
(n=190)
Síndrome de
Distrés
Respiratorio
2,6% (5/190)
12,1%(23/190)
-9,5%(-4,3%a-14,6%)
11(7-23)
P=0,0003
Peso < 1500g
4,7% (9/190)
13,7%(26/190)
-8,9%(-3,2%a-14,7%)
11(7-31)
P=0,004
Var compuesta
ef adv
2,6% (5/190)
15,8%(30/190)
-13,2%(-7,5%a-18,8%)
8(5-13)
P<0,0001
PROGESTERONA VAGINAL, CERCLAJE O PESARIO
2013 Feb.- Alfirevic Z et al. - Ultrasound Obstet Gynecol. (COMPARACIÓN INDIRECTA)
VAGINAL PROGESTERONE, CERCLAGE OR CERVICAL PESSARY FOR PREVENTING PRETERM BIRTH IN ASYMPTOMATIC SINGLETON PREGNANT WOMEN WITH A
HISTORY OF PRETERM BIRTH AND A SONOGRAPHIC SHORT CERVIX.
Comparar el resultado del embarazo en COHORTES DE MUJERES CON ALTO RIESGO DE PP:
• EMBARAZO ÚNICO
• ANTECEDENTES DE PARTO PREMATURO (< 34 SEM. )
• CX CORTO DETECTADO POR ETV (<25mm)
n=59 (UK)
n=152 (USA)
n=42 (ESPAÑA)
Manejado con 3 PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO
RESULTADOS
NO diferencias estadísticamente significativas en los 3 grupos, en:
PÉRDIDAS PERINATALES
MORBILIDAD NEONATAL
PARTO PREMATURO
CONCLUSIÓN

EFICACIA SIMILAR COMO ESTRATEGIA DE MANEJO en mujeres de una población específica.

Para determinar el MANEJO ÓPTIMO son necesarias: Comparaciones directas y randomizadas

En AUSENCIA DE ECR Y DATOS DE SEGURIDAD A LARGO PLAZO, la DECISIÓN debería ser tomada por
las preferencias de la mujer y los médicos.
Alfirevic Z et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 Feb
19
ALGORITMO DE RESUMEN - Prevención PP < 24sem.
17-OHPC
16 Sem. a 36 Sem.
250mg IM/semana
Grado 2B
GESTACIÓN ÚNICA
CON PARTO PREMATURO PREVIO
(<34 sem.)
UptoDate. Norwitz ER. et al. 2014
ETV cada 2 sem.
14-24 sem.
Long. CX 25-29mm.
ETV Semanal
•
Cochrane Database Syst Rev.
Dodd JM et al. 2013 Jul.
Long. CX <25mm.
( Antes de 24sem.)
PRIORIDAD: Resultados en el niño a largo plazo
•
Am J Obstet Gynecol. Romero et al 2013
PROGESTERONA VAGINAL
ÓVULOS - 100-200 mg/noche
GEL - 90 mg/noche
De >18 a 36 sem.
PESARIO CERVICAL
> 18 sem.
CERCLAJE CERVICAL
(TRAQUELOPLASTIA)
13-14 sem.
GRADO 2C
•
UptoDate. Norwitz ER. Et al. 2014
20
21
22
 En nuestro Hospital, el tocolítico de primera elección es el
nifedipino.
 Su incorporación en el protocolo de Tratamiento de APP, aprobado
por la Comisión de Farmacia y Terapéutica de HUSD, se realizó
en el año 2003 y se actualizó en 2006, 2008 y 2012.
23
2012:
AJUSTAMOS LA DOSIS DE NIFEDIPINO (Guía Clínica de Tocolisis 2011
del RCOG ):
 Recomienda dosis inicial de nifedipino de 20 mg seguido de 10mg 3 o 4veces/día,
indicando que DOSIS SUPERIORES a 60 mg se asocian a un aumento de las reacciones
adversas de Cefalea e Hipotensión (Revisión sistemática, Khan K. et al. 2010)
- 1 Dosis de recuerdo de corticoides de rescate
24
 El nifedipino es el único tocolítico que ha demostrado (Cochrane 2003):
1.
2.
3.
4.
Efectos beneficiosos neonatales
Buen perfil de seguridad
Administración por vía oral
Coste inferior a otras alternativas
 La eficacia de nifedipino es más sólida y documentada que la de
otros tocolíticos, entre ellos la indometacina.
