Transcript Stopové prvky - Ústav patologickej fyziológie

Poruchy metabolizmu stopových
prvkov
Školský rok 2009/10 – 2012/13
 Oliver Rácz, ústav patologickej
fyziológie UPJŠ LF Košice
30/10/2012
stop09.ppt
1
Stopové prvky - osnova
• Prvky života a stopové prvky
• Súčasný stav problematiky a
nezodpovedané otázky
• Metabolizmus železa
• Zinok a meď
• Ostatné kovy
• Nekovy - selén, jód a flór
30/10/2012
stop09.ppt
2
Poruchy metabolizmu stopových
prvkov
I. Úvod a všeobecný prehľad
30/10/2012
stop09.ppt
3
Prvky života
• Hlavné biogénne prvky - 6
– C, H, N, O, ale aj P a S
• Elektrolyty
– Na+, K+, Mg++, Ca++ oproti Cl- (?)
• Stopové < 1 g s dvoma výnimkami
– kovy: Fe, Zn, Cu, Mn, Mo, Cr, Co, V, Sn
– nekovy: F, I, Se, Si, B
30/10/2012
stop09.ppt
4
Prvky života - pozor!
• Nezodpovedá zloženiu ľudského tela:
– As, Au, Pb, Hg….
• Silná selekcia:
– Zemská kôra - O, Si, Al, Fe, Ca
– Morská voda ? More v čase vzniku života ?
– Prvkové zloženie rastlín sa viac podobá na pôdu
• Život je „ľahký“ - prvá polovica tabuľky,
len 4 majú atómové č. > 30:
34Se (79) ,42Mo (96), 50Sn (119), 53I (127)
30/10/2012
stop09.ppt
5
Stopové prvky - súčasný stav
poznatkov - 1
• Prvkové zloženie tela, tkanív, buniek, O.K.
• Látková forma - kovy len ako komplexy!
– Stabilné sú známe (hém, molybdopterín, atď)
– Menej stabilné sa ťažko skúmajú
– Pridávajú sa k biochemickým štruktúram po
ich syntéze - výnimka je Se
30/10/2012
stop09.ppt
6
Stopové prvky - súčasný stav
poznatkov - 2
• Cykly v biosfére - prírodné a po ľudskom
zásahu (ekológia)
vplyv na zdravie
• Cykly v ľudskom tele - veľa otáznikov
• Klinickobiochemická diagnostika
– Okrem železa (a jódu) nie sú rutinné vyšetrenia
– O čom hovoria plazmatické hladiny ???
– Nepriame markery - napr. GPX pre Se
30/10/2012
stop09.ppt
7
Užitočné alebo toxické ?
+---------------------------------------------------------------------+
¦
¦
BIOGÉNNE PRVKY
¦
¦
¦
+-----------------------------------------+---------------------¦
¦
¦ HLAVNÉ ¦ELEKTROLYTY¦
STOPOVÉ
¦
TOXICKÉ
¦
¦
¦
¦
¦ a
¦b
¦
¦
+-----+--------+-----------+-------------+------+---------------------¦
¦ I
¦ 1H
¦ 11Na 19K ¦ 29Cu
¦
¦ 47Ag 79Au
¦
¦ II ¦
¦ 12Mg 20Ca ¦ 30Zn
¦
¦ 4Be 48Cd 56Ba 80Hg ¦
¦ III ¦
¦
¦
¦ 5B
¦ 5B 13Al
¦
¦ IV ¦ 6C
¦
¦ 50Sn
¦14Si ¦ 82Pb
¦
¦ V
¦ 7N 15P ¦
¦ 23V
¦
¦ 33As 73Ta 83Bi
¦
¦ VI ¦ 8O 16S ¦
¦ 24Cr 42Mo
¦34Se ¦ 24Cr 34Se 42Mo
¦
¦ VII ¦
¦ 17Cl
¦ 25Mn
¦9F 53I¦ 9F 35Br
¦
¦ VIII¦
¦
¦ 26Fe27Co28Ni¦
¦ 26Fe 27Co 28Ni
¦
+---------------------------------------------------------------------+
30/10/2012
stop09.ppt
8
Koľko ? Ktoré ?
