Transcript Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile ilgili terimler

Klinik Çalışmalar
İçerik
–
–
–
–
–
–
–
Neden anlatmalıyız?
Klinik Çalışma Nedir ve Nasıl Yapılır?
Klinik Çalışmaya Hasta Dahil Etme
Klinik Çalışma Sonuçlarının Yorumlanması
İyi Bir Klinik Çalışma Nasıl Olmalıdır?
Klinik Çalışmalarda İstatistiksel Değerlendirme
Bir Klinik Çalışmayı Hekime Nasıl Aktarmalıyız?
Neden Anlatmalıyız?

Doktora klinik çalışma eşliğinde broşür
çalışmak
–
–
–
–

Doktora teknik ve etik değerlere bağlı
olduğumuzu hissettirecektir
Şirketimizin de bu kavramlara önem verdiğini
gösterecek ve saygınlığımızı arttıracaktır
Bu şekilde çalışmak için temel medikal ve ürün
bilgimizin güçlü olması gerektiği için bilgilerimizi
sürekli güncel tutmamıza vesile olacaktır
Hem şirket hem de TSM arkadaşımızın imajının
çok daha pozitif hale gelmesini sağlayacaktır
Bütün bu faydalar bize reçete olarak geri
dönecektir.
Klinik Çalışma
Nedir ve Nasıl Yapılır?
Klinik çalışma dönemleri

Klinik çalışmalar ilacın geliştirilme aşamasındaki
durumuna göre 4’e ayrılır:
–
Faz 1 çalışmalar

–
Faz 2 çalışmalar

–
İlacın etkili doz sınırları, klinik etkinliği, biyolojik aktivitesi, yarar ve güvenilirliği az
sayıdaki hastada araştırılır, optimum doz ile doz aralıkları saptanır
Faz 3 çalışmalar

–
İlacın farmakokinetik özellikleri, toksisitesi, biyoyararlanımı, farmakolojik etkili az
sayıdaki sağlıklı gönüllüde araştırılır.
1. ve 2. aşamayı geçen ilaçlar daha geniş bir popülasyonda denenir ve plasebo
kontrollü çalışmalarla güvenilirliği, karşılaştırmalı çalışmalarla etkinliği araştırılır.
Faz 4 çalışmalar

İlk 3 aşamayı geçen ilaçlar ruhsat alır ve pazara verilir. İlaç pazara verildikten sonra
yapılan her türlü çalışma 4.faz çalışmalarıdır ki bizim de broşürlerimizde yer verdiğimiz
çalışmaların birçoğu bu gruba dahildir.
İlaç geliştirme aşamaları
Keşif
Formülasyon
Sentez
Ruhsat
Sonrası
Çalışmalar
Klinik Araştırmalar
Klinik Öncesi
Çalışmalar
Faz I
20-100 sağlıklı gönüllü
Güvenlilik, Doz, Farmakokinetiik
Hayvanlar / in vitro
Faz II
100-500 hasta gönüllü
Etkililik, Güvenlilik
Faz III
1000-5000 hasta gönüllü
Etkililik, Güvenlilik
Faz IV
Ruhsat Sonrası Güvenlilik
250 molekül
10.000
250 molekül
molekül
6.5 Yıl
1
5 molekül
İİU (GMP)
7 Yıl
İLAÇ
1.5 Yıl
Ürün geliştirme zamanlaması
Yıllar
Hedef belirleme
Maliyet Bileşikler
1
0
100,000
12
Yaklaşık
800 Milyon
US$ ( ? )
1
Bileşik tarama
Bileşik optimizasyonu
Kimyasal sentez skalasının ayarlanması
Stabilite ve formülasyon geliştirme
Klinik olmayan çalışmalar
İnsan klinik araştırmaları
Kullanıma sunum
Bir ilacın maliyeti (Milyon $)
1.400
1.318
1.300
1.200
1.100
1.000
900
802
800
700
600
500
400
318
300
200
100
0
138
1975
1987
2001
2006
KLİNİK DEĞERLENDİRME




Faz I
Faz II
Faz III
Faz IV
(Klinik Farmakolojik Çalışmalar)
(Erken Terapötik Çalışmalar)
(Ana Terapötik Çalışmalar)
(Uzatılmış Pazarlama Sonrası
Çalışmalar)
- Terapötik Genişletme
- Gözlem
Klinik geliştirme: Temel aşamalar
Çalışma
fazı
Amaç
Gönüllü
popülasyonu
Gönüllü sayısı
Ortalama süre
(yıllar)
Faz I
İnsanda ilk kez
Sağlıklı
gönüllüler
50–100
1
Faz II
Kavram kanıtı
Doz–yanıt
Hastalar
100–300
2
Faz III
Etkinlik
Hedef hasta
popülasyonu
1,000–5,000
3
Faz IV
Onay sonrası
Hastalar
Değişken
Değişken
KLİNİK DEĞERLENDİRME