 La seguridad del nifedipino en gestantes candidatas a SO4Mg como
neuroprotector, está también documentada, siguiendo las precauciones
del Anexo 3 del protocolo.
ANEXO3: “La administración de SO4Mg en caso de parto inminente
(>4cm.), puede realizarse después de la suspensión del nifedipino,
según indican diversas guías clínicas (SOGC 2011, Reeves SA 2011)
y estudios.”
25
Eficacia
Betamiméticos vs Placebo
Anotayanonth S, Cochrane 2004
100,00%
80,00%
76,80%
60,90%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
Parto después de 48 h
Betam im éticos
Placebo p<0,05
Tabla 6. Eficacia
Betamiméticos vs placebo
Prolongación < 48 h
Prolongación > 48 h
RR
0,63
0,79
p
Betamimeticos Placebo
0,00001 23,2 %
39,1%
<0,05
76,8 %
60,9%
RAR
15,9%
15,9%
NNT
6,2
6,2
Efecto moderado respecto a placebo
26
Agentes tocolíticos
ESTUDIOS CLÍNICOS
3.
Conde-Agudelo A, Romero R,
Kusanovic JP. Nifedipine in the
management of preterm labor: A
systematic review and metananalysis.
Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 134
21-20.
Compared with women receiving β2-adrenergicreceptor agonists, those using nifedipine:
•
Had a statistically significant reduction in the risk
of delivery within 7 days of initiation of treatment
(37.1% vs 45.0%). NNT is 12
26 ECR – 2.179 gestaciones
CONCLUSIÓN:
• Nifedipino es superior a los
beta agonistas y al sulfato de
magnesio.
• Nifedipino presenta mejores
Resultados Neonatales.
• Es mejor tolerado que los beta
agonistas y que el sulfato de
magnesio
Solo incluye un ensayo comparativo
del nifedipino vs atosibán, sin
diferencias en resultados de eficacia.
Caritis SN: Metaanalisys and labor inhibition
therapy, Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 9596
Overall reduction in:
• Respiratory distress syndrome (10.9% vs 16.8%; NNT 16)
• Necrotizing enterocolitis (0.4% vs 3.4%; NNT, 37)
• Intraventricular hemorrhage (8.5% vs 16.5%;; NNT 13)
• Neonatal jaundice (43.2% vs 60.6%; NNT 6)
• Admission to NICU (26.6% vs 34.3%; NNT, 12)
• No statistically significant differences were seen for
perinatal mortality, fetal and neonatal death, neonatal
sepsis, neurodevelopmental delay at 2 years of age, and
psychosocial and motor function at 9–12 years of age.
27
REVISIÓN UpToDate 2014
UptoDate 2014
 Simhan HN, Caritis SN. Inhibition of acute Preterm Labour. Last literature
review version . 2008, 2011, Update Ene 16, 2014.
2008 UpToDate:
Recomendaba nifedipino en cualquier edad gestacional.
2011 y 2014 UpToDate:
• 32 a 34 semanas: Indica Nifedipino como 1ª línea de trto.
• 24 a 32 semanas: Candidatas a tocólisis y sulfato de magnesio para la
neuroprotección, sugiere Indometacina en 1ª línea (grado 2C) y Nifedipino
en 2ª (grado 2C).
28
REACCIONES ADVERSAS A NIFEDIPINO
En APP se han descrito casos de:
Edema agudo de pulmón
Infarto agudo de miocardio
Hipoxia
Hipotensión
Fibrilación atrial
Disnea
En todos los casos se habían obviado alguna de las precauciones de uso del
nifedipino que se describen en las publicaciones y que recoge nuestro protocolo de
APP:





Criterios estrictos de indicación de la tocólisis
Administración vía oral no sublingual
Respetar la dosis y la posología recomendadas
Vigilancia de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca
Registro cardiotocográfico 1h. después de la 1ª dosis de nifedipino y mantener o
repetir según la evolución de la dinámica uterina y siempre a las 24h.
 No asociar a fármacos vasoactivos: Ritodrine, Sulfato de Magnesio ni Atosiban.
 No prescribir en: Cardiopatía, Hipertiroidismo, HTA, TA Sistólica < 100mmHg, IIA
 Precaución en embarazos múltiples (Riesgo-Beneficio)
29
EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS ADVERSOS EN HUSD
Año 2005
56 gestantes tratadas con nifedipino por APP
 3 casos de efectos adversos maternos (Hipotensión leve), sin trato.
 Sin muertes maternas ni fetales.
