TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER COLO-RECTAL

Thierry André Servie d’Oncologie Médicale

Faculté Paris VI, Pierre et Marie Curie

Hôpital Saint Antoine et GERCOR

Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 6

ème

édition

Stade (

AJCC 6 ème édition)

I = T1 or T2, N0 IIa = T3, N0 IIb = T4, N0 IIIa = T1 or T2, N1 Survie à 5 ans 93,2% 84,7% 72,2% 83,4% IIIb = T3 or T4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3% La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)

Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 7ème édition

Stage T N M IIA IIB IIC IIIA IIIA IIIB IIIB IIIB IIIC IIIC IIIC T3 T4a T4b T1-T2 T1 T3-T4a T2-T3 T1-T2 T4a T3-T4a T4b N0 N0 N0 N1/N1c N2a N1/N1c N2a N2b N2a N2b N1-N2 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 % 5-year Observed Survival 66.7

60.6

45.7

67.2-73.7

64.7

65.3-74.2

42.8-64.7

51.8

32.5

17.5-30.4 12.9-30.6 % 5-year Relative Survival 87.5

79.6

58.4

83.0-90.7

79.0

67.6-74.2

53.4-79.0

62.4

40.9

23.3-37.3

15.7-38.5

American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 7th edition, 2010. ISBN: 978-0-387-88440-0

Colon cancer recurrence rate by time from randomisation (ACCENT)

83% of recurrences occur within the first 3 years

Risk of recurrence in each 6-month interval at the start of each interval, by time and stage.

Sargent D J et al. JCO 2007;25:4569-4574

DÉFINITION

• Cancer du côlon et du haut rectum (pôle inférieur de la tumeur sus-péritonéale) – risque de rechute locale faible – pas d’indication à faire une radiothérapie • Cancer du rectum (pôle inférieur de la tumeur sous péritonéale) – risque de rechute locale – radiothérapie

DFS à 3 an (stade III)

Etude Pas de traitement

Moertel 1 IMPACT 2

Moertel 1 IMPACT 2 MOSAIC 3 X-Act 4 XELOXA 5 5FU was discovered by C Heidelberger in 1957 Traitement

Observation

3-y DFS

52% Observation

5FU/Lev 5FU/LV LV5FU2 FUFOL FUFOL

44%

64% 62% 65% 61% 66%

1 Moertel CG, N Engl J Med 1990 2 IMPACT investigators, Lancet 1995 3 André T, J Clin Oncol 2009 4 Twelves C, N Engl J Med 2005 5 Haller D, J Clin Oncol 2011

DFS

Traitement Adjuvant stade III

6 mois = 12 mois Patients agés 5FU a été découvert par Charles Heidelberger en 1957 Acide Folinique a démontré augmentation des l’activité du 5FU (D Machover) dans les années 1995

5FU+lev

Moertel

5FU bolus + LV

Francini 1994 IMPACT 1995 NCCTG 1997 NCCTG-NCIC 1998 INT 0089 1998 NSABP C04 1999 QUASAR 2000 Meilleure tolérance

DFS

Traitement Adjuvant stade III

5FU+lev 5FU bolus + LV

X-Act Twelves 2005 NSABPC06 Lambersky 2006

Capecitabine UFT+LV LV5FU2/5FU protracted

UK 2000-2004 INTERGROUP 0153 2000 GERCOR 2003 PETTACC 2 Meilleur tolérance

Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances de survie et guérrit: evidence sur 20,898 patients avec Cancer du Colon

Stage II CC Stage III CC 1.0

5.4% 0 p=0.026

Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 66.8% (63.7% to 70.0%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 72.2% (69.3% to 75.2%) 1 2 3 4 années 5 6 7 8 CC=colon cancer OS=overall survival 0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 p<0.0001

10.3% Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 42.7% (39.9% to 45.7%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 53.0% (50.2% to 55.9%) 1 2 3 4 années 5 6 7 8

Sargent, et al. JCO 2009

Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III

100 % exposé à la toxicité

Moertel CG, N Engl J Med 1990 IMPACT investigators, Lancet 1995 André T, J Clin Oncol. 2009 Yothers G, J Clin Oncol 2011 Haller D, J Clin Oncol 2011

DFS (3 ans) vs OS (5 ans) : Objectif principal des Etudes Adjuvantes dans le Cancer du Colon :