FAZ I – Temel Amaçlar
–
–
–
–
İlacın insandaki emniyetini değerlendirmek
Maksimal tolere edilebilir dozu belirlemek
Preliminer Farmakokinetik özellikleri
belirlemek
İnsandaki biyolojik etkileri belirlemek
KLİNİK DEĞERLENDİRME

FAZ I – Özellikler
–
–
–
–
–
Az sayıda sağlıklı gönüllü (50-100 kişi)
Gönüllü için yarar olmayışı
Sadece risk bulunuşu nedeni ile emniyetin
primer önemi
Preklinik verilerin çok iyi değerlendirilmesi
Emniyetli dozların belirlenmesi
KLİNİK DEĞERLENDİRME
Faz I
 biyoyararlanım
 zirve
serum konsantrasyonu (Cmax)
 maksimum konsantrasyon zamanı (Tmax)
 eğri altındaki alan
 tolerabilite ve emniyet
 Vital bulgular üstüne etkisi
 yarılanma ömrü
 farmakokinetik
 farmakodinamik
 protein bağlama
 dozaj form
 yiyeceklerin etkisi
 ilaç–ilaç etkileşimi
Klinik geliştirme: Temel aşamalar
Çalışma
fazı
Amaç
Gönüllü
popülasyonu
Gönüllü sayısı
Ortalama süre
(yıllar)
Faz I
İnsanda ilk kez
Sağlıklı
gönüllüler
50–100
1
Faz II
Kavram kanıtı
Doz–yanıt
Hastalar
100–300
2
Faz III
Etkinlik
Hedef hasta
popülasyonu
1,000–5,000
3
Faz IV
Onay sonrası
Hastalar
Değişken
Değişken
KLİNİK DEĞERLENDİRME
Faz II
 hastalarda
emniyet profili
 kavramın kanıtı
 doz aralığı
 dozlama sıklığı
 emniyet/tolerabilite
KLİNİK DEĞERLENDİRME

FAZ II
–
–
–
–
–
Çok deneyimli araştırıcı
Açık çalışma
Homojen hasta grubu
Çok düşük doz ile başlayıp sonra arttırma
Ölçülecek değişiklikler
KLİNİK DEĞERLENDİRME

FAZ II
• Faz I çalışma sonuçlarının dikkatle değerlendirilişi
• Yatan ve ayaktan hastaları karşılaştırabilecek
düzenleme
• Az sayıda seçilmiş hasta (dahil etme ve etmeme
kriterlerinin kesin sınırları)
• Birden fazla merkezli kollaboratif çalışma
Klinik geliştirme: Temel aşamalar
Çalışma
fazı
Amaç
Gönüllü
popülasyo- nu
Gönüllü
sayısı
Ortalama
süre (yıllar)
Faz I
İnsanda ilk kez
Sağlıklı
gönüllüler
50–100
1
Faz II
Kavram kanıtı
Doz–yanıt
Hastalar
100–300
2
Faz III
Etkinlik
Hedef hasta
popülasyonu
1,000–5,000
3
Faz IV
Onay sonrası
Hastalar
Değişken
Değişken
KLİNİK DEĞERLENDİRME

FAZ III- Temel Amaçlar
–
–
–
Hedef hasta popülasyonunda terapötik
etkinliği gösterme
İlacın kullanımının emniyetini belirleme
Aynı endikasyon için mevcut tedavi (ilaçlar) ile
etkinlik ve emniyet yönünden karşılaştırma
KLİNİK DEĞERLENDİRME
Faz III
 etkinlik
merkezli, uluslararası
araştırmalar
 uzun-süreli emniyet
 karşılaştırmalı çalışmalar
 ek endikasyon
 kontrollü, körlenmiş ve
randomize
 çok
KLİNİK DEĞERLENDİRME