• RDA = recommended daily allowance od 1949, pre
stopové prvky od 1989. Stačí na prevenciu deficity
• Nový systém - DRI = daily recommended intake
–
–
–
–
Estimated average requirement
RDA
Adequate intake
Upper limit
• ÁNO - Fe, Zn, Cr, Se, I, F (nie vždy a u každého)
• NIE - Cu, V, Mn, Ni, Co, Sn, Si (zdraží moč)
30/10/2012
stop09.ppt
9
Poruchy metabolizmu stopových
prvkov
II. Metabolizmus železa
30/10/2012
stop09.ppt
10
Distribúcia železa
C e lk o v é m n o ž s tv o
4000 m g
100 %
H e m o g lo b ín
2500
63
M y o g lo b ín
160
4
E n z ý m y ( k a ta lá z a a i.) 8
0 ,2
Z á s o b y (fe ritín )
1350
33
T ran sp o rt
( tr a n s fe r ín )
5
0 ,1 2
30/10/2012
stop09.ppt
11
Bilancia železa
• Rozpad erytrocytov
(0,8 % denne @ 20 ml)
20 - 25 mg denne
• 90 - 95 % recyklácia!
• Straty len 1 - 2 mg/d
• Bežná strava
10 - 15 mg denne
kontrolovaná rezorbcia
1 - 2 mg/d
Fyziologicky zvýšené straty:
Menštruácia: 30 mg, gravidita 300 mg, laktácia 180 mg
Darcovstvo krvi = 200 ml Er = 200 mg železa, 15 % zásob
30/10/2012
stop09.ppt
12
30/10/2012
stop09.ppt
13
Ako na to ?
• Anémia - podozrenie na sideropéniu
• Železo v sére (m: 14 - 29, ž: 12 - 23 mmol/l)
je o ničom !!!
• Väzbová kapacita (TIBS, total iron binding
capacity) je jednoduché a lacné meranie
• Meranie feritínu ? ak máte dosť peňazí, je to dobrý
ukazovateľ celkových zásob (plazma: 40 - 50 ng/l)
• Meranie transferínu ? (2 - 3 mg/l), kolíše
• Solubilný transferínový receptor
30/10/2012
stop09.ppt
14
Väzbová kapacita (TIBC)
• 1. Meranie železa zo séra (16)
• Pridanie železa k séru - nasýtenie
transferínu na 100 %
• Odstránenie neviazaného železa
• 2. Meranie železa zo séra (64)
• Saturačný index = 16/64 = 0,25 (25 %)
• < 0,2 = sideropénia; > 0,55 = nadbytok
13/04/2015
30/10/2012
stop09.ppt
15
Nedostatok a nadbytok železa
• Sideropénia je častá u žien v rozvojových krajinách. Časté
pôrody, infekcie, nedostatočné stravovanie.
• U nás - choroby GIT (achlórhydria), choroby spojené s
chronickými stratami krvi (obličky, gynekologické,
vredová choroba v minulosti)
• Prísni vegetariáni – deti
• 3 stupne, na konci je mikrocytová hypochrómna anémia
(ženy na obrazoch starých holandských majstrov)
30/10/2012
stop09.ppt
16
1. Deplécia zásob – krvný obraz a parametre OK
2. Deplécia železa – krvný obraz OK, parametre nie
3. Sideropenoická anémia
30/10/2012
stop09.ppt
17
Nedostatok a nadbytok železa
• Popeye (statočný námorník) a špenát
• Omyl - špenát nie je dobrým zdrojom železa (mäso)
• Ešte väčší omyl - nadbytok železa je rizikovým
faktorom ischemickej choroby srdca a rakoviny (?)