1.3

1.2

1.1

1 0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.5

Meta analyse d’études randomisées

• DFS à 3 ans est prédictif de la survie globale à 5 ans

R 2 =0.87

r

=0.91

• Ces données valident la DFS comme objectif principal des études colon adjuvant

0.6

0.7

0.8

0.9

1 1.1

Disease Free Survival Hazard Ratio 1.2

1.3

HR: 3 ans DFS vs 5 ans OS Sargent D, et al. Proc Am Clin Oncol 2004; 24: (abstr. 3502)

Fluoropyrimidines ± Oxaliplatin Stade III Evidence Based Medecine

HR for DFS P value DFS Delta (%) HR for OS P value OS Delta (%) MOSAIC (1)

0.78

CI, 0.65-0.93

At 5 year

NSABP C-07 (2) XELOXA (3)

0.78

CI, 0.68-0.90

At 5 year 0.80

CI, 0.69-0.93

At 3 year 0.005

0.0007

0.0045

7.5% 58.9% vs 66.4% At 5 year 6.6 % 57.8% vs 64.4% At 5 year 4.4% 66.5% vs 70.9% At 3 year 0.80

CI, 0.65-0.97

At 6 year 0.85

CI, 0.72-1.00

At 5 year 0.87

CI, 0.72-1.05

At 5 year 0.023

0.052

0.1486

1 André T, J Clin Oncol. 2009 2 Yothers G, J Clin Oncol 2011 3 Haller D, J Clin Oncol 2011

4.2% 68.7% vs 72.9% At 6 year 2.7% 73.8% vs 76.5% At 5 year 3.4% ND (57 months FU)

MOSAIC

FOLFOX4 : LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m² R LV5FU2 Objectifs

 

Primaire :

–

Survie sans Maladie (DFS) Secondaire :

–

Toxicité

–

Survie Globale (OS)

André et al. NEJM 2004, 350; 2343-2351.

MOSAIC

Toxicité par Patient

NCI-CTC



grade 3 (%) FOLFOX4 LV5FU2

Neutropenia Neutropenia with fever or infection Diarrhea Stomatitis Vomiting Allergy Alopecia (grade 2) Neuropathy (grade 3) All cause mortality 0.5

Tolérance à Long terme

Second cancer (%) 41.0 (

Gr 4, 12.2)

1.8

10.8

2.7

5.9

3.0

5.0

12.4

5.3

4.7

0.2

6.7

2.2

1.4

0.2

5.0

0.0

0.5

5.7

André, et al. JCO 2009

MOSAIC

DFS: Résultats à 5 ans

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

Stade II Stade III

0.3

0.2

0.1

HR [95% CI] p-value Stage II 0.84 [0.62

–1.14] 0.258

Stage III 0.80 [0.65

–0.93] 0.005

0 0 6

Data cut-off: June 2006

12 18 24 30 36 mois 42

p=0.258

p=0.005

48 FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III 3.8% 7.5% 54 60 66 72

André, et al. JCO 2009

MOSAIC

Survie Globale : ITT

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Evenements FOLFOX4 245/1123 (21.8%) LV5FU2 283/1123 (25.2%) HR [95% CI]: 0.84 [0.71

–1] p=0.046

FOLFOX4 LV5FU2 2.5% 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Overall survival (mois)

Data cut-off: January 2007

72 78 84 90 96

André, et al. JCO 2009

MOSAIC

Survie Globale : ITT par stade

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

Stade II Stade III p=0.996

p=0.029

0.1% 4.2% 0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

HR [95% CI] Stage II 1.00 [0.70

–1.41] Stage III 0.80 [0.65

–0.97]

FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III 0 0 6 12 18 24

Data cut-off: January 2007

30 36 42 48 54 60 66 Overall survival (months) 72 78 84 90 96

André, et al. JCO 2009

Combinations in Adjuvant Chemo Evidence based medecine

DFS (HR) p value Combinations avec oxaliplatine MOSAIC 1 NSABP C-07 2 XELOXA 3 0.78 0.78

0.80

<0.003

<0.002

0.0045

Irinotecan combinations CALGB 89803 4 PETACC-3 5 ACCORD2 6

HR = hazard ratio NR = not reported

> 1 0.9

1.11

0.85

0.106

0.42

1 André T, 3 J Clin Oncol 2009; 2 Wolmark N, et al. ASCO 2008 Haller D, J Clin Oncol 2011 4 Saltz L, J Clin Oncol 2007; 5 Van Cutsem E, J Clin Oncol 2007 6 Ychou M, Ann Oncol 2009

Est ce que mFOLFOX6 Regimen Peut Remplacer FOLFOX4 ?