FAZ III
–
–
–
–
–
–
Fazla sayıda hasta (binler)
Çok merkezli-çok uluslu çalışma
Kontrollü çalışmalar
Etkinlik ve emniyet verilerinin güvenilirliğini sağlayıcı
yöntemler (randomizasyon ve körleme işlemleri)
Kompleks çalışma yönetimi
Farklı hasta kaynaklarının kombine kullanımı
Klinik geliştirme: Temel aşamalar
Amaç
Gönüllü
popülasyonu
Gönüllü
sayısı
Ortalama
süre (yıllar)
Faz I
İnsanda ilk kez
Sağlıklı
gönüllüler
50–100
1
Faz II
Kavram kanıtı
Doz–yanıt
Hastalar
100–300
2
Faz III
Etkinlik
Hedef hasta
popülasyonu
1,000–5,000
3
Faz IV
Onay sonrası
Hastalar
Değişken
Değişken
Çalışma
fazı
KLİNİK DEĞERLENDİRME

FAZ IV- Temel Amaçlar
1)
Rutin kullanımda ve uzun süreçte etkinlik,
emniyet ve yarar/risk oranını değerlendirmek
(Gözlem)
2)
Farklı endikasyonlarda, farklı dozlarda, farklı
farmasötik formlarda farklı hasta
gruplarında, farklı veriliş yolları ile etkinlik
(ve emniyet) değerlendirmek (Terapötik
çalışma) (Faz II; III; IV)
KLİNİK DEĞERLENDİRME
Faz IV
 onay
sonrası, terapötik kullanım sürecinde
değerlendirmeler
 ek emniyet verisi elde etme çabaları
 uzun süreli / kronik kullanım sonuçlarını
inceleme
 sınıfındaki diğer ilaçlardan farklılıklar bulma
 Maliyet-etkinlik değerlendirmeleri
Kimler çalışır?
 Bir
klinik çalışmada yaptıkları işe
göre 3 grup insan görev alır:
Araştırmacı (Doktor)
Denek (Hasta)
Süpervizör (Sponsor)
Nasıl planlanır ve yapılır?

Bir klinik çalışmada izlenen yol
Amacı tespit et
Çalışmaya başla
Dizaynı belirle
Çalışmayı bitir
Protokol hazırla
Sonuçları analiz et
Etik onay al
Sonuçları dergide yayınlat
Klinik çalışma tasarımı ile ilgili terimler

Randomize (rastgele) çalışmalar
–
–
Klinik çalışmalarda peşin hükümden
kurtulmanın en iyi yolu hasta veya sağlıklı
gönüllülerin araştırma gruplarına rastgele
yerleştirmektir veya hasta kişilere ilaç ve
plasebonun rastgele vermektir.
Bu sayede çalışmaya katılanlar arasında
olabilecek kişisel farklılıklar en düşük
seviyeye indirilebilir.
Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile
ilgili terimler

Prospektif
–
–
–

Geleceğe dönük çalışmadır.
NE OLACAK?
Hasta alınır, tedavi başlanır ve sonuçlar
kaydedilir
Restrospektif
–
–
–
Geçmişe dönük çalışmadır.
NE OLDU?
Daha önceden tedavi edilmiş bir grup
hasta geriye doğru taranır ve sonuçları
analiz edilir.
Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile
ilgili terimler

Açık (open) çalışmalar:
–

Doktor uyguladığı ilacı, hasta ise kullandığı ilacı
bilmektedir  Hem hastanın hem de doktorun
objektif değerlendirme yapması her zaman
mümkün değildir.
Körleme çalışmalar:
–
Tek kör:

–
Doktorun hangi hastaya hangi ilacı verdiğini bildiği klinik
çalışma  Doktorun objektif olarak değerlendirme
yapmasını engeller
Çift kör:

Doktorun hangi hastaya hangi ilacı verdiğini bilmediği
klinik çalışma  Doktorun daha objektif
değerlendirmesini sağlar
Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile
ilgili terimler

Meta-analiz
–
–
Aynı ilaçlar ile ilgili yapılmış birçok klinik
çalışmayı bir arada değerlendirip tek bir
rapor halinde sunan makalelerdir.
Bir ilaç hakkında en değerli klinik
yorumu veren veri kaynaklarıdır.
Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile
ilgili terimler

Paralel grup çalışma:
– Hastalar iki gruba ayrılır; her hasta bu iki gruptan
birine dahil edilir ve tüm çalışma boyunca aynı
grupta kalır  Kişisel metabolizma farklılıkları
çalışma sonuçlarını etkileyebilir.
A ilacı
B ilacı
Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile
ilgili terimler

