Transcript Referenten PPT Vortrag

Neues aus der
Diabetologie
Qualitätszirkel Castrop-Rauxel
3.3.2011
Michael Birgel
Diabeteszentrum Dortmund
Individuationshintergrund
des Referenten
Dr. Michael Birgel
Internist, Diabetologe DDG
Oberarzt des DIABETESZENTRUMS Klinikum Dortmund
Assistenzarzt am Deutschen Diabetes Zentrum Düsseldorf, EVK Düsseldorf
Als Internist: St. Franziskus-Hospital Köln
Seit 08/08: in Dortmund
Schwerer Stand: als Rheinländer in Westfalen
Individuationshintergrund
Therapie mit oralen Antidiabetika
-Stellenwert der oralen Antidiabetika
Inkretine / GLP1-Analoga
Neue orale Antidiabetika:
-SGLT2-Inhibitoren
Prävalenzschätzungen des Diabetes (20-79 Jahre),
2010
IDF Diabetes Atlas, 4th edition
Prävalenzschätzungen des Diabetes (20-79 Jahre),
2030
IDF Diabetes Atlas, 4th edition
Diabetes in Deutschland
Leitlinien der DDG: Therapie
des Typ-2-Diabetes
Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetologischen Gesellschaft:
Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, Stand Oktober 2008
Ziel der Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus
-
Vermeidung von hyperglykämiebedingten Beschwerden:
Exsikkose, Juckreiz, Schwindel, Wundheilungsstörungen,
Immunsuppression
-
Vermeidung diabetesbezogener Folgeerkrankungen
-
-
Insbesondere Vermeidung von kardiovaskulärer
Erkrankungen
Was ist gesichert?
Vermeidung von Nebenwirkungen durch die Therapie:
-
Gewichtszunahme
-
Hypoglykämien
-
Polypharmazie
Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses bei
einem Typ 2 Diabetes mellitus
Was ist gesichert?
The Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet (2010) 375: 2215-2222
Mortalität in Abhängigkeit zum HbA1c
Metformin +
Sulfonylharnstoff
Insulinbasiertes Regime
Currie et al, Lancet (2010) 375: 481-489)
Kardiovaskuläre Mortalität in einer dänischen
Population (1998-2003)
Schramm et al., Circulation 2008; 117; 1945-1954
Kardiovaskuläre Morbidität in einer dänischen
Population (1998-2003)
Schramm et al., Circulation 2008; 117; 1945-1954
ACCORD, ADVANCE, VADT
ACCORD
ADVANCE
VADT
Anzahl
10251
11140
1791
Mittleres Alter (J)
62
66
60
Diabetesdauer (J)
10
8
11,5
KHK-Anamnese (%)
35
32
40
Mittlerer HbA1c (%)
8,1
7,2
9,4
BMI (kg/m2)
32
28
31
Insulintherapie zu
Beginn
35
1,5
52
Ziel-HbA1c
< 6,0 vs. 7-8
< 6,5
< 6,0
Erreichter HbA1c (%)
6,4 vs. 7,5
6,3 vs. 7,0
6,9 vs. 8,4
ACCORD, ADVANCE, VADT
ACCORD
ADVANCE
VADT
Insulintherapie am
Studienende
77 vs 55
40 vs 24
89 vs 74
TZD am Studienende
91 vs 58
17 vs 11
53 vs 42
Statintherapie am
Studienende
88
46 vs 48
85 vs 83
-Intensiviert
+3,5
-0,1
+7,8
-Standard
+0,4
-1,0
+3,4
-Intensiviert
16,2
2,7
21,2
-Standard
5,1
1,5
9,9
HR für Primären Outcome
0,90 (0,78-1,04)
0,94 (0,83-1,06)
0,88 (0,74-1,42)
HR für Mortalität
1,22 (1,01-1,46)
0,93 (0,83-1,06)
1,07 (0,81-1,42)
Gewichtsverlauf
Schwere Hypoglykämien
Intensivierte Einstellung oder konventionelle Therapie?