Chemoregimen FOLFOX4 XELOX FOLFOX6m Trial

MOSAIC 1 AVANT 2

(control arm)

PETACC8 3

(control arm)

NO1698 4 NSABP08 5

(control arm)

NCCTG 6

(control arm)

3-year DFS (%) N1 rate (%) N2 rate (%)

72 76 78 71 72 75 66 61 64 65 61 56 34 39 37 35 39 44 1 André T, J Clin Oncol. 2009; 2 de Gramont et al, lancet Oncol 2013 3 Taieb J et al, ESMO 2012 4 Haller D, J Clin Oncol 2011 5 Allegra CJ, J Clin Oncol 2011 6 Alberts SR et al, JAMA 2012

THÉRAPIES CIBLÉES

Résultats en situation métastatique et adjuvante dans cancer du côlon

Agent/Classe

Fluoropyrimidine Oxaliplatine Irinotecan Bevacizumab Cetuximab (KRAS wt)

Metastatique Response Δ Metastatique PFS Δ

15-20% 20-25% 20-25% 0-10% 8% 4-6 mois 2-3 mois 2-3 mois 1-4 mois 2 mois

Metastati c OS Δ Adjuvant DFS Δ

4-6 mois 15% 2-3 mois 5% 2-3 mois 0-4 mois 0 0 0-4 mois 0

Combinaisons en adjuvant Les échecs DFS (HR) 5FU/LV ± irinotecan CALGB 89803 1 PETACC-3 2 ACCORD2 3 NR 0.90

1.11

p value 0.80

0.106

0.42

Oxaliplatin and fluoroP ± Beva NSABP C08 4 AVANT (FOLFOX beva) 5 AVANT (XELOX beva) 5 0.93

1.17

1.07

Oxaliplatin and fluoroP ± cetuximab (Kras WT) US Intergroup 0147 6 PETACC 8 1.21

1.092

0.34

0.08

0.44

0.08

0.5583

1 Saltz, et al, JCO 2007; 2 Van Cutsem E et al, JCO 2009 3 Ychou M et al, Ann Oncol 2009; 4 Allegra CJ et al JCO 2010; 5 de Gramont et al, lancet Oncol 2013 6 Alberts SR et al, JAMA 2012; 7 Taieb J et al, ESMO 2012

HR = hazard ratio

DFS in AVANT: Cumulative Hazard Ratio (ITT Stage III)

Hazard ratio 1.4

1.2

1.0

0.8

0.63 0.61

0.6

0.4

0.2

0.0

1 1.00

1.02

1.12

1.15

1.11

1.13

1.5

2 2.5

Time from randomization (years) 1.13

1.08

FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev 3

André Th et al, ASCO 2011

1

Les cellules métastatatiques indédectables

Résection Chirurgical de la tumeur Evaluation radiologique 2 Ciblé la maladie indétectable Traitement Adjuvant Une Cellule Petit agrégat De cellules Micro-métastases Non vascularisés (Micro) métastases vascularisés

Cellule Quiescente Cellule tumorale Circulatante Quelques cellules Sup à 1-2mm 3 ~ 10 6 cells 2mm 3 < sensitivité and specificité Limites des techniques d’imagerie

Sensitivité des agents anti-angiogenic

Pourquoi Bevacizumab actif à la phase métastatatique et non efficace en situation adjuvantedans le cancer du côlon?

L’ induction de la “tumour cell dormancy” est elle possible?



Il est propable que bevacizumab en inhibant l’ angiogéneses tumorale induit la “tumour cell dormancy” 1 plus que la mort cellulaire



Une conséquence de la “tumour cell dormancy” 1 peut être la resistance à la chimiothérapie: des modèles expérimentaux ont montré que la dormancy pouvait protéger les cellules tumorales de la chimiotherapie 3 1. Goss PE. Nat Rev Cancer 2010 2. Almog N. Cancer Lett 2010 3. Naumov GN. Clin Exp Metastasis 2009

Est ce que EGFR est une cible appropriée quand les cellules subissent transition epithélio mésenchymateuse EMT?