Çaprazlama (cross-over) çalışma:
– Hastalar önce iki gruba ayrılır; her gruba ayrı ilaç
uygulanır; bir hafta ara verilir; ilk seferde A ilacını alan kişi
bu sefer B ilacını alır  Bu çalışma dizaynında kişisel
metabolizma farklılıkları çalışma sonuçlarını etkilemez.
A ilacı
A ilacı
B ilacı
B ilacı
Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile
ilgili terimler

Kontrollü çalışmalar:
–

Etkinliği araştırılan yöntem plasebo veya bir
başka ilaç ile karşılaştırılmaktadır.  Böylece
etkilidir yada değildir yerine ….’a göre daha
etkilidir veya plasebo kadar güvenlidir gibi
yorumlar yapılabilir.
Kontrolsüz çalışmalar:
–
–
Herhangi bir karşılaştırma yapılmaz. Sonuçlar
münferit olarak bildirilir.
Kontrollü çalışmalara göre sonucun güvenilirliği
daha düşüktür.
Klinik Çalışmaya
Hasta Dahil Etme
Klinik çalışmaya hasta dahil etme

İster deneysel isterse gözlemsel klinik çalışma
olsun hastalar mutlaka belirli standartlar ve
belirli kalıplar gözetilerek çalışmaya dahil edilir
veya çalışmadan çıkarılır. Bu kriterler mutlaka
başta belirlenmeli ve bu kriterlere kesinlikle
uyulmalıdır
–
Dahil edilme kriterleri

–
Örn: 18 yaş üstü, başka hastalığı olmayan, son 1 aydır
hiçbir ilaç tedavisi almamış olan vb..
Çıkarılma kriterleri

Örn: 18 yaşından küçük, gebe veya emziren anne, mental
düzeyi çalışmanın gereklerini yerine getirmeye uygun
olmayan vb..
Klinik çalışmaya hasta dahil etme

“Bilgilendirilmiş olur” almak
–
Etik bir klinik çalışmada mutlaka hasta
konu hakkında bilgilendirilmeli ve
kendisinden bu çalışmaya razı olduğuna
dair yazılı onay alınmalıdır.Bu yazıda
hastaya çalışmanın içeriği, amacı ve
riskleri anlatılmalı ve bunlara razı olduğu
onayı alınmalıdır.
Klinik Çalışma
Sonuçlarının Yorumlanması
Klinik çalışma sonuçlarının yorumlanması
Özellikle ilaçların etkinliklerini ve
güvenilirliklerini araştıran klinik
çalışmalarda amaca göre mutlaka
protokol hazırlanırken bir sonlanma
noktası belirlenir.
– Amaç bu sonlanma noktasına
mümkün olduğunca yaklaşmaktadır.
–
Klinik çalışma sonuçlarının yorumlanması

Sonlanma noktası bazen etkinlik ile
bazen ise güvenilirlik ile ilgili olabilir.
–
Örn:




Ağrının giderilmesi
Yorgunluğun giderilmesi
Solunum semptomlarının düzeltilmesi
Yan etki oranı
Klinik çalışma sonuçlarının yorumlanması

Bazı çalışmalarda ikincil öneme sahip
bir diğer sonlanma noktası daha
belirlenebilir
–
Primer sonlanma noktası

–
Örn: Baş ağrısının giderilmesi
Sekonder sonlanma noktası

Gastrointestinal yan etki oranı
İyi Bir Klinik Çalışma
Nasıl Olmalıdır
En doğru - En güvenilir çalışma
–
Randomize olmalı
–
Çift-kör olmalı
–
Kontrollü olmalı, güvenilirlik plasebo ile, etkinlik ise benzer
etkinliğe sahip bir ilaç ile karşılaştırılmalı
–
Etkinlik için minimum 40 hasta, mortaliteyi düşürdüğünü
göstermek için birkaç bin hasta alınmış olmalı
–
İstatistiksel analiz net ve anlamlı bir farklılık ortaya koymuş olmalı
Eğer elimizdeki klinik çalışma yukarıdaki maddeleri karşılıyorsa o zaman bu
çalışmayı hekime sunarken de bu çalışmanın ne kadar değerli bir çalışma
olduğunu aktarmalıyız
İstatistiksel analiz

p değeri
–
–
p değeri iki grup arasındaki
karşılaştırmada elde edilen sonuçların
anlamlı olup olmadığına karar vermeye
yarayan bir istatistiksel değerdir.
p değeri 0.05’den ne kadar küçük ise
sonuç o kadar anlamlıdır. 0.05’den büyük
olması ise sonucun anlamlı olmadığına
işaret eder.
Bir Klinik Çalışmayı
Hekime Nasıl Aktarmalıyız?
Doktora klinik çalışma anlatılırken
takip edilecek sıra
–
–
–
Amacı
Dizaynı
Yeri ve ekip liderinin adı