Was ist gesichert?
S. Martin, DMW (2010) 135: 11299-1301
Orale Antidiabetika
Was ist gesichert?
Die “alten” oralen Antidiabetika und ihre
Wirkungsweise
Pankreatische β-Zellen
steigern Insulinsekretion
Sulfonylharnstoffe (z.B. Glimepirid)
Glinide (z.B. Repaglinid, Nateglinid)
Muskel- und Fettgewebe
Leber
Erhöhte Glukoseaufnahme
Verringerte Glukoseproduktion
Therapieansätze
Glitazone (z.B. Rosiglitazon)
Biguanide (z.B. Metformin)
Biguanide (z.B. Metformin)
Glitazone (z.B. Rosiglitazon)
Darm
verzögert intestinale
Kohlehydratresorption
α-Glukosidasehemmer
(z.B. Acarbose)
Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372
Welche medikamentöse Optionen gibt es
(noch)?
 Alpha-Glukosidase-Hemmer (Acarbose – Glucobay ®)
 Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid – Euglukon N ®,
Glimepirid – Amaryl ®)
 Glinide (Repaglinid – NovoNorm®, Nateglinid - Starlix ®)
 Biguanide (Metformin – Glukophage ®)
 Thiazolidindione (Pioglitazon – Actos ®, Rosiglitazon –
Avandia ®)
 DPP IV-Hemmer
 GLP1-Agonisten (Exenatide, Liraglutide, Exenatide-LAR)
Biguanide - Metformin
 Hemmung der hepatischen Glukoneogenese und
Verbesserung der Glukoseutilisation im Muskel und
Fettgewebe
 Cave: v.a. bei Niereninsuffizienz erhöhte Gefahr der
Laktatazidose
 Relative Kontraindikation: stenosierende
Gefäßerkrankungen und Erkrankungen, die mit einer
vermehrten Hypoxie / Hypotonie einhergehen.
 Cave: vor Kontrastmittelgabe ca. 48 Stunden Pausierung
der Therapie.
 Vor Operationen Stop der Therapie
 NW: Diarrhoen, bei chronischer Einnahme Vitamin BMangel, Folsäuremangel
UKPDS - 10 Jahresanalyse Metformin
Metformin Konventionell
Diabetesbezogene
Endpunkte
P-Wert
29,8
43,3
0,0023
Diabetesbezogene
Todesfälle
Gesamtsterblichkeit
7,5
12,7
0,017
13,5
20,6
0,011
Myokardinfarkte
11,0
18,0
0,01
Apoplex
3,3
5,5
0,13
Mikrovaskuläre Ereignisse
6,7
9,2
0,19
Laktatazidose unter Metformin
 Auftreten von Laktatazidosen unter dem Biguanid
Phenformin (Marktrücknahme Ende der 70er Jahre).
 Laut Empfehlungen soll Metformin ca. 48 Stunden vor
einer Operation abgesetzt werden.
 Kontraindikationen für das Metformin sind zusätzliche
Erkrankungen, die für eine Laktatazidose
(Gewebeminderperfusion) prädisponieren:




Niereninsuffizienz
Schwere Herzinsuffizienz
pAVK
Respiratorische Insuffizienz
Laktatazidose unter Metformin
 Im klinischen Alltag werden die Kontraindikationen wenig
berücksichtigt: 54 - 73% der Patienten in zwei Studien
hatten mindestens eine Kontraindikation (Holstein `97,
Sulkin `92) gegen die Einnahme des Metformins.
 Das errechnete Risiko für das Erleben einer Laktatazidose
beträgt 10:100.000 Patienten mit einem Diabetes mellitus
(ohne Behandlung mit Metformin).
 Bei den mit Metformin behandelten Patienten liegt das
Risiko bei 2-9 : 100.000.