 Fallecieron 9 RN (En ninguno de los casos se relacionó Nifedipino con el
desenlace)
Año 2010
25 gestantes tratadas con nifedipino por APP.
 4 casos de Hipotensión leve
 1 caso de Cefalea
 1 caso de Desaceleración FCF
30
Tocolíticos autorizados en España para Tto. de APP
Tabla 1. Tocolíticos autorizados en España con la indicación de tratamiento de la APP.
Fármaco
Atosiban
Pauta sugerida
Paso 1: 0,9 mL x 1
min (bolo iv).
Paso 2: perfusión
(antagonista de continua de 24 mL/h
x 3 h (iv).
la oxitocina
útero específica)
Paso 3: 8 mL/h x 45
h (iv).
Se pueden repetir
varios ciclos.
Efectos
secundarios y
Contraindicaciones
Vigilar
riesgos
potenciales
Dolor torácico,
Hipersensibilidad al
No precisa.
taquicardia, cefalea, producto.
nauseas y vómitos.
Comentarios
Eficacia
comparable a la
ritodrina con
mínimos efectos
secundarios.
Escaso impacto
sobre los
resultados
perinatales.
Aprobado en
España para el
tratamiento de la
APP.
Taquicardia,
Gestaciones
Balance hídrico, Su uso como
palpitaciones,
múltiples, diabetes
pulso (<130
tocolítico de
arritmia, temblor,
mellitus mal
lpm), tensión
elección ha
náuseas, vómitos,
controlada,
arterial,
disminuido a favor
cefalea, dolor
enfermedad cardiaca frecuencia
de otros
torácico, disnea,
materna, enfermedad respiratoria,
fármacos.
Inicial:
50-100
hipotensión,
tiroidea
mal
electrolitos
(K),
Ritodrina
μg/min.
hiperglucemia,
controlada, anemia
glucosa
Retirado en
hipopotasemia,
severa.
algunos países y
(simpaticomimé
Aumento: 50
isquemia miocárdica.
contraindicado en
-tico agonista de μg/min/10 min.
gemelares.
los receptores βRiesgo de edema
2)
Máxima: 350 μg/min pulmonar.
No es eficaz vía
(iv).
oral.
Muertes maternas
descritas.
Aprobado en
España para el
tratamiento de la
APP.
APP: amenaza de parto prematuro; iv: intravenoso.
Fuente: adaptado del Protocolo de Amenaza de parto pretérmino (actualizado junio 2012). ProSEGO. Sociedad
Española de Ginecología y Obstetricia.
31
RITODRINA
NOVIEMBRE 2013
PARENTERAL
COMPRIMIDOS
32
Tocolíticos NO autorizados en España para Tto. de APP
Tabla 1. Tocolíticos no autorizados en España para el tratamiento de APP, utilizados en el marco de uso
compasivo.
Efectos
secundarios y
Fármaco
Pauta sugerida
riesgos
potenciales
Dosis inicial de 10
Palpitaciones,
mg oral, seguido de sofocos, cefalea,
otra dosis si persiste nauseas y vómitos,
la dinámica cada 15- vértigos, hipotensión
Nifedipino
20’, con un máximo transitoria,
de 40mg en la
enrojecimiento
facial.
(bloqueante de primera hora.
los canales de Posteriormente 20
mg/6-8 h x 2-3 días Prudencia si se
calcio)
(dosis máxima 160
emplea junto con
mg/día, >60 mg/día, SO4Mg.
aumentan los efectos
secundarios)
Nauseas, pirosis.
Contraindicaciones
Vigilar
Comentarios
Enfermedad cardiaca Tensión arterial Superior a los βmaterna,
miméticos en
hipotensión,
meta-análisis. No
disfunción hepática.
hay estudios
aleatorizados
Mayor riesgo de
comparándolo con
edema pulmonar si
placebo o sin
se emplea en
tratamiento.
diabetes o
gemelares.
No está aprobado
en España su uso
como tocolítico.
Disfunción hepática o
renal, úlcus gástrico,
asma inducida por
fármacos,
alteraciones de la
coagulación o
trombopenia.
ILA diario si
tratamiento de
>48 horas de
duración
(suspender si
ILA<5)
Eficacia
demostrada en
estudios control,
aleatorizados y
prospectivos.
Fetales:
oligoamnios, cierre
precoz del ductus
arterioso,
hipertensión
No usar en ≥32
pulmonar,
IP del ductus
semanas.
hemorragia
(suspender
intraventricular,
si<2cm/seg)
No está aprobado
enterocolitis
en España su uso
necrotizante.
como tocolítico.