• Primárna hemochromatóza - dedičstvo EÚ spred 10 15 tisíc rokmi
• Sekundárna hemochromatóza – aj s anémiou!
– Napríklad po opakovaných transfúziach pre hemolytické
anémie
30/10/2012
stop09.ppt
18
Hemochromatóza a regulácia rezorbcie Fe
 OMIM *235200; carrier frequency 4,5 – 7,1 % (!)
 Homozygotes 2 - 5/1000
 HFE gene in HLA region, 1 common mutation
 A iné gény, iné mutácie






1999 HFE2 - long arm, ch. 1
2000 HFE3 - 7q22, transferrin receptor 2
2001 HFE4 - ch 2; SCL40A1 gene for ferroportin
2003 HAMP gene; ch 1 for hepcidin
2004 HJV gene for hemojuvelin
??? 2025 ???
30/10/2012
stop09.ppt
19
Hemochromatóza a regulácia rezorbcie Fe
 Pre praktickú medicínu zriedkavé formy
hemochromatózy nie sú dôležité, ale
 poznatky získané na základe štúdia týchto chorôb
pomôžu objasniť fyziologickú reguláciu rezorbcie
železa
 Hlavným regulátorom je hepcidín z pečene
 zvýšená expresia v experimente - Fe deficit
 znížená expresia pri mutácii alebo pri mutácii v géne
pre hemojuvelin - nadbytok Fe
A akumulácia Fe v substantia nigra pri
Parkinsonovej chorobe – prečo, ako ?
30/10/2012
stop09.ppt
20
13/04/2015
30/10/2012
stop09.ppt
21
Transferínový receptor a solubilný receptor v krvi
30/10/2012
stop09.ppt
22
Feritín – multimér, v strede veľké množstve atómov Fe
30/10/2012
stop09.ppt
23
Klinická manifestácia hemochromatózy
•
•
•
•
•
•
•
•
Bronzové sfarbenie kože
Hepatomegália, neskôr cirhóza, aj rakovina pečene
Bolesti v kĺboch
Poškodenie endokrinných žliaz (bronzový diabetes)
Kardiomyopatia
Chronický únavový syndróm
Strata libida, impotencia
Oxidačný stres a akcelerovaná ateroskleóza
pravdepodobne už v latentnom štádiu
 Faktory manifestácie: pohlavie (m>ž), strava (mäso),
alkohol
30/10/2012
stop09.ppt
24
Poruchy metabolizmu stopových
prvkov
III. Zinok a meď
30/10/2012
stop09.ppt
25
Zinok, Zn
2 - 3 g; RDA 12 - 15 mg
• Súčasť veľkého množstva enzýmov (300) a
iných bielkovín ( inzulín, transkripčné
faktory, receptory - až 2000)
• Chuťové a čuchové receptory, iónové
kanály
• Stabilizuje priestorovú štruktúru
špeciálnych domén - zinkové prsty
30/10/2012
stop09.ppt
26
13/04/2015
30/10/2012
stop09.ppt
27
Zinok – história
• Nihil album (ZnO) použivali už v stredoveku na liečbu očných
chorôb
• 1746 A.S. Margaff, Nemecko, objav Zn
• 1869 - 1957 esencialita zinku u rastlín a zvierat,
experimenálny a klinický deficit (hovädzí dobytok, hydina)
• 1940 - 1961 prvé Zn-metaloenzýmy, esencialita u človeka
• 1974 stanovené RDA
• 2004 intenzívny výskum - marginálny deficit je častý, deficit
v živočíšnej výrobe je vážny problém
13/04/2015
30/10/2012
stop09.ppt
28
Zn-metaloenzýmy a proteíny, funkcie
• DNA polymeráza
• Zn-Cu SOD
• Retinoldehydrogenáza
•
•
•
•
•
Kolagenáza
Metalotioneín
Zn prsty
Thymulin
Receptory hormónov
30/10/2012
• Syntéza NK, delenie buniek
• Antioxidačná ochrana
• Regenerácia zrakového
purpuru
• Spojivo, cievna stena
• Transport
• Transkripčné faktory
• Diferenciácia T lymfocytov
• Endokrinné funkcie
stop09.ppt
29
Zinok, 2 - 3 g; RDA 12 - 15 mg/d
• Zdroje: vnútornosti, huby, cvikla
• Malé zásoby, fytáty obilnín zhrošujú rezorbciu
• Marginálny deficit je pravdepodobne častý aj u
nás – časté infekcie, rastová retardácia
• Ťažký deficit:
– Blízky Východ - cereálie
– Alkoholici, cirhotici, nefrotický a malabosrpčný sy.