Laktatazidose unter Metformin
Salpeter et al. 2003; Arch Intern Med 163: 2694-2602
Mortalität bei schwerer
Herzinsuffizienz
- LV-Funktion 25%
- NYHA-Stadium III-IV in 87%
der Fälle
J Card. Fail 2010; 16:200-206
Metformin und Krebsrisiko
Erhöhtes Risiko beim Diabetes eine Karzinomerkrankung zu
erleben
Colorektales Karzinom
Pankreas-Karzinom
HCC
RR
1,23
1,70
2,5
Endometrium-Ca
Mammakarzinom
NHL
2,1
1,2
1,35
Prostatakarzinom
0,84
Metformin und Krebsrisiko
Zodiac 16: Metformin senkt die Karzinommortalität
Landmann et al, Diabetes Care 2010; 33:322-326
Metformin und Krebsrisiko
Krebsrisiko in Abhängigkeit zur Diabetestherapie
Currie et al, Diabetologia 2009; 52:1766-1777
Biguanide - Metformin
Vorteile
-
-
Reduktion makrovaskulärer
Komplikationen
Pathophysiologisch orientierte
Therapie
Gewichtsabnahme
Nicht β-zytotrop
Positive Endpunktdaten (für
adipöse Patienten)
Weitere Komponenten des
metabolischen Syndroms werden
günstig beeinflußt
(Lipidparameter, CRP, PAI 1,
Thrombozytenhyperaktivität)
Reduktion von
Karzinomauftreten?
Nachteile
Viele Kontraindikationen
(häufige Nichtbeachtung)
Gastrointestinale
Nebenwirkungen
Erhöhtes Risiko für
Laktatazdiosen bei
Nichtbeachtung der KI (dies ist
meiner Ansicht nach im Fluss)
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
Acarbose - Glucobay
 Alphaglukosidase-Hemmer
 Vermindert die schnelle Aufnahme der Glukose aus dem
Darm und verhindert den schnellen Blutzuckeranstieg
 Nebenwirkung: Flatulenz!
 Verbesserung der glykämischen Kontrolle (HbA1c: -0.8%),
keine Effekte auf Lipide, Körpergewicht.
 Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte unklar
Cochrane Database Sys Rev 2005, Apr 18
Sulfonylharnstoffe
 Sekretolytika
 Erhöhung der Insulinausschüttung am Pankreasorgan
durch eine Blockierung von Kaliumkanälen über spezifische
Sulfonylharnstoffrezeptoren (SUR).
 Nachweis von Rezeptoren auch am Herzen
 Blockierung der ATP-sensitiven Kaliumkanäle. Über eine
Aktivierung dieser Kanäle wird aber die Ischämie getriggerte
Präkonditionierung vermittelt.
 Cave: Niereninsuffizienz
 Schnelleres Sekundärversagen unter Sulfonylharnstoffen
beobachtet im Vergleich zu Glitazonen und Metformin
Sulfonylharnstoffe
Cleveland et al., Circulation
1997; 96: 29-32
Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731
Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731
Mortalität bei der Kombinationstherapie mit SH
Rao et al, Diabetes Care (2008) 31:1672-1678
Kombinationstherapie Metformin und SH:
Kombinierter Endpunkt Hospitalisation und
Mortalität
Rao et al, Diabetes Care (2008) 31:1672-1678
ADOPT: Zunehmendes Monotherapieversagen im
Verlauf der Zeit
Kumulative Inzidenz des
Monotherapieversagens
(%)
Kaplan-Meier-Schätzwerte der kumulativen Inzidenz des
Monotherapieversagens (Nüchtern-BZ>180 mg/dl) nach 5 Jahren
Hazard ratio (95% CI)
Rosiglitazon vs. Metformin, 0,68 (0,55-0,85); p<0,001
Rosiglitazon vs. Glyburid, 0,37 (0,30--,45); p<0,001
Glyburid
Metformin
Rosiglitazon
Jahre
Nüchten-BZ = Nüchternblutzucker; ADOPT=A Diabetes Outcome Progression Trial
Kahn SE et al. NEJM 2006;355:2427-2443
Sulfonylharnstoffe
Vorteile
-
-
Für Glibenclamid positive
Endpunktdaten für
mikrovaskuläre Komplikationen
(vor allem Retinopathie)
Umfangreiche Erfahrung bei der
Langzeitanwendung
Nachteile
-
-
Hypoglykämiegefahr!!!