EGFR Tumeur primitive Epithelial



EGFR



E-Cadherin



Vimentin Cellules métastatiques EMT Metastases Cibles pour des médicaments



EGFR



pAKT



E-Cadherin



PI3K



Vimentin



IGF1R

The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Colon Cancer Prospective A Grottey and D Sargent - Meta Analysis d’études prospectives - Comparant 12 vs 6 cycles de mFOLFOX 6 l’étude Italienne TOSCA trial (A Sobrero) l’étude SCOT (J Cassidy) l’étude GERCOR-PRODIGE (T André, J Taieb) - une US Intergroupe CALGB/SWOG trial (R Schilsky, C Blanke) - une participation du Japon (T Yoshino, K Yamazaki) - Etude de non inferiorité comparant 3 à 6 mois 10,500 patients ( puissance de 90%)/ 9000 patients inclus à ce jour - Avec un suivi de 3.5 ans et un suivi de 3 an minimum

CONCLUSIONS stade III

TT Adjuvant du cancer du colon Challenge pour le FUTUR

EFFICACITE FOLFOX4 FOLFOX6m XELOX Immunothérapie ?

Chimio néo-àadj ?

Bevacizumab Cetuximab TOXICITE

Diminuer la Neurotoxicité Calcuim and magnesuim Racourcir la durée du tt 3 Mois ?)

SELECTION

-Facteurs prono et prédictifs pour mieux sélectionner Selectionner thérapies de façon plus rationnelles Marquers Moleculaires (Micoy Arrays)

Conclusion : traitement adjuvant Cancer Colon Stade III en 2012 Quel Standard ?

Standard pour patients de moins de 70 ans

- 12 cycles de mFOLFOX6 1 avec oxaliplatin stop en cas de neuropathie de grade 2 – 3 (en continuant avec sLV5FU2) - ou 8 cycles de XELOX 2 (oxaliplatin 130 mg/m 2 J1and capecitabine bid 1000 mg/m² x 2; J1-14/21)

Standard pour les patients ≥ 70 ans

- 5FU/LV (12 cycles de LV5FU2 simplified) ou 8 cycles de capecitabine (capecitabine 1000 à 1250 mg/m² x 2 14/jours)

Option pour les patients ≥ 70 ans

- mFOLFOX6 ou XELOX ?

1 André T, N Engl J Med 2004 2 Allegra CA, J Clin Oncol 2010 3 Haller D, J Clin Oncol 2011 4 Twelves,C et al. N. Engl. J. 2005

Colon Cancer Stage II

Sargent, et al. JCO 2009 Gray R et al, Lancet 2007;370:2020−9

Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances de survie et guérrit: evidence sur 20,898 patients avec Cancer du Colon

Stage II CC 1.0

0.8

5.4% 0.6

0.4

0.2

0 0 p=0.026

Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 66.8% (63.7% to 70.0%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 72.2% (69.3% to 75.2%) 1 2 3 4 années 5 6 7 8 CC=colon cancer OS=overall survival

Sargent, et al. JCO 2009

R

QUASAR Study

5-FU + AF (Mayo or Roswell Park 6 mois) ± lévamisole (n = 1 622) Observation (n = 1 617)

Caractéristiques des patients Stade II (Dukes B2) Colon Chimo 92 % 71 % Rectum FUFOL hebdo Médian FU 29 % 49 % 4,6 Y Observation 92 % 71 % 29 % 49 % 4,6 Y Chimiotherapy Observation

OS at 5 ans 80,3 % Risk Relatif : 0,83 (IC 95 : 0,71-0,97) 77,4 %

OS stade II (Dukes B) 100 80 60 40 20 0 0 Chimiothérapie Observation p = 0,04 2 4 6 Years 8 10

Gray R et al, Lancet 2007;370:2020−9

MSI pour stade II

• Facteur pronostic indépendant • Facteur prédictif de non efficacité d’une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines • Indispensable pour déterminer l’indication d’une chimiothérapie par fluoropyrimidines quelques soit les autres facteurs pronostics pour les stades II • Techniques de détermination (pas de standard) - immuno-histochimie - PCR

Comment améliorer la sélection des patients?

Facteurs influençant le pronostic des stades II Invasion Tumorale (T4) MSS MSI Perforation Occlusion ?