• Vrodená porucha absorbcie - acrodermatitis
enteropathica (ADEMA u prasiat), Th: ZnO
30/10/2012
stop09.ppt
30
Zinok – zdroje
•
•
•
•
•
•
•
•
Hovädzie mäso
Biely chlieb
Orechy
Káva, čaj
Kraby
Ustrice
Mlieko
Ovsené vločky
6,4 mg/100 g
0,6
2,7
0,02
4,6
79,0
0,3
3,O
Pitná voda 0,03 - 2,2
30/10/2012
stop09.ppt
31
Meď, Cu 100 - 150 mg; RDA 2 - 5 mg
• Najviac vo svaloch, kostiach a pečeni
• Aktívne centrum mnohých enzýmov,
predovšetkým oxidoredukčných
++
• Cu + e
Cu+
• Superoxiddismutáza, lyzyloxidáza,
cytochrómoxidáza a i.
• Ceruloplazmín je transportnou bielkovinou
medi
30/10/2012
stop09.ppt
32
Cu-metaloenzýmy a proteíny
•
•
•
•
•
•
Cytochróm-C-oxidáza
Superoxiddismutáza
Monoaminooxidáza (Katecholamíny)
Tyrozínáza (melanín)
Lyzyloxidáza (kolagén)
Ceruloplazmín a metalotioneín (transport,
detoxikácia)
30/10/2012
stop09.ppt
33
Metabolizmus medi, deficit a
nadbytok
• Zdroje: orechy, ustrice, morské ryby
• Viaže sa na albumín, transcupreín a v pečeni na
ceruloplazmín
• Vylučuje sa žlčou
• Deficit - experimentálne a pri ťažkej malnutrícii anémia, leukopénia, poruchy kostí
• Hromadenie pri obštrukčnom iktere, je možná aj
intoxikácia - hnačky, poškodenie pečene
30/10/2012
stop09.ppt
34
Poruchy metabolizmu medi
• m. Wilson je vrodený deficit ceruloplazmínu hepatolenikulárna degenerácia – AR dedičnosť
– Kayser a Fleischer 1903 (cornea), Wilson 1912
– Voľný kov poškodzuje tkanivá
– Mierne až ťažké formy (len transaminázy a KF prstenec
až po ťažké poškodenie pečene, neurologické a
psychiatrické spt., hemolýza, obličky...
– 200 rôznych mutácií, 1 častá (ch 13, 1985, ATP7B 13q14)
– 1/30 000
30/10/2012
stop09.ppt
35
m. Wilson
Ukazovateľ
Norma
m. Wilson
Ceruloplazmín 1,8 – 2,5 mmol/l < 1,8 mmol/l
Cu – plazma
16 – 31 mmol/l
< 16 mmol/l
Cu – pečeň
30 – 50 mg/g
100 – 150 mg/g
Cu – moč
stopy
100 mg/d
30/10/2012
stop09.ppt
36
m. Wilson - kazuistika
• 22 ročný muž, zvýšené transaminázy pri vyšetrení
na darcovstvo krvi
• Po roku (vylúčenie iných možných príčin)
• Cielené laboratórne vyšetrenia - m. Wilson,
pečeňová forma
• Dve sestry - asymptomatická forma
• Kayser - Fleischerov prstenec nemali
• Myslieť na to! - molekulovo-genetická dg. je
možná
13/04/2015
30/10/2012
stop09.ppt
37
m. Wilson - kazuistika
• Myslieť na to! - molekulovo-genetická dg. je
možná
• Najčastejšia manifestácia 8 - 20 r.