Gewichtszunahme
Wirkung lässt schneller nach als
die von Metformin oder
Rosiglitazon (ADOPT)
Unklare Situation bei der
Kombination mit Metformin
Nachweis von SU-Rezeptoren
auf dem Herzen
Deutliche Akkumulation des
Medikamentes bei
Niereninsuffizienz
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
Glinide
Verbesserung der ersten Phase der Insulinsekretion
Die erste Phase wird
durch die rasche
Änderung der
Glukosekonzentration
hervorgerufen
(ratenabhängig),
die zweite Phase hängt
von der Höhe der
Glucosekonzentration ab
(konzentrationsabhängig).
Glinide
Vorteile
-
Ausgeprägte Wirkung auf
postprandiale Blutglukose
Nachteile
-
Hypoglykämiegefahr
Gewichtszunahme
Fehlende Endpunktdaten
Sicherheit in Kombination mit
Metformin oder Glitazon
ungeklärt.
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
Thiazolidindione
• Antidiabetikum, nur als Kombinationstherapie zugelassen
• Spezifischer Ligand des PPARgamma (Rezeptor im Bereich von
Fettgewebe, Muskulatur und Leber)
• Wirkt als Insulinsensitizer an den wichtigen Targetorganen des
Insulins
• Erstes TZD (Troglitazon) wegen Leberversagen vom Markt
genommen
• In 5% Ödembildung
• Kontraindikationen: Leberfunktionsstörung, Herzinsuffizienz ab
NYHA-Stadium 1
• Pioglitazon (Proactive-Studie): senkt das makrovaskuläre Risiko
(sekundärer Endpunkt)
• Rosiglitazon (Record-Studie): stand im Verdacht einer erhöhten
kardiovaskulären Mortalität. Dies wurde nicht bestätigt.
• GBA: Thiazolidindione sind nicht mehr erstattungsfähig!
Thiazolidindione - Glitazone
Vorteile
-
-
-
-
Pathophysiologisch orientierte
Therapie
Keine Hypoglykämie unter
Monotherapie
Risikoredukiton des sek.
Endpunktes in der ProactiveStudie
Günstige Beeinflussung neuer
kardiovaskulärer
Surrogatparameter.
Weitere Risikofaktoren werden
beeinflußt (Lipidparameter,
Blutdruck )
Verbesserung der
Mikroalbuminurie
Nachteile
-
-
Gewichtszunahme
Unsicherheit bezüglich des
kardiovaskulären Risikos bei
Rosiglitazon
Ödembildung
Herzinsuffizienz
Erhöhte Frakturrate distaler
oberer oder unterer Extremitäten
bei weiblichen Patienten
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
Take home
• Zur Zeit existiert nur für Metformin bei übergewichtigen
Typ 2-Diabetikern eine Therapieempfehlung
(Evidenzgrad 1) zur Vermeidung von
diabetesbezogenen Endpunkten.
• Eine Reduktion des HbA1c und damit eine
Verbesserung der glykämischen Einstellung führt sehr
wahrscheinlich zu einer Verbesserung der
diabetesbezogenen Endpunkte.
Fallbeispiel 1:
• Sie
werden
konsiliarisch
zu
einer
56-jährigen
neurochirurgischen Patientin geholt. Diese habe seit Jahren
einen Diabetes mellitus, der mit Metformin 850 mg 1-0-1
behandelt wird. Die Kollegen haben das Metformin
präoperativ und vor den entsprechenden bildgebenden
Verfahren abgesetzt. Morgen wird die Patientin in die
Rehabilitation verlegt.