T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou T3-T4N0 MSI : pronostic ≈ des stades I T3-T4 N0 MSS avec facteur(s) de mauvais pronostic : pronostic ≈ des stades III No. de GG examinés < 10-12 Signature génomique: Score ?

Invasion Lymphatique ?

Veineuse Perineural ?

Tumeur peu Différenciée ?

RESULTATS de QUASAR selon facteurs pronostics Score de Recurrence, Stade T, et statut MSI sont des facteurs prédictifs Independent de Recurrence pour les Cancers du Colon de stade II Multivariate Analysis

Variable

MSI en IHC Stade T Grade de la Tumeur # GG Examinés

Facteurs

MSI (13% des pts) T4 (15% des pts) <12 (62% des pts)

HR

0.32

<.001

1.83

P value 0.005

High (29% des pts) 0.62 0.026 1.47 0.040 Invasion Lympho-vasculaire Present (13% des pts) 1.40 0.175 RS per 25 units Continu 1.61

0.008

D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000

• •

Conclusion sur Traitement Adjuvant Stade II en 2013: Quel Standard ?

Il faut le statut MSI en immunohistochimie ou en biologie moléculaire pour prendre une décision T3N0 sans facteur de mauvais pronostic

ou si tumeur est MSI

: pas d’indication à un traitement adjuvant • • T4 N0 ou T3 N0 avec facteur(s) de mauvais pronostic* MSS: indication à un traitement adjuvant (fluoropyrimidines orales ou FOLFOX4) Le rapport bénéfice risque pour les stades II est essentiel

*T4 ou perforation ou nombre de GG examinés <10

Discutable: embols lymphatiques ou engainements peri nerveux, obstruction, tumeur peu différencié

CANCER DU RECTUM CHIMIOTHERAPIE

Pascal PIEDBOIS

ADJUVANTE

CT adjuvante et K du rectum (1)

Pas de preuve irréfutable de l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante, plus par l’absence ou le petit nombre d’études évaluant correctement cette question que par l’existence de résultats négatifs car grande majorité des essais : objectif fondé sur le rôle de la radiothérapie ou de l’AR-CT

CT adjuvante et K du rectum (2)

• Les « essais historiques » publiés avant 1990, les méta-analyses et l’étude QUASAR suggèrent qu’une chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines (intraveineuse ou orale), en l’absence de traitement préopératoire, permet de diminuer le risque de récidive métastatique après chirurgie à visée curative d’un cancer du rectum de stade II ou III. • Ce bénéfice semble similaire à ce qui est observé dans le cancer du côlon.

Conclusions CT adj et K du rectum

• Thésaurus national : discuter une CT adjuvante par fluoropyrimidines en cas de stade III à l’analyse anatomopath (pièce opératoire) et recommande une surveillance pour les stades II • Malgré l’absence d’essai ayant évalué une CT adjuvante combinant fluoropyrimidines et oxaliplatine et par analogie au cancer du côlon, les protocoles FOLFOX4, FOLFOX6 modifié ou XELOX sont des options (avis d’experts) pour les stades III.

Nos Recommandations

Evaluation du stade pré-opératoire : Toucher rectal, IRM, TDM, +/- Echoendoscopie T1-2N0 T3N0 et MRC > 1 mm Option: RT 25 Gy ou RCT (5FU ou capécitabine) ou chirurgie directe T1-4 N+ T3T4N0 et MRC < 1 mm RCT (5FU ou capécitabine) pT1-2N0 ypT0-2N0 Chirurgie avec ECM – résection R0

Avis d’expert

pT3N0 ypT3-4N0 pT1-2N1 pT3-4N1 pTx-N2 ypTx-N1/N2 Surveillance Surveillance : MSI, T3 sans facteur de risque et 5FU ou capécitabine +/-oxaliplatine : T4, engainement péri-nerveux, emboles vasculaires ou lymphatiques, N+ très probable sur bilan initial, tumeur peu différenciée MRC : marge de résection circonférentielle ECM : exérèse complète du mésorectum 5FU ou capécitabine Oxaliplatine + 5FU ou capécitabine Bachet JB et al , Bull Cancer. 2009 RT : radiothérapie RCT : radio chimiothérapie avec 5FU ou capécitabine

Merci de votre attention