• Väčšinou pečeňová forma, pri cirhóze a
psychických príznakoch je neskoro!
– Dysartria, dysfágia, rigidita a tremor, aj psychiatrické
zmeny – zmena osobnosti, zhoršená pamäť
• Th: penicilamin, Zn, trietyltetramin, v prípade
fulminantnej formy transplantácia pečene
30/10/2012
stop09.ppt
38
Wilsonova choroba
vek
Otec
59
S-Cu
mmol/l
16,1
Matka
56
12,0
0,42
0,24
Syn
22
2,7
1,50
0,00
Dcéra1
31
2,6
0,88
0,03
Dcéra2
29
15,7
0,54
0,39
Dcéra3
25
3,8
1,9
0,00
30/10/2012
stop09.ppt
U-Cu
mmol/d
0,35
CPL
g/l
0,37
39
Menkes’ kinky hair syndrome
• Zriedkavé, ale fatálne ochorenie
– X chromosome related, ATP7A (1/250 000)
– disorder of intracellular transport of Cu
– Low activity of key copper enzymes (SOD,
Cytochromoxidase, etc.)
– Severe fatal disease with progressive
neurological spts., connective tissue, skin,
digestion
13/04/2015
30/10/2012
stop09.ppt
40
Poruchy metabolizmu stopových
prvkov
IV. Ostatné kovy
30/10/2012
stop09.ppt
41
Chróm, Cr
1 mg, vekom klesá
• Silne toxický kov
• Vo forme komplexov (pikolinát a i.) zlepšuje
citlivosť tkanív na inzulín
• Prevencia porušenej tolerancie glukózy
• Pomocná liečba pri diabete 2. typu
• V roku 2003 bol objasnený účinok – aktivuje
jeden z krokov intracelulárnej signalizačnej cesty
po väzbe inzulínu na jeho receptor
30/10/2012
stop09.ppt
42
Vanád, mangán, nikel, kobalt a molybdén
• Vanád
– Neexistuje deficit, intoxikácia je možná
– Inzulínu podobný účinok ?
• Mangán a nikel
– Neexistuje deficit
• Kobalt
– silne toxický – aditívum do piva – kardiomypatia
– jedine ako súčasť vitamínu B12
• Molybdén (molybdopterín)
– Neexistuje deficit, intoxikácia je možná
30/10/2012
stop09.ppt
43
Poruchy metabolizmu stopových
prvkov
V. Nekovy
30/10/2012
stop09.ppt
44
Selén, Se
•
•
•
•
Toxická látka (polovodiče)
m. Keshan (Čína), ťažká kardiomyopatia
Deficit selénu v pôde, rastlinách, potrave
Aktívne centrum glutatiónperoxidázy (GPX),
kľúčového enzýmu antioxidačnej ochrany
• Zasahuje aj do metabolizmu jódu
• Selenocysteín je zabudovaný do bielkovín počas
syntézy
30/10/2012
stop09.ppt
45
Selén, Se
•
•
•
•
•
Zdroje: cesnak, kvasinky, morské ryby
U nás (a v H, PL, CZ) marginálny nedostatok
Potrebná dávka m: 70 mg; ž 50 mg,
Novšie až 200 mg
Odporúča sa suplementácia v rámci prevencie
aterosklerózy a malignít
• v roku 2001 štúdia dokázala výrazné zníženie
rakoviny prostaty a hrubého čreva po 10 rokoch
suplementácie
• Nie je zázračný liek proti starnutiu a pod.