• Die Blutzuckerwerte liegen postinterventionell zwischen 80
und 240 mg/dl, die Nüchternblutzuckerwerte sind eher gut.
Der HbA1c-Wert liegt bei 8,2%.
• Es besteht eine arterielle Hypertonie. Leber- und
Nierenwerte sind normwertig.
• Konsil: Bitte um Therapieoptimierung.
Fallbeispiel 1:
• Die Blutzuckereinstellung ist mit einem HbA1c-Wert von
8,2% ungenügend: gibt es Faktoren, die dies
mitbegünstigen?
• Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht
möglich.
• Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist
denkbar:
– Acarbose (deutliche Nebenwirkungen)
– Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise
auf eine erhöhte Mortalität)
– DPPIV-Hemmer
Fallbeispiel 1:
• Die Blutzuckereinstellung ist mit einem HbA1c-Wert von
8,2% ungenügend: gibt es Faktoren, die dies
mitbegünstigen?
• Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht
möglich.
• Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist
notwendig und denkbar:
– Acarbose (deutliche Nebenwirkungen)
– Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise
auf eine erhöhte Mortalität)
– DPPIV-Hemmer
Therapiebeginn mit Sitagliptin 100 mg 1-0-0 oder
Therapiebeginn mit Vildagliptin 50 mg 1-0-1
Gerne auch Kombinationspräparat mit Metformin für die bessere
Therapieadherence.
Neue Antidiabetika
Was ist gesichert?
Neue Antidiabetika
Typ 2 Diabetes mellitus
Duales Prinzip
Insulinresistenz
Betazelldysfunktion
Alphazelldysfunktion
Defekte Inselzellfunktion
Verringerter Inkretineffekt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
Kontrollprobanden
(n=8)
Patienten mit Typ-2-Diabetes
(n=14)
Normaler Inkretineffekt
80
0,6
80
Verringerter Inkretineffekt
0,3
40
0,2
20
0,1
0
0
0
60
120
180
Zeit (min)
60
0,4
0,3
40
0,2
20
0,1
0
0
0
60
120
Zeit (min)
Orale Glukosegabe
IR = immunreaktiv
Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366
i.v. Glukoseinfusion
180
nmol/l
0,4
IR-Insulin (mU/l)
60
0,5
nmol/l
IR-Insulin (mU/l)
0,5
0,6
Inselzelldysfunktion führt zu veränderter Dynamik von
Insulin und Glukagon bei Typ-2-Diabetes
Glukose
(mg/dl)
Insulin*
(μU/ml)
aus Betazellen
360
330
300
270
240
110
80
Mahlzeit
Typ-2-Diabetes (n=12)
Normale Patienten (n=11)
120
90
60
30
0
140
Glukagon
130
(pg/ml)
120
aus Alphazellen
110
100
90
Zeit (Minuten)
–60
*Insulin gemessen bei 5 Patienten.
Müller WA et al. N Engl J Med 1970;283:109–115
Copyright © 1970 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten.
0
60
120
180
240
DPP-4-Inhibitoren verbessern die Blutzuckereinstellung durch
Steigerung der Inkretinspiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
Nahrungsaufnahme
glukoseabhängig
 Insulin
aus Betazellen
(GLP-1 und GIP)
GI-Trakt
Freisetzung
von
Inkretinen aus
dem Darm
X
DPP-4
Enzym
Pankreas
β-cells
α-cells
 Glukagon
aus Alphazellen
(GLP-1)
glukoseabhängig
DPP-4Inhibitor
Inaktive
Inkretine
Insulin
erhöht
periphere
Glukoseaufnahme
Verbesserte
Hyperglykämie
physiologische
Blutzuckersteuerung
↑Insulin und
↓Glukagon
reduzieren
hepatische
Glukoseproduktion
DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4
Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483
Neue Antidiabetika
DPP4-Hemmer:
-Sitagliptin: Januvia ® (Janumet ®), Xelevia ® (Velmetia ®) (Merck,
BerlinChemie)
-Vildagliptin: Galvus ® (Eucreas ®) (Novartis)
-Saxagliptin: Onglyza® (Bristol-Myers-Squibb / Astra-Zeneca)
-Alogliptin: noch nicht auf dem Markt (Takeda)
GLP1-Analoga:
Was ist gesichert?
