Transcript Immunologia przeszczepu 45min

IMMUNOLOGIA
PRZESZCZEPÓW
Czynniki immunologiczne wpływające na losy
przeszczepionego narządu
ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU
ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC)
Są to antygeny powierzchniowe, obecne na
wszystkich komórkach (klasa I) i na komórkach
układu immunologicznego (kom. prezentujące
antygen-APC, limfocyty B, aktywow. limfocytyT,
monocyty/makrofagi) – klasa II
Są celem w reakcji odrzutu
Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypach
Ich ekspresja na komórkach jest ko-dominująca
DZIEDZICZENIE ANTYGENÓW HLA
ANTYGENY GRUPOWE KRWI ABO
Występują:
• na erytrocytach
• na komórkach śródbłonka naczyń
Grupa krwi
Przeciwciała
A
B
anty B anty A
AB
0
brak
anty A
lub anty B
SŁABE ANTYGENY ZGODNOŚCI
TKANKOWEJ
Są to antygeny grupowe krwi nie zaliczane do
układu ABO i antygeny związane z chromosomem
płciowym
Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale w
mniejszym stopniu
Brak zgodności wielu słabych antygenów może
prowadzić do odrzutu, nawet gdy istnieje pełna
zgodność w obrębie antygenów MHC między
dawcą i biorcą
RODZAJE PRZESZCZEPÓW
Autologiczny (autograft) - u tego samego
osobnika: z jednego miejsca na drugie
Izogeniczny (izograft) – w obrębie bliźniąt
jednojajowych
Allogeniczny (allograft lub homograft) – między
różnymi osobnikami tego samego gatunku
Ksenogeniczny (ksenograft) – między
osobnikami różnych gatunków
MECHANIZMY ODRZUTU
Różnice genetyczne między dawcą i biorcą
sprawiają, że układ odpornościowy biorcy rozpoznaje
antygeny przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję
dążącą do jego zniszczenia
W przebiegu odpowiedzi na antygeny przeszczepu
wyróżnia się:
Fazę indukcji odpowiedzi
Fazę efektorową
Faza indukcji odpowiedzi
prezentacja i rozpoznawanie obcych
antygenów
Prezentacja bezpośrednia
indukcja odpowiedzi biorcy przez APC dawcy
Prezentacja pośrednia
indukcja odpowiedzi biorcy przez APC biorcy
Faza efektorowa
uruchomienie swoistych i nieswoistych
mechanizmów odpowidzi na przeszczep
Odrzucanie nadostre
w ciągu kilku godzin po waskularyzacji graftu
przyczyny: przeciwciała przeciw cząsteczkom
MHC i antygenom AB0 obecnym na śródbłonku
naczyń
miejsce zmian: naczynia włosowate, małe tętniczki
obraz: wykrzepianie krwi wewnątrz naczyń, nacieki
z neutrofilów, rozległa martwica krwotoczna tkanek
Odrzucanie ostre przyśpieszone
• w ciągu 24h po przeszczepieniu
• zmiany morfologiczne przypominają o. nadostre,
ale zajmują tętnice
Odrzucenie ostre
• w ciągu kilku dni do kilu miesięcy
po przeszczepieniu
• obraz: nacieki komórek jednojądrzastych
(limfocyty, makrofagi) zlokalizowane w tkankach
Odrzucanie przewlekłe
• nie wcześniej niż po roku
• obraz: przebudowa naczyń tętniczych średniego
kalibru
rozplem błony wewnętrznej tętnic
zmniejszenie światła naczyń
niedokrwienie miąższu przeszczepionego narządu
włóknienie
CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE
WPŁYWAJĄCE NA LOSY
PRZESZCZEPIONEGO NARZĄDU
Zgodność tkankowa
Uczulenie antygenami HLA
• crossmatch
• antibody screening
PRA (panel reactive antibody) –
miara uczulenia biorocy antygenami
HLA
Terapia immunosupresyjna
I. Przeciwciała
Globuliny antylimfocytarna i antytymocytarna, anty-CD3
Mechanizm działania:
-Limfoliza zależna od dopełniacza
-Opsonizacja
-Modyfikacja TCR (anergia)
Mab anty IL-2R (Daklizumab, Simulect)
Humanizowane lub chimeryczne
Selektywność
Mab anty CD20 (Rituksimab)
Leczenie potrasplantacyjnych zespołów limfoproliferacyjnych
Mab anty TNFa (Infliximab) chimera mysio-ludzka
II. Kortykosteroidy (Prednizon, metyloprednizolon)
- zmiany w dystrybucji leukocytów: spadek liczby kom.
jednojądrzastych, eoz. i bazo, wzrost g. oboj. w krążeniu
- hamowanie produkcji cytokin
III Cyklofosfamid
- lek alkilujący, powoduje zmiany strukturalne kwasów
nukleinowych prowadząc do apoptozy
- działa na komórki proliferujące
- powoduje limfopenię, granulocytopenię, supresję funkcji
limf. T i B
IV Azatiopryna
- hamuje syntezę kwasów nukleinowych i białka
- działa na komórki dzielące się
V Mykofenolan mofetilu
- hamuje syntezę guanozyny co powoduje zahamowanie
odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów T i B
- hamuje glikozylację cz. adhezyjnych, zmniejsza napływ
limfocytów i monocytów do miejsc objętych procesem zapalnym
- z cyklosporyną i steroidami wchodzi w sklad trójskładnikowego
schematu immunosupresyjnego leczenian potransplantacyjnego,
które jest uważane za optymalne
VI Rapamycyna (Sirolimus)
- Blokuje receptor dla IL-2, hamuje przejście komórek do fazy
S cyklu
- Podaje się łącznie z CsA co pozwala na odstawienie steroidów
VII Inhibitory kalcyneuryny (Takrolimus FK-506)
- K. odgrywa istotną rolę w aktywacji limfocytów T
silniejsze działanie niż CsA
- może stymulować regenarację hepatocytów
VIII Cyklosporyna
- działa wybiórczo na Th1
- stosowana głównie w leczeniu ostrego odrzucania
- działania uboczne: nefrotokszczność, nadciśnienie,
zab. gospodarki lipidowej
PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW
KSENOGENICZNYCH
Główne zalety to dostępność narządów
Małpy są pozornie najlepszymi dawcami
dla człowieka ale istnieje ryzyko
transferu retrowirusów w przeszczepie
Świnie są obecnie przedmiotem
intensywnych badań ze względu na
podobną wielkość narządów i
erytrocytów
Główny problem to obecność u
człowieka przeciwciał naturalnych p-ko
antygenom zwierzęcym powodujących
odrzucanie nadostre
Typowanie molekularne - I
A biotin-labeled primer is annealed to the 5’-3’ DNA strand and a second non-labeled
primer is annealed to the complementary DNA strand. This is followed by primer
extension and denaturation, yielding a labeled and a non-labeled primer product that are
complementary to eachother.
Typowanie molekularne - 2
Completed sequence reactions. DDNs are labeled as A*, C*, G*, T*.
Fluorescent compound is labeled as **. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).
Typowanie molekularne - 3
Figure 3. Fragments visualized as gel bands from each of the solid-phase
reactions. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).
Typowanie molekularne - 4
Computer-generated sequence based on
the different gel bands from
each of the solid-phase reactions.
(Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).