–
–
–
–
–
–
–
Eğer çalışmanın özel bir adı varsa mutlaka bu belirtilmelidir örneğin:
PAIN Çalışması (Parasetamol Aspirin and Ibuprofen New tolerability
study)
Tarihi
Yayınlandığı derginin adı
İlacın pozolojisi
Hasta sayısı
Elde edilen sonuç (broşürdeki grafik veya bilgi
anlatılır)
“p değeri”
Sonucu ve yorumu
Doktora klinik çalışma anlatılırken takip
edilecek sıra

Örneğin
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Fonksiyonel yorgunluğa bağlı şikayetlerin giderilmesinde aaa ilacının
etkinliğinin araştırılması amacıyla,
Çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma dizayn edilmiştir.
Le Gal ve arkadaşlarının
1996 yılında
Phytotherapy Research dergisinde yayınlanan
Günde 1 kapsül aaa veya plasebo kullanan
232 hastanın dahil edildiği bu klinik çalışmada;
AAA alan grupta yorgunluk skorunun hem 21.gün hem de 42.gün
vizitinde plasebo grubuna göre daha düşük olduğu gösterilmiştir.
Çalışmada yorgunluk skoru için iki grup arasındaki karşılaştırmada p
değeri 0.019 olarak bildirilmiştir ki buradan da anlaşılabileceği gibi AAA
yorgunluğun giderilmesinde istatistiksel olarak anlamlı derecede
üstündür.
Sonuç olarak Le Gal ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışmada AaaKapsül
yorgunluğa bağlı şikayetleri azaltarak yorgunluk tedavisindeki etkinliğini
kanıtlamıştır.
Şimdi siz deneyin…
KAS KONTRAKSİYONUNA BAĞLI BAŞAĞRISININ
TEDAVİSİNDE İBUPROFENİN ETKİ BAŞLANGIÇ SÜRESİ
Headache 1988; 28: 471-474
Bernard P. Schachtel ve William R. Thoden
Özet:
Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bu çalışmada tek doz 400mg ibuprofenin kas kontraksiyonuna
bağlı başağrısının dindirilmesinde etkisinin başlangıç süresi araştırıldı.
Başağrısının şiddeti görsel analog skala kullanılarak derecelendirildi ve ilaç alınımından 15, 30, 45,
60, 90 ve 120 dakika sonra değerlendirmeler yapıldı. Çalışmaya 18-25 yaş arası 150 hasta dahil
edildi.
Analjezik etkinliğin değerlendirilmesinde hem ağrının gücü hem de ağrının dindirilmesi ayrı ayrı
sorgulandı.
İbuprofenin analjezik etkinliğinin 15.dakika başladığı (plaseboya göre p<0.05) ve diğer tüm
değerlendirme noktalarında da belirgin analjezik etki gösterdiği (plaseboya göre p<0.05).
Çalışmada sonuç olarak aşağıdaki metin bildirildi:
“Bu sonuçlar 400mg ibuprofenin kas kontraksiyonuna bağlı başağrısının dindirilmesinde etkisinin
kısa sürede başladığını göstermektedir. “
Cevap

Örneğin
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Kas kontraksiyonuna bağlı baş ağrısının tedavisinde ibuprofenin
etkinliğinin araştırılması amacıyla,
Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma dizayn edilmiştir.
Schachtel ve arkadaşlarının
1988 yılında
Headache dergisinde yayınlanan
Tek doz 400mg ibuprofen veya plasebo kullanan
150 hastanın dahil edildiği bu klinik çalışmada;
İbuprofenin analjezik etkinliğinin 15.dakika başladığı ve 2 saat sonra
halen bu etkisinin devam ettiği gösterilmiştir.
Çalışmada 15.dakikadan itibaren yapılan tüm değerlendirmelerde p
değeri 0.05’den küçüktür. Buradan da anlaşılabileceği gibi tek doz
ibuprofen kas kasılmasına bağlı baş ağrısının tedavisinde etkindir.
Sonuç olarak Schachtel ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışma tek doz
400mg ibuprofenin kas kontraksiyonuna bağlı başağrısının
dindirilmesinde etkisinin kısa sürede başladığını ve 2 saat etkisini
koruduğunu göstermektedir