-Exenatide: Byetta ® (Lilly)
-Liraglutide: Victoza® (NovoNorddisk)
-Exenatide LAR
-Taspoglutide (Roche): wird nicht auf den Markt lanciert aufgrund von
schweren Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen)
Gewichtsverlauf bei oralen Antidiabetika
Gewichtsverlauf bei GLP1-Analoga
Vorteile bei der Behandlung mit Sitagliptin
• Sitagliptin ist für die Monotherapie zugelassen.
• Einsatz bei Kontraindikationen für Metformin
• Sitagliptin ist für die Kombination mit Insulin zugelassen.
• Einsparung von Insulinmengen
• Reduktion der Gewichtszunahme
• Ggfs. günstiger Einfluß auf den Appetit
GLP1-Effekt auf Pankreaszellen in vitro
Pankreaszellen verlieren in vitro
signifikant geringer durch die
Inkubation mit GLP 1 ihre 3D
Struktur.
Falleli et al. Endocrinology 2003; 144:5149-5158.
DPPIV-Hemmer
Vorteile
-
-
-
Theoretisch zu allen
Therapieprinzipien mit
zusätzlichem Effekt einsetzbar.
Gewichtsneutral
Hypoglykämiegefahr in
Kombination mit
Sulfonylharnstoffen
Günstiges Nebenwirkungsprofil
In präklinischen Studien: positive
Effekte auf Betazellfunktion und masse
Nachteile
-
-
Keine Endpunktstudien
Noch keine Langzeiterfahrungen
Möglicher Link zu Pankreatitiden
(FDA Warnung)
Wirkung der ubiquitären DPPIVHemmung (Rolle?)
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
Fallbeispiel 2:
• Sie behandeln seit Jahren einen 58-jährigen Manager
(schwieriger Patiententyp). Die Einstellung des Diabetes
mellitus Typ 2 ist über eine intensivierte konventionelle
Insulintherapie (ICT) gegeben. Bei Übergewicht erhält der
Patient zusätzlich Metformin. Theoretisch ist er mit der
Materie der Diabetestherapie wunderbar vertraut. Praktisch
geht gar nichts:
– Der Blutzucker wird so gut wie nie gemessen. Er wüsste, wieviel
Insulin er zu den Mahlzeiten spritzen muss.
– Insulin wird sporadisch gespritzt. Häufig durch die Kleidung in den
Oberarm.
– Letzten Monat habe er bei einer Autofahrt eine Hypoglykämie erlebt,
der Auffahrunfall sei glücklicherweise nur ein Blechschaden
gewesen. Der Polizei habe er nichts von seinem Diabetes mellitus
erzählt.
– Nahrung wird unregelmässig zu sich genommen.
– Unter dem Insulin habe er 10 kg an Gewicht zugenommen. Seine
Frau beklagt sich schon.
– Der HbA1c-Wert liegt bei 9,2%. Die Insulindosis beträgt pro Tag 48
iE.
Fallbeispiel 2:
• Das klingt nach einem schwierigen Fall!
• Der Patient hat eine „Compliancestörung“.
• Sie schicken den Patienten zum Psychologen bzw. zum
Psychosomatiker (Akzeptanzstörung).
• Der Patient erhält eine erneute Schulung.
• Sie verändern das Behandlungskonzept.:
– Z.B. GLP1-Analoga:
• Patient erhält größtmögliche Freiheit bei guter Blutzuckerregulation.