APP: amenaza de parto prematuro; COX: ciclo-oxigenasa; ILA: índice de líquido amniótico; IP: índice de
pulsatilidad; iv: intravenoso.
Fuente: adaptado del Protocolo de Amenaza de parto pretérmino (actualizado junio 2012). ProSEGO. Sociedad
Española de Ginecología y Obstetricia.
33
Inicial: 50-100 mg
Indometacina oral o rectal, seguido
de 25-50 mg cada 6
(inhibidor de la horas oral o 100
mg/12 h rectal.
COX)
NIFEDIPINO:
SITUACIÓN ACTUAL
2014
Por primera vez, se dispone de un
preparado de Nifedipino, con la
indicación aprobada, y con una forma
galénica adaptada a esta indicación,
que ofrece ventajas clínicas.
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Nife Par 5mg/ml SOLUCIÓN ORAL
Experiencia Clínica
 Producto autorizado por la Agencia Española del Medicamento desde
diciembre de 2013, y ahora se iniciará el proceso de precio y reembolso.
 El Laboratorio Reig Jofre no lanzará oficialmente el producto al mercado
español hasta obtener precio y condiciones de reembolso.
 Oportunidad de participar desde el principio en un desarrollo científico que
se inicia en España.
 No se trata ni de un ensayo clínico, ni de un estudio observacional.
35
Nife Par: Autorización de comercialización
36
Nife Par: Dossier de valor
Valor terapéutico de Nife-Par®
1. Nife-Par®: Preparado con Nifedipino en solución, por vía oral, indicado y
diseñado para el tratamiento de APP.
2. Es el único tratamiento autorizado para la APP por vía oral, lo que implica
menos recursos sanitarios y menos complicaciones asociados a la administración
de alternativas por vía intravenosa.
3. Forma galénica de Nife-Par® y vía de administración: le confieren unas ventajas
clínicas frente a los actuales preparados autorizados en la indicación de APP:
 Permite actuar rápidamente frente a la APP
 Ajustar más fácilmente la dosis de tratamiento a la dinámica y a la
evolución.
4. La eficacia y la seguridad de Nifedipino en el tratamiento de la APP ha sido
demostrada en 12 ensayos clínicos controlados llevados a cabo con formas
sólidas orales (cápsulas o comprimidos) y que han incluido un total de 1.029
mujeres (King JF et al, Cochrane 2003, 2008).
37
Nife Par: Dossier de valor
Valor terapéutico de Nife-Par®
5. Asesoramiento científico de Expertos de la AEMPS* (2006):
CONCLUSIÓN: Existe base bibliográfica suficiente para garantizar la seguridad
y eficacia de una nueva especialidad de Nifedipino de liberación inmediata en
la indicación de manejo de la APP, siempre que se demuestre que la
farmacocinética es la adecuada.
6. Los resultados del ensayo clínico requerido por la AEMPS , para comprobar
la bioequivalencia entre la forma galénica sólida y la nueva forma galénica de
Nifedipino en solución, demostraron:
 Ambas formulaciones de Nifedipino son bioequivalentes en magnitud
 Nife-Par® es suprabioequivalente en velocidad; dicho comportamiento
se debe a la mayor velocidad de absorción.
NIFEDIPINO (Cápsulas 10mg)
Vida media: 2-3h
Duración de acción: 1 Dosis oral única >6h
Pico de concentración (plasma): 30-60 min.
Metabolizado: Hígado
Excretado: Riñón
UptoDate, 2014
38
*AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
Nife Par: FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Nife-par 5 mg / ml solución oral.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución oral contiene 5 mg de nifedipino.
Excipientes:
Etanol 96º
Colorante amarillo anaranjado (E-110)
Parahidroxibenzoato de etilo (E-214)
0,47g
0,2mg
1,75mg
Para la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACEÚTICA
Solución oral
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Nife Par: FICHA TÉCNICA
4. DATOS CLINICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
PROTOCOLO HUSE ACTUAL
Retrasar el parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten:
- contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia
de 4 o más contracciones cada 30 minutos.
- dilatación de cuello uterino de 1 a 3 cm. ( 0 a 3 cm para mujeres nulíparas ) y borrado del
cuello uterino en más del 50%.
- edad de al menos 18 años
- edad gestacional de 24 a 33 semanas completas
- frecuencia cardiaca fetal normal.