30/10/2012
stop09.ppt
46
Poruchy metabolizmu jódu
• Halogén, vyskytuje sa hlavnie ako NaI
• Dážďová voda vyplavuje jód z pôdy, hlavným
rezervoárom je morská voda
• Morské ryby a iné živočíchy, niektoré minerálne
vody
• Deficit ohrozuje 500 miliónov – 1 miliardu ľudí
• Na Slovensku do r. 1950 vysoký výskyt endemickej
strumy
30/10/2012
stop09.ppt
47
Poruchy metabolizmu jódu
• Hormóny štítnej žľazy, metabolizmus, ale aj
diferenciácia tkanív a intrauteriinný rozvoj CNS!!!
• Jodidovaná kuchynská soľ
• Prívod ani dnes nie je idálny (USG štítnej žľazy)
• Aj strumigény (kapusta, cigaretový dym,
polychlórované bifenyly) môžu narušiť
metabolizmus jódu a štítnej žľazy
30/10/2012
stop09.ppt
48
Doporučený prívod jódu
S k u p in a
R D A , m g / d J o d ú r ia m g / l
d o s p e lí a
a d o le s c e n ti
te h o tn é ž e n y
150
100 – 200
200
200 – 300
n o v o ro d e n c i
90
> 150
d e ti 6 m – 6 r
90
180 – 220
d e ti 6 – 1 2 r
120
100 – 200
30/10/2012
stop09.ppt
49
Ukazovatele metabolizmu jódu
J o d ú r ia , m g /l
D e fic it
< 20
ťažký
20 – 50
50 – 100
100 – 200
závažný
ľa h k ý
Volumen štítnej
žľazy
ml (USG)
muži
< 22 ml
ženy
< 18 ml
ž ia d n y
deti
30/10/2012
stop09.ppt
podľa povrchu
tela
50
Následky deficitu jódu
P lo d
a b o r t , p r e n á š a n ie
v ý v o jo v é c h y b y
k r e t e n iz m u s
p s y c h o s o m a t ic k á r e t a r d á c ia
N o v o ro d e n e c
z v ý š e n á ú m rtn o s ť
s tru m a , h y p o ty r e ó z a
p s y c h o s o m a t ic k á r e t a r d á c ia
D ie ť a
s tru m a , h y p o ty r e ó z a
p s y c h o s o m a t ic k á r e t a r d á c ia
D o s p e lý
s tru m a , h y p o ty r e ó z a
p o r u c h y m e n t á ln y c h f u n c k ií
30/10/2012
stop09.ppt
51
Opatrenia
•
•
•
•
•
Jodidácia soli (35 mg/kg KIO3 jodičnan)
Kŕmné zmesi v živočíšnej výrobe (mlieko)
Ryby, dary mora
Obohatené potravinové výrobky
Suplementácia u tehotných žien a počas
laktácie
30/10/2012
stop09.ppt
52
Zvýšený prívod - Japonsko alebo
prehnaná suplementácia
• Až miligramy!
• U strumy - tyreotoxikóza
• Spustenie autoimunity (v experimente)
– opatrnosť u autoimunitných ochorení
• Zdravú štítnu žľazu neohrozuje
30/10/2012
stop09.ppt
53
Flór, F - metabolický jed/prevencia
zubného kazu
• Už 0,1 mmol/l fluoridu blokuje enolázu baktérií
• Fluoroapatit, ktorý tvorí 10 % zubnej skloviny je
oveľa rezistentnejší na kyslú hydrolýzu ako
hydroxyapatit.
• Flór pomáha pri premene amorfného
kalciumfosfátu na kryštalický apatit
Zubné pasty, ústne vody, tabletky KF, 1 - 2 mg/d
30/10/2012
stop09.ppt
54