• Patient hat die Chance, Gewicht zu reduzieren.
• Blutzuckermessungen müssen nicht mehr so akribisch durchgeführt
werden.
• Hypoglykämiegefahr ist deutlich reduziert.
Therapiebeginn mit Byetta 5 µg 1-0-1 s.c. vor den Mahlzeiten oder
Therapiebeginn mit Victoza 0,6 µg s.c. 1-0-0
Beibehaltung der Metformintherapie
Engmaschige Kontrolle, um eine Dekompensation frühzeitig zu bemerken
Das Gila Monster produziert ein GLPähnliches Hormon
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Prozentsatz der
Patienten mit
Antikörpern
Humanes GLP-1
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
100
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
97%
AminosäureHomologie zu
humanem GLP-1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Glu
C-16 Fettsäure
Val
Liraglutid
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Prozent (%)
Phe
80
60
40
20
Glu
0
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
53%
AminosäurenHomologie zu
humanem GLP-1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu
43%
8,6%
Victoza®1 Exenatid +
Metformin2
Exenatid
Ser
Arg Val Ala Glu Glu Glu Met Gln Lys
Leu
Phe
Ile Glu Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
Studiendauer: Victoza®: 26 Wochen; Exenatid: 30 Wochen.
1Fachinformation Victoza®
2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092
Sowohl Liraglutide als auch Exenatide vermindern das
Körpergewicht (Patienten mit Metformintherapie)
Zeit seit der Randomisierung (Wochen)
Veränderung des
Körpergewichts (kg)
0
0
4
8
12
16
20
26
-1
-2
NS
-3
-4
-5
 1x tgl. 1,8 mg Victoza®
 2x tgl. 10 µg Exenatid
Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH,
Zychma M, Blonde L: Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group,
multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39–47
Drucker et al.: Exenatide once weekly…
Ergebnisse:
• Einmal wöchentlich Exenatide:
– Mittlere HbA1c-Reduktion ist stärker (-0,33)
– Mehr Patienten erreichen einen HbA1c-Wert < 7%
(77% vs. 61%)
– Mehr Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert >
9% erreichen einen HbA1c-Wert < 7% (65% vs. 35%)
– Ähnlicher Gewichtsverlust von 3,7 kg nach 30
Wochen
– Deutlich erhöhte Antikörperspiegel gegen Exenatide
– Geringere Erniedrigung der postprandialen Werte als
bei der zweimal täglichen Gabe von Exenatide
– Verringerung der Magenentleerungsstörung
Drucker et al. Lancet 2008; 372:1240-1250.
Drucker et al.: Exenatide once weekly…
Drucker et al. Lancet 2008; 372:1240-1250.
Clampversuch: Exenatide vs. Insulin Glargin
Exenatide
Hyperglykämischer Clamp
Glargin
Bunck et al., Diabetes Care 2009; 32: 762-768
GLP1-Mimetika
GLP1-Mimetika
GLP1-Mimetika
Dosierung:
Exenatide: beginnend mit 2 x 5 µg s.c., dann Steigerung auf 2
x 10 µg s.c.
Liraglutide: beginnend mit 0,6 µg s.c., Steigerung bis maximal
1,8 µg / die.
Exenatide LAR (1 x wöchentlich): noch nicht auf dem Markt
GLP1-Mimetika
Vorteile
-
-
Glukosekontrolle ohne
Hypoglykämie-Risiko (bei Meiden
der Kombination mit
Sulfonylharnstoffen)
Gewichtsabnahme
Blutdrucksenkung
In präklinischen Studien Effekte
auf Betazellfunktion und –masse
Nachteile
-
-
-
Gastrointestinale
Nebenwirkungen
Unzureichende Erfahrung bei
der Langzeitanwendung
Antikörperbildung
Mögliche Interaktion mit anderen
Arzneimitteln aufgrund einer
verzögerten Magenentleerung
Berichte über vermehrt
Pankreatitiden bei Exenatide
und Liraglutide
Im Tiermodell vermehrt
Schilddrüsenkarzinome unter
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
Liraglutide
Take home
• Mit den DPPIV-Hemmern und den GLP-Analoga gibt es
neue Ansätze zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2.