40
Nife Par: FICHA TÉCNICA
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
 El tto. con Nife-par debe ser iniciado y mantenido por un médico especialista.
 Vía de administración es la oral. La posología se adaptará de forma individual según la
gravedad de la amenaza de parto y la respuesta de la paciente.
RÉGIMEN POSOLÓGICO:
Primeras 24 horas:
• Dosis inicial: 2,0 ml (10,0 mg de nifedipino).
Si las contracciones no ceden, administrar dosis sucesivas de 1,5 ml (7,5 mg de nifedipino) cada 15
minutos sin superar los 40 mg de nifedipino durante la primera hora.
• Dosis siguientes: 3 ml (15 mg de nifedipino) cada 6-8 horas, según respuesta.
• No superar los 32 ml/día (160 mg de nifedipino/día).
Siguientes 24 – 72 horas:
• 3 ml (15 mg de nifedipino), cada 6 – 8 horas,
según respuesta.
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO :
Dependerá de la evolución del riesgo de la APP, pero en principio no deberá exceder de 72 h.
41
Nife Par: Informe de experto (valoración de experto)
Dra. Montserrat Palacio Riera (Enero de 2014)
•
Responsable de la Unidad de Prematuridad del Servicio de Medicina Maternofetal
del Hospital Clínic de Barcelona.
•Coordinadora de la Actualización 2014 del Protocolo de Amenaza de Parto
Pretérmino de la Sociedad Española de Ginecología y Ostretricia.
EXPERIENCIAS EN ESPAÑA: USO DE NIFEDIPINO EN APP
HOSPITAL SON ESPASES, PALMA DE MALLORCA
Actualmente en el Hospital de Son Espases (Islas Baleares) el tocolítico de primera
elección es el Nifedipino comprimido oral. La incorporación de dicho tratamiento para la
APP aprobado por la Comisión de Farmacia y Terapéutica del hospital, se realizó en el año
2003 y se actualizó en 2006, en 2008 y en 2012.
HOSPITAL CLÍNIC, BARCELONA
La última actualización (marzo del 2013) del protocolo para la APP del Hospital Clínic de
Barcelona considera el Nifedipino comprimido oral como el tratamiento de primera línea
de tocolisis en pacientes con APP de alto riesgo con ≥24 semanas de gestación.
42
DUDAS SOBRE Nife-Par®
1.
2.
Registro cardiotocográfico después de la primera hora de tratamiento (Contínuo)
Dosis
GUIAS
RCOG 2011
ACOG 2012
UpToDate 2014
SEGO 2012
NIFEPAR
DOSIS INICIAL
20mg
30mg
20mg
20-30mg
10mg
SEGUIMIENTO <24h
SEGUIMIENTO 24 – 72h
10-20mg cada 6-8h
10-20mg cada 4-6h
20mg en 90min. /20mg cada 3-8h.
10mg cada 20min. (<40mg 1ªh) /20mg cada 4h
10mg cada 8h
7,5mg cada 15min. (<40mg 1ªh) / 15mg cada 6-8h 15mg cada 6-8h
DOSIS TOTAL
60mg/dia
MÁXIMO
48h
180mg/dia
72h
160mg/dia
3.
Precaución en casos de embarazos múltiples
(riesgo de edema pulmonar / experiencia clínica limitada)
4.
Hipotensión severa con una presión sistólica <90 mm Hg.
5.
Nife-Par® es suprabioequivalente en velocidad; dicho comportamiento se debe a la mayor
velocidad de absorción. Forma galénica sólida VS nueva forma de Nifedipino en solución.
¿Riesgo de Hipotensión?
6.
No se trata ni de un ensayo clínico, ni de un estudio observacional, se trata de práctica clínica
habitual y trabajar entre todos en el diseño de estudios y ensayos a futuro.
7.
Nife-Par® contine un 44% de etanol, y se advierte que su contenido de alcohol debe tenerse en
cuenta en el caso de mujeres embarazadas, enfermedades hepáticas o epilepsia.
8.
Dosis Total Diaria: No superar los 160 mg de nifedipino/día
9.
RPM después de las 30 semanas de gestación (No Nife-Par)
43
CONCLUSIÓN
• Seguir aplicando el Protocolo Hospital
Son Espases de Nifedipino en cápsulas
de 10mg, para el tratamiento de APP.
• Esperar el Nuevo Protocolo (2014) de la
SEGO para el tratamiento de APP.
44
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