Transcript Clase 1
Molécula señalizadora se une a receptor para producir respuesta Especificidad: La molécula señal encaja en el sitio de unión en su receptor complementario. Otras señales no encajan Receptor para un ligando diferente de X No unión a X, no hay respuesta celular No unión a X, no hay respuesta celular Transfección con vector de expresión y selección de células transformadas Receptor para ligando X cDNA para receptor para ligando X Unión a X, respuesta celular normal Oligosacáridos en glicoproteína FUERA Glicolípido Acido graso no polar Cabeza polar de fosfolípido Bicapa lipídica Esterol DENTRO Proteína periférica Proteína integral atravieza 1X memb Proteína periférica anclada x lípidos Impermeables a solutos polares o cargados Proteína integral (atravieza varias veces membrana) Moléculas señalizadoras de acuerdo a su solubilidad •Hidrofílicas: hormonas polipeptídicas, productos bacterianos •Lipofílicas con receptores en membrana celular: prostaglandinas, LPS •Lipofílicas pequeñas: difunden por la membrana; receptor intracelular hormonas esteroideas, tiroxina, retinoides Caso especial: gases (NO) Tipos de Hormonas • Hormonas Esteroideas - derivadas de colesterolregulan metabolismo, balance de sal/agua, inflamación, función sexual • Hormonas Derivadas de Aminoácidos - epinefrina, etc.- regulan músculo liso, presión sanguínea, tasa cardíaca, lipolisis, glicogenólisis • Hormonas Peptídicas - regulan muchos procesos en todos los tejidos – incluyendo liberación de otras hormonas CH3 CH3—+N—CH2CH2O—C—CH3 CH3 Acetilcolina COO H3+N—CH CH2 COOGlutamato Tipos de Receptores • Receptores en membrana celular – Asociados a proteínas G – Con un región TM (actividad quinasa ) – Canales iónicos • Receptores intracelulares – Factores de transcripción Tipos de Receptores en Membrana • Receptores con 7 regiones transmembrana – sitio extracelular para hormona (ligando) – sitio intracelular para proteína G • Receptores con una región transmembrana – sitio extracelular para hormona (ligando) – dominio catalítico intracelular - tirosin quinas • Canales iónicos oligoméricos (a) Reposo (canal cerrado) (b) Excitado (canal abierto) (c) Desensibilizado (canal cerrado) Características Básicas de un GPCR: oligosaccharides GPCRs pueden tener modificaciones postraduccionales: Oligosacáridos, puentes disulfuro, Porciones acílicas, grupos fosfato. Algunas de estas modificaciones tienen gran efecto en su función. Además, el ambiente lipídico que rodea al receptor también tiene efecto en su comportamiento funcional. Kenakin, TP. (1997) Pharmacologic Analysis of Drug-Receptor Interaction. Third Edition. Lippincott-Raven. Chapter 3. Proteínas G Heterotriméricas Un modelo para su actividad • Unión de la hormona al receptor en la membrana desencadena disociación de GDP y la unión de GTP a subunidad de la proteína G • Complejo G-GTP se disocia de G y migra a los sitios efectores, activándolos o inhibiéndolos • G también funciona como señalizador Receptores 7-TM • • • • • Receptores que interaccionan con proteínas G Siete segmentos putativos transmembrana alfa hélice Dominio extracelular interacciona con hormona Dominio intracelular interacciona con proteínas G Típico: Receptores adrenérgicos Desensibilización por fosforilación, por ARK o por protein quinasa A Proteínas G • Dos tipos : “proteínas G heterotriméricas" y "proteínas G pequeñas" • Estructuras de la difracción de rayos X para varias de ellas están disponibles • Estructuras dan luz sobre posibles funciones Proteínas G Heterotriméricas Un modelo para su actividad • Unión de la hormona al receptor en la membrana desencadena disociación de GDP y la unión de GTP a subunidad de la proteína G • Complejo G-GTP se disocia de G y migra a los sitios efectores, activándolos o inhibiéndolos • G también funciona como señalizador Señalización mediante G • • • • • • Lista parcial Canales de potasio Fosfolipasa A2 Protein quinasa Ste20 de levaduras (apareamiento) Adenilato ciclasa Fosfolipasa C Canales de calcio • Quinasas receptoras G Estimulatorias e Inhibitorias Proteínas G pueden estimular o inhibir a un efector. • En caso de adenilato ciclasa, la proteína G estimulatoria es conocida como Gs y la G inhibitoria es Gi • Gi puede actuar a través de la subunidad Gi que se une a AC, o por el complejo Gi • Toxina de cólera y toxina de pertussis