• Gute Langzeitstudien mit harten Endpunkten (Verhinderung
von kardiovaskulären Ereignissen oder Tod) gibt es zur Zeit
noch nicht.
• Die Nebenwirkungen, v.a. gastrointestinal, sind vor allem zu
Beginn der Therapie deutlich und bedürfen einer
besonderen Aufklärung.
• Das Thema Pankreatitis (Exenatide und Liraglutide) und
medulläre Schilddrüsencarcinome (Liraglutide) bedürfen
weiterer Beachtung.
• Es gibt gute Hinweise, dass die Medikamente einen Effekt
auf die Betazellprotektion haben und damit auch
pathophysiologisch sinnvoll sind.
Noch neuere Antidiabetika
Was ist gesichert?
SGLT2-Inhibitoren
Was ist gesichert?
S1 Segment des proximalen Nierentubulus
SGLT2-Inhibitoren
• Die Niere spielt eine große Rolle in der Glukosehomöostase,
sie macht ungefähr 20% der Glukoneogenese aus. Es
werden ca. 180 g Glukose in der Niere jeden Tag filtriert und
reabsorbiert.
• Sodium dependent glucose Transporter sind zu über 90% für
die Gluckoserückresorption aus dem Urin verantwortlich.
Diese Transporter finden sich im S1 und S2-Segment
(proximaler Tubulus).
Was ist gesichert?
SGLT2-Inhibitoren
Es gibt eine genetische Störung des SGLT2
Familiäre renale Glukosurie:
•führt zu einer signifikanten Glukosurie (bis zu 134 g/die)
•Keinen erhöhten Krankheitswert: insbesondere keine
vermehrten Harnwegsinfekte, kein Diabetes, kein
Nierenversagen
•Asymptomatische Patienten
Was ist gesichert?
•Berichtete Polyurie
•Elektrolytverschiebungen werden berichtet.
SGLT2-Inhibitoren
• In Typ 2 Diabetiker werden sowohl der SGLT2 und das
GLUT2 hochreguliert.
• Inhibitoren sind in Entwicklung. Es kommt durch eine
Inhibierung des Transporters zu einer erhöhten Glukosurie
(ca. 80 g/die), beim Diabetiker kommt es zu einer
Verbesserung des Blutzuckerstoffwechsels.
Was ist gesichert?
SGLT2-Inhibitoren
Vorteile:
Gewichtssenkung
Kaum Hypoglykämiegefahr
Mögliche Senkung des Blutdruckes
Insulinunabhängiger Effekt
Mögliche Nebenwirkungen
sind:
Was ist
gesichert?
Polyurie
Elektrolytverschiebungen
Bakterielle Infektionen, v.a. Harnwegsinfekte
Pilzinfektionen
SGLT2-Inhibitoren:
24 Wochen-Ergebnisse
Was ist gesichert?
Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233
Vielen Dank für die
Aufmerksamkeit und
schöne
Restkarnevalstage
SGLT2-Inhibitoren:
24 Wochen-Ergebnisse
Was ist gesichert?
Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233
SGLT2-Inhibitoren:
Nebenwirkungen
Plazebo
Dapagliflozin
2,5 mg
Dapagliflozin
5 mg
Dapagliflozin
10 mg
Hypoglykämie
4 (3%)
3 (2%)
5 (4%)
5 (4%)
Harnwegsinfekte
11 (8%)
6 (4%)
10 (7%)
11 (8%)
Infektionen des
Genitaltrakts
7 (5%)
Hypotension /
Synkope
1(< 1%)
Was ist11gesichert?
(8%)
18 (13%)
0
2 (1%)
12 (9%)
0
Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233