Transcript 5- cemil kaya – ovarian stimulasyonda lh eklenmeli mi?
OVARİAN STİMULASYONDA LH EKLENMELİ Mİ?
Dr Cemil Kaya TOBB-ETU Hastanesi
Foliküler fazda yüksek LH (Premature luteinization)
• • •
Oosit kalitesinde bozulma Fertilizasyon ve implantasyon oranlarında azalma Düşük oranlarında artma
Stanger&Yovich, 1985; Punnonen, 1988;Regan,1990; Conway,1989;Howles, 1986;Watson, 1989;Homburg, 1988; Verma, 1991
LH threshold konsepti?
• Teka hücrelerinde max.
steroidogenik kapasite sağlayan LH dozu 1-10 IU LH/L.
• Min.threshold? LH resp.
%1’inden daha azının aktivasyonu normal steroidogenezisi sağlayabilir.
Sullivan, 1999; Shoham 1991;Chappel, 1991
LH threshold
• Hipogonadotropik hipogonadizm olgularında
sentezi için LH gerekli E2
•
Minimum effektif doz – threshold – nedir?
KOH siklusları için önemli olabilir
LH threshold konsepti Klinik çalışmalar
• • Hipogonadotropik hipogonadizm olguları
R hFSH folliküler büyüme için yeterli olsa da E2 sentezi için (fonksiyon) yeterli değil!
• 2-cell/2-Gn teorisi Sinerjistik FSH-LH etkisi
LH threshold konsepti
LH threshold konsepti
European Multicenter r-LSH Study r LH 75/225 IU/gün alan olgularda dahi serum LH düzeyi <1.0 IU/L
KOH’da LH
GnRH-agonist GnRH-antagonist
Agonist long p LH Post-supresyon LH: 0.5 2.5 IU/L ve Oİ nun devamında <0.5 IU/L
Geç foliküler faz Day 8
•
Geç folliküler fazda suprafizyolojik FSH, GnSAF, estrojen LH’baskılamakta; Sonuçlara etkisi??
Geç foliküler faz LH
Day 8 LH; cut of;05-0,7-1.5 IU/L
LH
Westergraad 1996,2000 Fleming 1998,2000 Esposito, 2001
Humadian, 2002 LH not influenced
Chappel-Hawles,1991 Daya,1995 Loumaye 1997 Balasch, 2001 Bjercke, 2005 Griesinger, 2011
Düşük LH ortamında ovaryen/IVF sonuçları ?
GnRHa uzun protokol
Düşük LH ortamında ovaryen/IVF sonuçları ?
GnRHa uzun protokol
E.M.Kolibianakis
Agonist sikluslarda LH add-back
• Abdelmassih 2006 • Balasch 2001 • Barrenetxea 2006 • De Placido 2005 • Ferraretti 2004 • Fabreques 2006 • Griesinger 2005 • Humaidan 2004 • Levi-Setti 2006 • Lisi 2005 • Marrs 2003 • Nyboe Andersen 2006 • Sauer 2004 • Tarlatzis 2006
• 14 çalışma • 2.396 olgu • 10 çalışma long agonist • 1 çalışma short flare up • 3 çalışma-total 216 olgu- antagonist • Sadece 2 çalışmada canlı doğum
oranları verilmiş
• Meta-analize poor responder
olgularda dahil edilmiş
• Canlı doğum oranları sadece iki
çalışmada var
• Agonist-antagonist ayrıntılı analiz
yok
• LH doz ve uygulama günü farklılıkları
2008 Primer outcome;ongoing pregnancy rate
GnRH agonist KOH’da •LH add-back !!!
•Cochrane review desteklemiyor
BB3
• •
GnRH-a/normogonadotropik olgularda düşük LH nasıl etkili Spare reseptör hipotezi:
•
LH R’nin <%1’i yeterli Chappel & Howles, 1991 Adaptasyon mekanizmaları:
• İnhibin, IGF-I ve TGF-beta (FSH bağımlı parakrin aktiviteler) teka hücrelerinin LH’a duyarlılığını artırmakta • •
Düşük LH:
• Küçük folliküllerin supresyonunu önlemekte • Endometrial ve folliküler senkronizasyon ve başarılı embryo implantasyonu
Suprafizyolojik FSH: Kolibianakis, 2004
• LH-R ekspresyonunu artırmakta ve granuloza hücrelerinin düşük LH konsantrasyonuna daha duyarlı olmasını sağlamakta
Antagonist sikluslarda endojen LH
Antagonist-endojen LH
Ernesto Bosch, FS, 2005
Antagonist-endojen LH
Ernesto Bosch, FS, 2005
Antagonist-endojen LH
• Meta-analiz sonuçlarına göre antagonist sikluslarındaki düşük endojen LH düzeyleri ile klinik ve devam eden gebelik oranları açısından ilişki saptanmamıştır.
Bosch, 2005 Merviel, 2004 Kolibianakis, 2006
Antagonist sikluslarda LH add back
Agonist sikluslarda Antagonist sikluslarda Canlı doğum oranları açısından
Kolibianakis EM. Hum Reprod Update 2007
Optimal sample size 2504 Kolibianakis EM. Hum Reprod Update 2007
Kolibianakis EM. Hum Reprod Update 2007
Kolibianakis EM. Hum Reprod Update 2007
IVF sikluslarında LH eklenmesi Sekonder outcomes
• FSH ihtiyacı • FSH stimülasyon süresi • hCG günündeki E2 • hCG günündeki P • Oosit sayısı • Fertilizasyon oranı
FARK YOK Mochtar MH. 2007 Kolibianakis EM. 2007 BB5
KOH’da LH add-back
• • GnRH analog-antagonist kullanımı sırasında
LH eklenmesi
IVF sonuçlarını etkilemiyor görünmekte…
????: Olgu sayısı sınırlı Çalışmalar standardize değil
• Down regülasyon: tip, doz, süre • LH desteği: doz, başlangıç günü, süresi • LH ölçüm yöntemi
Seçilmiş olgularda LH add-back
• • •
>35 yaş olgularda Poor responder olgularda Suboptimal –steady-response olgularda
%15.7
%21.7
Marrs R. RBM Online 2003
Marrs R. RBM Online 2003
Humadian P, Reprod Biomed Online, 2004
Fertil Steril 2005
rFSH+rLH rFSH
Prospektive randomize flare-up protokol rFSH+rLH rFSH rFSH+rLH rFSH
“Steady Response” olgularda LH
Sorunlar KOH’da optimal bir endojen LH düzeyi var mı?
• Çalışmalar da standardizasyon yok • Down regülasyon: tip, doz, süre • LH ölçüm yöntemi, cut-off değerleri • • Kritik LH treshold düzeylerindeki farklılıklar • LH da immunreaktivite-bioaktivite farklılıkları
Normogonadotropik pitüiter down-regüle olgularda optimal sonuçlar S8. gününde LH: 0.5 - 1.5 IU/L
Humadian. Hum Reprod 2002 Griesinger, J Reprod Med, 2011
SONUÇ-I
• •
HH olgularda optimal follikülogenez – steroidogenez ve reproduktif sonuçlar açısından LH desteği gerekli Agonist-antagonist KOH sikluslarda düşük endojen LH sonuçları olumsuz etkilemiyor görünmekte..add-back uygulama faydalı görünmüyor..
SONUÇ-II
• Seçilmiş olgularda LH eklenmesi
faydalı ???
• Tartışmalı: • >35 yaş (Analog-antagonist) • FSH’a yetersiz yanıt (steady responders) (Depo GnRH-analog kullanımına bağlı derin LH baskılanması)